我国自主研发一类新药分析报告

我国自主研发一类新药分析报告

从“十一五”起，国家启动了“重大新药创制专项”鼓励新药自主研发。在“十一五”累计投入超过66亿元的基础下，“十二五”新药创制专项投入进一步加大。巨大的研发投入和全社会对新药创制的关注，使得中国新药创制进展迅速。

中药缺席一类新药盛宴

这种情况与“中西并举”的思路相悖，不过，有3个中药一类新药完成了临床试验，目前正在申报生产批件阶段。

20个获批原创一类新药中无中药品种，这似乎不符合国家新药创制提出的“中西并举”的思路。根据“重大新药创制”专项计划，有超过1/3的项目为中药项目，然而中药开发整体缓慢，尽管研发的一类中药新药数量不少，但2006年以来尚无一类中药品种获批，大多数品种依然长期停留在临床研究阶段。这一方面说明中药一类新药的开发难度巨大，另一方面也说明中药的开发思路存在一定问题。

而值得关注的是，银杏内酯B注射液、人参皂苷Rd 注射液和注射用银杏叶3个中药一类新药均完成了临床试验，目前正在申报生产批件阶段，有望获批。

在中药注射剂安全性受质疑的大背景下，开发高纯度单一组分的中药注射剂有望重塑中药注射剂的形象，也具备很好的市场前景。

抗肿瘤药最受关注

根据22大城市样本医院数据，抗肿瘤用药金额已超过抗感染用药，成为最大类别用药市场。不过，该类药物临床满意度依然偏低，疗效有限，不良反应依然较多，且新上市品种定价普遍过高，因此市场对于自主研发的抗肿瘤新药非常期待。

2006年以来，国内获批的我国自主研发一类抗肿瘤新药共有5个，其中靶向用药共有4个，非靶向用药仅有索普兴大的双环铂注射液。此外，主要针对化疗后粒细胞减少症的药物——石药的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液，于2011年获准上市，商品名为津优力。

2006年上市的重组人5型腺病毒注射液商品名为安柯瑞，由上海三维生物自主开发，具有全球知识产权。安柯瑞利用肿瘤细胞内P53基因及其通路的异常，能特异性在肿瘤细胞内复制并将其杀死。临床研究显示其安全性和靶向性都很好，但适应症较窄（头颈部肿瘤）和瘤内注射的给药方式阻碍了产品推广。

同为2006年上市的碘131美托昔单抗商品名为利卡汀，该产品被誉为第一个肝癌靶向抗肿瘤用药。由于中国肝癌患者众多，且缺乏有效治疗方案，故产品一度备受关注。利卡汀是一种放射免疫靶向药，通过I131发射的β射线的电离辐射生物学效应以及抗体片段对目标抗原结合封闭特定信号转导途径而实现治疗。

利卡汀的推广并不尽如人意。首先，28800元/支的超高定价且未进入医保让众多患者望而

却步；其次，利卡汀属于放射药，有效期非常短，患者用药必须从厂家空运；第三，药品本身具有放射性，运输需要用铅盒，且患者用药后长期具有放射性；最为重要的是，与常规方案相比，利卡汀的临床疗效提升相对有限。因此，产品尽管非常有特色，但市场接受度却极低。

相比于前两个品种，尼妥珠单抗是更切合国际抗肿瘤用药主流研发方向的创新用药。尼妥珠单抗商品名为泰欣生，为百泰生物于2008年上市。该品为中国和古巴联合开发的靶向抗肿瘤用药，被誉为全球第一个人源化EGFR单抗药物。尽管其适应症主要为鼻咽癌，但已广泛用于多种消化领域恶性肿瘤。与同类竞品西妥昔单抗相比，泰欣生人源化程度更高，免疫原性等不良反应更少，故市场前景不低于西妥昔单抗。

盐酸埃克替尼则是中国第一个具有完全知识产权的小分子靶向抗肿瘤用药，于2011年获批上市，商品名为凯美纳。相比于生物药，对于国内而言，原创小分子化药的难度更大。抗肿瘤小分子靶向药物技术长期被跨国企业垄断，因此贝达药业凯美纳的上市，标志着我国对小分子靶向抗癌药完全依赖进口的日子成为历史。目前凯美纳主要定位于非小细胞肺癌，与主要竞品易瑞沙相比，其日治疗费用降低1/3，且国内Ⅲ期临床显示两药疗效接近，但凯美纳安全性更佳。

抗感染药依然活跃

全球抗感染用药市场日益萎缩，国内也在限抗令的影响下份额缩小。但在中国经济和生活水平的背景下，抗感染用药在很长一段时间内依然值得关注。

2006年以来，获批的我国自主研发一类抗感染新药有5个，包括2个抗厌氧菌用药、1个喹诺酮类抗生素、1 个抗病毒用药和1个病毒疫苗。

2个获批的硝基咪唑类抗厌氧菌类药物均具有较高的临床价值，未来有望逐步替代其他同类产品的市场份额。

其中，南京圣和药业的左奥硝唑基于第三代硝基咪唑类药物奥硝唑，为其左旋体。研究发现，奥硝唑的左旋和右旋体在疗效和安全性上存在一定差异，尤其是右旋奥硝唑存在一定的神经毒性，因此开发单一左旋奥硝唑有较大的临床价值。2009年左奥硝唑获批上市，其神经毒性仅为奥硝唑的1/15，安全性更佳。

豪森的吗啉硝唑于2013年获得了新药证书。相比于左奥硝唑，其具有全新的化学结构，故创新难度更大。吗啉硝唑定位为更新一代抗厌氧菌药物，宣称与前几代硝基咪唑类药物相比，抗厌氧菌活性更强、起效更快、耐受性更佳。上市前的临床研究也发现，其与奥硝唑相比安全性更好。

喹诺酮类药物依然是临床最为常用的抗生素之一。不过，近年来全球喹诺酮类药物的研发速度已明显放缓，罕有新上市的针对全身感染的该类药物上市。但中国作为感染疾病大国，对新抗生素的需求依然迫切，2009 年上市的安妥沙星成为中国第一个自主研制上市的喹诺酮类药物。

安妥沙星是上海药物所和安徽环球药业联合开发的全新化学结构的喹诺酮类药物，对革兰氏阳性和阴性菌均有很好的抗菌活性，起效速度、安全性宣称优于现有药物，故从总体上该产品具有很好的市场前景。不过，安妥沙星缺乏权威国际公认一线同类药物的大样本量对比研究，且Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果称其与左氧氟沙星在安全性和有效性方面缺乏差异，这些问题将阻碍产品的市场推广。

抗病毒类药物有2个产品获批。帕拉米韦三水合物氯化钠注射液定位为新一代抗流感病毒类药物，于2013 年获得生产批件，由广州南新生产，商品名为力纬。由于流感高发，帕拉米韦的获批备受关注。有报道称帕拉米韦注射液在疗效上优于奥司他韦，能够有效对抗耐奥司他韦的流感病毒，主要针对流感危重病人和对其他神经氨酸酶抑制剂疗效不佳的患者。然而，该产品是否完全自主有较大争议。由于帕拉米韦化合物专利属于BioC ryst，于2000年研制成功，其后尽管产品开发有一定波折，但依然于2011年在日本获批。由于原研产品化合物专利已经过期，因此国内研发方优选帕拉米韦三水合物晶型并获得了专利，故该专利应该属于晶型专利。另一个获批的药物是2011年沃森生物上市的冻干A、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗，商品名为美宁安。

多领域现首个自主原创药

除了抗肿瘤和抗感染两大领域，其余领域尽管我国自主原创一类新药数量有限，但多个领域诞生了首个具有自主知识产权的一类新药产品。

消化领域

最值得关注的产品无疑是幽门螺杆菌疫苗。由康卫和三军医大共同研制的口服重组幽门螺杆菌疫苗于2009 年获得新药证书。现有研究一般认为幽门螺杆菌与慢性胃炎、消化道溃疡、胃癌等疾病密切相关，因此如果从根本上控制幽门螺杆菌感染将极大程度减少消化系统疾病的发生。而现有的以三联治疗为代表的抗感染治疗效果不佳，且容易出现耐药。因此业内普遍认为，如果幽门螺杆菌疫苗成功上市，其价值不亚于宫颈癌疫苗。然而遗憾的是，该品种获得新药证书至今已接近5年，上市却依然遥遥无期。笔者认为，由于幽门螺杆菌疫苗已经获得新药证书，从产品本身而言应该问题不大，但该产品产业化可能存在较大问题。此外，研究公司资金困难、股权纠纷等问题陆续曝出，也无益于产品的尽早上市。

另一个获批的消化领域药物属于疫苗制品，2011年由厦门万泰沧海研制的重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）是全球第一个获批的戊肝疫苗。有报道称，我国戊肝的发病率和死亡率均呈快速上升趋势，发病率已经超过甲型肝炎，故戊肝疫苗具有重大的临床价值。但短期内，由于社会对戊肝的认识有限，产品市场规模还难以迅速放大。

循环领域

2006年以来有3个自主一类新药获批，其中ARB类药物艾力沙坦酯片最值得期待。艾力沙坦酯片属于新分子实体，是国内第一个自主研制上市的ARB类药物，原研方为上海艾力斯（信立泰已购买其专利，价格高达3. 3亿元）。临床研究显示，与氯沙坦钾相比，艾力沙坦酯降压效果类似，但起效更快，且降压一致性更好，波动更小。产品转让给信立泰是很好的选择，信立泰长期在心内科推广泰嘉积累了大量的资源，可以为艾力沙坦酯片的市场

推广提供一定的保证。

注射用重组人尿激酶原商品名为普佑克，是天士力于2011年上市的一类新药。普佑克是世界首个采用CHO 细胞技术开发的重组人尿激酶，用于由血栓引起的急性心肌梗死的治疗，并有治疗外周血管血栓及由血栓引起的缺血性组织坏死类疾病的应用前景。不过，国外已经具有以其他方式开发的重组人尿激酶，故原创性有限，且该品与国外上市同类药物相比的优势还有待确定。

另一个一类新药马来酸依那普利叶酸片的原研方是深圳奥萨，该品属于全球首创复方制剂。由于叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平，与降压药依那普利联合可以降低高血压患者心脑血管事件发生率。

神经、感觉、自身免疫和皮肤领域

艾瑞昔布片是环氧合酶-2（COX-2）抑制剂类非甾体抗炎药，于2011年获批上市，原研方为恒瑞。非甾体抗炎药是临床最常用的一类解热镇痛消炎药物，然而这类药物普遍有胃肠道副反应，仅有COX-2抑制剂理论上无胃肠不良反应。上市的该类药物目前仅有西乐葆一个口服品种，因此艾瑞昔布上市后将直接与西乐葆形成竞争。

康柏西普眼用注射液用于治疗老年黄斑病变（AMD ），是康弘药业的一类生物新药，于2013年获批。AM D在中国的知晓率还较低，但其全球用药市场发展迅速，其中雷珠单抗全球销售额已超过30亿美元。康柏西普作用机理与雷珠单抗类似，都是通过抑制VEGF治疗AM D，作为全球第二个上市的该类药物，其市场前景可期。

艾拉莫德片属于缓解病情的抗风湿药物（DMARD ），由先声药业在全球首家上市，商品名为艾得辛。与现有的DMARD药物相比，艾拉莫德起效迅速且副作用较小，在中国类风湿关节炎依然主要使用DMARD的背景下，具有不错的市场前景。但需要指出的是，该产品虽是先声全球首家上市，但该品种最早是由日本研制，并于2012年在日本获批，因此原创性受到一定质疑。

注射用海姆泊芬是复旦张江研制的新分子实体药物，属于光动力药物，临床用于常见皮肤病鲜红斑痣。临床研究发现，与其他光动力药物相比，海姆泊芬的光敏毒性明显降低。

简析我国自主原创一类新药上市表现

市场认可代表：优诺安、泰欣生、凯美纳

优诺安（左奥硝唑）是硝基咪唑类抗厌氧菌类药物，为临床一线抗厌氧菌用药奥硝唑的左旋体。相比于奥硝唑，优诺安安全性更佳，加上作为原研药，独家定价招标，故更容易获

得市场认可。因此，在限抗令同类产品销量降低的背景下，优诺安逆势增长。2013年前三季度，样本医院左奥硝唑销售额为2411万元，销售额已超过2012年全年。

靶向抗肿瘤用药泰欣生和凯美纳分别于2008年和2 011年获批上市，两个产品均定位为临床一线靶向治疗药物，上市后均销量增速很快，远高于同类竞品。

产品取得成功的原因至少包括如下4点：

①上市临床研究覆盖了国内一线肿瘤相关医院，试验结果得到国内专家认可；

②产品定位清晰，与主要竞品有明显区隔性优势，泰欣生与西妥昔单抗相比人源化程度更高，免疫原性问题更少，凯美纳安全性则优于吉非替尼；

③定价更符合中国国情，患者更容易接受；

④国内原创药获得医生支持。

潜力巨大代表：恒扬、津优力

恒扬通用名为“艾瑞昔布”，为市场上仅有的两个CO X-2抑制剂类口服镇痛药物之一。恒扬只有塞来昔布（西乐葆）一个同类竞品，根据样本医院销售数据，塞来昔布2013年前三季度销售额达1.16亿元，恒扬无疑将瓜分塞来昔布的市场。样本医院2013年前三季度艾瑞昔布销售额为236万元，但增长迅速，同比增速超过100%。

艾瑞昔布由中国医科院药物研究所进行化合物的设计合成和初步活性评价,恒瑞医药则负责动物评价试验及后续的研发工作,从研发、临床、获批历时超过12 年。

津优力通用名为聚乙二醇化粒细胞刺激因子。作为长效GCSF（粒细胞集落刺激因子），与普通GSCF相比，津优力大幅减少给药次数，提高患者顺应性，并降低不良反应。由于GCSF 市场规模巨大，因此长效产品前景非常可观。尽管2012年才上市，但2013年前三季度津优力样本医院销售额即达到262万元。

商品名：津优力

通用名：聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液

英文名称：Pegylated Recombinant Human Granu locyte Colony Stimulating Factor (PEG-rhG-CSF) for In jection

生产商：石药集团有限公司

我国第一个长效重组人粒细胞集落刺激因子注射液。非髓性恶性肿瘤患者在接受会发生有临床意义发热性中性粒细胞减少的抑制骨髓的抗肿瘤药治疗时，使用本品可降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。

未达预期代表：利卡汀、安柯瑞、优朋

利卡汀和安柯瑞都是2006年就获批的新型抗肿瘤用药，在中国抗肿瘤用药市场高速增长的大背景下，两个品种经过超过7年的市场培育，销售却都非常惨淡。201 3年前三季度两个品种22大城市样本医院销售额分别仅为170万元和213万元，甚至较2012年有所降低。利卡汀运输、使用等都非常不便，加之高昂的定价，让患者望而却步；安柯瑞则是适应症窄，尤其是瘤内注射适用于肿瘤较为明显的人群，而这类人群本身就非常适合采用手术治疗。两个产品研发的切入点选择值得商榷。对于利卡汀而言，靶向放疗即便在全球范围内也尚未得到临床认可，在中国推广难度可想而知；而对安柯瑞而言，P53腺病毒抗肿瘤其实早年就在美国开展了广泛的研究，但一直没有上市品种，说明该领域也可能存在一定问题。脱离了主流研发方向的抗肿瘤产品即便获批，推广也难以一帆风顺。

利卡汀项目技术来源于中国人民解放军第四军医大学细胞工程中心（国家863计划西安细胞工程基地），是“八五”、“九五”国家高技术研究发展计划（863计划）。2001年华神集团与第四军医大学签订技术转让合同，后经三年合作完成了临床试验，于2005年4月获得国家一类新药证书。利卡汀的治疗作用主要通过131I发射的β射线的电离辐射生物学效应以及抗体片段对目标抗原结合封闭特定信号转导途径而实现。

优朋（盐酸安妥沙星）2009年上市后一度销售额增长迅速，但近几年销量却直线下降。限抗令对于抗生素，尤其是喹诺酮类药物的影响无疑是其销售未达预期的重要原因。不过，相比于主要竞品左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星，安妥沙星的降幅更为明显，因而不能单纯归结为限抗令。市场定位不清，产品缺乏特色，无针对一线喹诺酮用药的权威临床对照研究，都在不同程度上阻碍了产品的推广。盐酸安妥沙星是由我国科学家自主创制的第一个氟喹诺酮新药，是中国科学院实施知识创新工程和国家实施“重大新药创制”重大科技专项取得的一项重要成果。