遗传性痉挛性截瘫

临床表现
• HSP临床表现多样。除双下肢痉挛性无力 外，还可以合并有其它各种表现。
• 按症状的复杂程度分为单纯型（Pure form 或Uncomplicated form）和复杂型 （Complicated form）两种 。
• HSP最初的症状是绊脚，因为下肢僵硬和无力。可以起病 于从婴儿到老年的任何年龄。大多数患者在20-40岁之间 起病。随症状的进展，下肢痉挛性无力会越来越重，严重 者膝关节不能弯曲，抬腿困难，有的患者远端感觉减退。 可以合并背痛、膝痛、足寒、腓肠肌和比目鱼肌萎缩、疲 劳、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者轮椅。也有患 者病情轻微，不需扶助。起病年龄、进展快慢、残障程度 随突变基因类型不同而异。排尿障碍比较常见，表现为尿 急或尿失禁，经常在起病后数年才出现，但偶尔也成为 HSP的首发症状。
遗传性痉挛性截瘫
杜万良 北京天坛医院神经内科
ຫໍສະໝຸດ Baidu
概念
• 遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP），又称家族性痉挛性截 瘫（familial spastic paraplegia，FSP）， 是一组以进展性双下肢肌张力增高和无力 为特征的遗传性综合征。
• 按症状的复杂程度大致分为单纯型和复杂 型两种。由于各种HSP的基因变异位点和 遗传方式不同，临床表现多样。所以HSP 具有很大的异质性。
• HSP的主要病因是基因突变。遗传方式包 括常染色体显性、常染色体隐性、X染色体 遗传等。
• 在常染色体显性的单纯型HSP中，SPG4, SPG3A, and SPG6占所有家系的50-60％。
遗传性痉挛性截瘫的基因类型
基因 染色体 X-连锁 ： SPG1 Xq28 SPG2 Xq22 SPG16 Xq11.2 常染色体显性： SPG3A 14q12-q21 SPG4 2p22 SPG6 15q11.2-q12 SPG8 8q24 SPG9 10q23.3-q24.2 SPG10 12q13 SPG12 19q13 SPG13 2q24-q34 SPG17 11q12-q14 SPG19 9q33-q34 SPG29 1p31.1-1p21.1 常染色体隐性 ： SPG5A 8q11.1-q21.2 SPG7 16q24.3 SPG11 15q13-15 SGP14 3q27-q28 SPG15 14q22-q24 SPG20 13q12.3 SPG21 15q22.31 SPG23 1q24-q32 SPG25 6q23.3-q24.1 SPG26 12p11.1-q14 SPG27. 10q22.1-q24.1 SPG28 14q21.3-q22.3 SPG30 2q37.3
流行病学
• HSP少见而且容易误诊，因此具体发病率 难以估计。
• 有人认为，如按照严格的临床标准诊断， 欧洲人的患病率应当在1.5-2.7/105左右。 在欧洲北部，单纯型常染色体显性HSP最 常见；而在欧洲南部，复杂型常染色体隐 性HSP最常见。有人估计HSP患者中复杂 型HSP占10%左右。
病因
历史
• 该综合征最早由Seeligmuller在1874年报道， 后来由德国的Strumpell和法国的Lorrain进 一步阐述 。因此又称Strumpell-Lorrain综合 征。
• 最近几十年由于越来越多的家系被发现和 报道，以及基因克隆手段的飞速进步， HSP的病因学研究取得了重大进展，治疗 手段有望取得突破。
其他临床表现
智力低下, 脑积水, 失语, 拇指内收。还可以引起 MASA 综合征, X-连锁性脑积水 白质改变。有的突变引起 Pelizaeus-Merzbacher 病（家族性脑中叶硬化） 运动性失语, 视力低下, 轻度智力低下, 肠/膀胱功能障碍
常在幼童时期发病, 多为非进展性 最常见的显性 HSP (40%) 严重, 多在青春期起病 成年起病，严重 白内障, 胃食管反流, 运动神经病。成年早期发病 远端肌肉萎缩 儿童期发病 上肢反射亢进 手部肌萎缩, 有时累及足部 (Silver 综合征) 尿急和/或尿失禁 听力下降, 持续性呕吐(食管裂孔疝)
遗传性痉挛性截瘫的分子机制
作用机制 髓鞘形成 细胞识别和导航 线粒体功能
细胞内运输、信号传导和胞吞作用
未知
分子 PLP-1(SPG2) L1-CAM(SPG1) Paraplegin(SPG7), Hsp60(SPG13) Atlastin-1(SPG3A), Spastin(SPG4), KIF5A(SPG10),Spartin(SPG20), Spastin(SPG21), Alsin(ALS2) NIPA1(SPG6),Seipin(SPG17)
产物 L1 CAM PLP1, DM20
Atlastin-1 Spastin NIPA1
KIF5A Hsp60 Seipin
Paraplegin
Spartin Maspardin
临床类型
C P or C P or C
P P or C P P C P or C P P C P C
P P or C P or C C C C C C C C P P C
后柱感觉缺失, 膀胱功能障碍 构音障碍, 吞咽困难, 轴突性神经病, 中枢神经系统萎缩。成年发病 偶尔胼胝体变薄, 智力低下, 构音障碍, 眼球震颤, 上肢无力 智力低下, 远端运动神经病 Kjellin 综合征。色素性黄斑病, 智力低下, 远端肌萎缩, 构音障碍 远端肌萎缩, 身材矮小(Troyer 综合征) 痉挛性构语障碍, 假性延髓症状 (MAST 综合征) 皮肤色素脱失, 轻度认知障碍, 小头畸形, 神经病 多发性椎间盘突出 构音障碍, 远端肌肉萎缩 痉挛性膀胱 儿童期发病 周围神经病，小脑萎缩
神经病理
• 单纯型HSP中，脊髓的运动神经（皮质脊 髓束）和感觉神经（背柱）的大和中等大 小的有髓鞘神经纤维的轴索发生退变，远 端受损程度远远超过近端；而前角细胞保 留。
• HSP的主要病理改变是长度依赖的轴索退 变。因此，患者主要表现为下肢症状，而 上肢一般无症状。
分子病理学
• 已知的HSP突变基因主要编码细胞识别、 髓鞘形成、线粒体氧化磷酸化和细胞内转 运过程中的蛋白。这些蛋白通过复杂的细 胞信号通路导致HSP表型。