医学遗传学基因突变的分子细胞生物学效应

第二节 基因突变引起性状改变的机制
酶蛋白分子
基因突变→酶缺陷→代谢缺陷
非酶蛋白分子
基因突变引起酶缺陷
结构基因突变引起的酶结构改变
酶完全失去活性
酶具一定的活性，但稳定性降低 酶与底物的亲和力降低 复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降
调节基因突变引起酶合成速度下降
不能合成mRNA 降低mRNA的合成量
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷 产物不足
↓
代谢受阻
直接引起疾病 反馈调节机制紊乱→间接致病
底物堆积
直接引起疾病 次要途径开放产生有毒物质→间接致病
第四章 基因突变的分子细胞生物学效应
本章重点内容
遗传性酶病和分子病等基本概念 基因突变导致蛋白质功能改变的机制 基因突变引起性状改变的分子机制
蛋白质的合成与运输途径
蛋白质的合成与运输途径
SRP
第一节 基因突变对蛋白质产生的 影响
影响蛋白质的生物合成 改变蛋白质的功能效应 改变蛋白质的细胞定位
①β-地中海贫血 ↓ ②遗传性胎儿血红蛋白持续症↑
继发性缺陷
急性间歇性卟啉症（AIP）
δ-氨基γ-酮戊酸 胆色素原
突变对蛋白质合成的影响
影响蛋白质结构的突变
原发性缺陷
血红蛋白疏水区被极性氨基酸取代留下间隙
继发性缺陷
Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型（赖氨酸羟化酶缺陷）
突变对蛋白质合成的影响
影响蛋白质亚细胞定位的突变
原发性缺陷 甲基丙二酸尿症
甲基丙二酰辅A羧基变位酶与琥珀酰CoA的合成
影响蛋白质亚细胞定位的突变
继发性缺陷
包涵体细胞病 —— α-甘露糖酶缺乏
溶酶体中的水解分子带 有独特的标记——甘露糖6-磷酸(M6P)，它是溶酶体 水解酶分选的重要识别信号
突变对蛋白质合成的影响
底物的堆积本身对机体有害 底物的堆积本身无害，但激发次要代谢途径的开放
1：苯丙酮尿症；2：尿黑酸尿症；3：白化病
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷导致代谢终产物减少或缺乏
1：苯丙酮尿症；2：尿黑酸尿症；3：白化病
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷导致反馈调节机制紊乱
先天性肾上腺皮质增生症——21羟化酶
肾上腺皮质激素的合成
影响蛋白质与其它多肽链结合的突变
原发性缺陷——亲和力
proα1(Ⅰ)和proα2(Ⅰ)基因突变→形成Ⅰ型胶原困难→ 骨发育不良。
继发性缺陷
Zellweger综合征: o 胎盘铁转运功能障碍 o 过氧化物酶体
突变对蛋白质合成的影响
影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 原发性缺陷
同型胱氨酸尿症 胱硫醚合成酶 + 辅助因子磷酸吡哆醛
酶缺陷引起代谢缺陷
酶与代谢反应的关系
酶的生成和体内酶促反应
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷对代谢反应的影响 膜转运酶的缺陷
色氨酸代谢示意图
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷对代谢反应的影响 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积
底物的堆积本身对机体有害—— 半乳糖血症
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷导致中间产物或底物的堆积
继发性缺陷
有关的酶发生缺陷
突变对蛋白质功能的改 变 功能丢失的突变 功能加强的突变 新特性的突变
突变对蛋白质功能的效应
突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位
组织特异性蛋白突变 苯丙酮尿症 肝肾苯丙氨酸羟化酶缺陷
持家蛋白的突变 尿素循环代谢障碍
精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶（肝影响蛋白质结构的突变 影响蛋白质亚细胞定位的突变 影响蛋白质与其它蛋白质结合的突变 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 影响蛋白质的稳定性
原发性损害 继发性损害
突变对蛋白质合成的影响
影响mRNA和蛋白质合成的突变
原发性缺陷