重视复发性流产患者的血栓前状态诊断
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［39 － 40 ］ 。 血 酶 原 基 因 G20210A 突 变 在 中 国 罕 见
等
［7 ］
于 1981 年 报 道。 PS 基 因 位 于 3q11. 2 － p21 ，
［8 ］ 管血栓形成。如发生在妊娠期则导致胎盘部位的血 1984 年 Schwarz 等 首次报道了遗传性 PS 缺陷症， ［9 ］ 栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶， 增加 ＲSA、 其人群发生率为 0. 03% ～ 0. 13% 。 而日本人群中
有研究发现在汉族血栓性疾病患者中， 这三种 抗凝蛋白缺乏发生率占 30% ～ 55% ， 且以 PC 和 PS
遗传性 PTS 指所有先天性抗凝血因子或纤溶活
作者单位： 200127 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科 通信作者： 赵爱民，E － mail： zamzkh0526@ 126. com
［13 ］
。 近 年 研 究 发 现，
HHcy 可上 调 子 宫 及 胎 盘 局 部 缩 宫 素 受 体 的 表 达， 并促进环氧合酶 － 2 和前列腺素 E2 的分泌， 使子宫 收缩，诱发早产的发生
［30 ］
。
。 Ｒobertson 等
［20 ］
［19 ］
荟 萃 分 析 指 出，
遗传性 HHcy 主要由 MTHFＲ 基因突变引起的。 MTHFＲ 是调节半胱氨酸和四氢叶酸代谢的关键酶， 在 DNA 甲基化过程中也起关键作用，该基因位于染
［1 ］
。 蛋白缺陷 （ 蛋白 C 、蛋白 S、 抗凝血酶 ） 、 凝血因子
生育年龄妇女中自然流产 ≥3 次者占 1% ～ 2% ， ≥2 次者占 5% 。 ＲSA 病因包括染色体异常、 女性生殖 道解剖结构异常、 内分泌失调、 免疫因素、 感染因 素、凝血 功 能 异 常 及 男 性 因 素 等， 临 床 上 仍 有 30% ～ 40% 的患者流产原因不明［2］。 目前， 根据发 病机制的研究将原因不明的 ＲSA 称为同种免疫型 ＲSA。长期以来 ＲSA 与母体凝血功能异常的相关性 没有受到足够重视， 近年研究指出约 50% ～ 65% 原 因不明的自然流产妇女至少有一种遗传性或获得性 血液高 凝 状 态， 这 种 高 凝 状 态 又 称 为 血 栓 前 状 态 （ prethrombotic state，PTS） ［3］。 PTS 是指血液中的有形及无形成分发生某些病 理生理变化，使得血液呈高凝状态， 从而易于形成 血栓。这种状态可引起全身血流紊乱， 导致全身血
［21 ］
protein C resistance，APCＲ） 的主要原因。上海交通 大学医 学 院 附 属 仁 济 医 院 的 研 究 显 示 在 1 101 例 ＲSA 患 者 中， PS 活 性 降 低 的 病 因 构 成 比 为 为 2. 16%
［13 ］
发现，FVL 突变患者晚期流产发生风险纯合型
· 38·
Gynecology and Genetics， Sep 2015 ， Vol． 5 ， No． 3 妇产与遗传（ 电子版） 2015 年 9 月第 5 卷第 3 期 Obstetrics［12 ］
缺乏最常见
， 是导致活化蛋白 C 抵抗 （ activated
使原因不明死胎的发生风险增加了 4 倍， 且使胎盘 Andréani 梗死相关的死胎风险增加了 11 倍。 Biron等
［32 ］
。 1995 年， Frosst 等［33］ 首 次 发 现
MTHFＲ C677T 突变位点，该突变使翻译后第 222 位 的丙氨酸为缬氨酸所替代。 其杂合突变可致该酶活 性下 降 35% ， 纯 合 突 变 时 酶 活 性 下 降 70%
［32 ］
指出凝血酶原基因
G20210A 突变为单一遗传起源， 为常染色体显性遗 异，其杂合突变在白种人中发生率为 1% ～ 6% ， 而 在非白种人中非常罕见甚至缺如。 现有研究提示凝
［18 ］ ［17 ］
3． 遗传性高同型半胱氨酸血症和亚甲基四氢叶 酸 还 原 酶 （ metheylenetetrahydrofolate reductase， MTHFＲ ） 基 因 突 变： 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 （ hyperhomocysteinemia，HHcy ） 是 血 栓 前 状 态 的 独 立危险因素， HHcy 可导致血管内皮细胞损伤， 引 起胎盘部位或子宫螺旋动脉血栓形成， 导致胎儿血 供不 足， 严 重 者 可 导 致 流 产
Gynecology and Genetics， Sep 2015 ， Vol． 5 ， No． 3 妇产与遗传（ 电子版） 2015 年 9 月第 5 卷第 3 期 Obstetrics-
· 37·
DOI： 10． 3868 / j． issn． 2095 － 1558． 2015． 03． 009
· 39·
酶，是调节凝血和抗凝血的关键酶。1996 年， 荷兰 Poort 等［37］ 首次发现凝血酶原基因 3'UT 区 20 210 位点 G→A 的点突变， 并发现该突变可使血浆凝血 酶原 水 平 升 高。 Zivelin 等
［38 ］
MTHFＲ C677T 和 A1298C 突变较常见， 尤其以前者 最为 常 见
23. 66% ，PC 活性降低为 1. 10% ， AT － Ⅲ 活性降低 2005 年一项纳入 6 992 例首次妊娠妇女的大规模队 。 纳入 1975 年至 2002 年间共 31 个病例 Ｒey 等
［2 ］
对照研究，并进行荟萃分析， 结果发现蛋白 S 缺陷 与 ＲSA 相关， PS 缺陷可使晚期流产的发生风险增 加 7 倍，发生 ＲSA 的风险增加 15 倍。 该荟萃分析 还指出 APCＲ 与 早 期 ＲSA 的 发 生 密 切 相 关， 其 OＲ = 3. 48 ，95% CI = 1. 58 － 7. 69 。 Lindqvist
［6 ］ 常人群中约占 0. 14% ～ 0. 20% ， 最 早 由 Grinffin
在中国， 反 复 自 然 流 产 （ recurrent spontaneous abortion，ＲSA） 是指与同一性伴侣连续发生 3 次及 3 次以上的自然流产。 国外及中国部分学者也将连 续 2 次及 2 次以上妊娠物或胎儿丢失定义为 ＲSA
较杂合型增加 5 倍，较无 FVL 突变患者增加 11 倍。 列研究指出，FVL 突变可增加原因不明流产的发生 风 险， 其 OＲ = 3. 19 ， 95% CI = 2. 37 － 4. 30 ， P ＜ 0. 001 。然而，该突变引起的流产主要发生在妊 娠 10 周之后 Ｒey 等
［22 ］
·综述·
重视复发性流产患者的血栓前状态诊断
王统菲 贺立颖 刘志兰 康晓敏 徐海静 赵爱民
【关键词】 反复自然流产； 血栓形成； 凝血及抗凝系统 【中图分类号】 Ｒ714. 21 【文献标识码】 C 性缺陷而 导 致 易 于 血 栓 形 成 的 一 类 疾 病，1965 年 Egeberg［5］提出并报道了 1 例自幼有反复静脉血栓的 挪威家系。目前，已知遗传性 PTS 的病因包括抗凝 Ⅴ Leiden 突变、遗传性高同型半胱氨酸血症、 凝血 酶原基因突变等。 1． 抗凝 蛋 白 缺 陷： 蛋 白 C （ protein C ， PC ） 、 蛋白 S （ protein S，PS） 和抗凝血酶 （ antithrombin Ⅲ， AT － Ⅲ） 是机体内三大生理抗凝蛋白，参与保持体 内凝血、抗凝和纤溶系统的动态平衡。PC 为维生素 K 依赖性丝氨酸蛋白酶原， 与凝血酶调节蛋白、 PS、 内皮细胞 PC 受体及 APC 抑制物共同组成 PC 系统。 AT － Ⅲ为肝素依赖性丝氨酸蛋白酶抑制剂， 能灭活 凝血因子 Ⅱ a、 Ⅹ a、 Ⅺ a、 Ⅻ a。 PC 、 PS 和 AT － Ⅲ 缺陷均为常染色体显性遗传病。 PC 基因位于染色体 2q13 － q14 ， PC 缺陷在正
［29 ］
。 国内一项 FVL 突变
的群体遗传学研究表明， FVL 突变基因频率在中国 。 近年来，大量研究发现 FVL 突变与流产的发生 相关。上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科对 1 101 例 ＲSA 患者的病因分析研究发现， 血栓前状 态病因的构成比为 25. 34% ，其中 FV 活性升高发生 率为 16. 49%
［17 ］
FVL 突 变 妇 女 流 产 发 生 率 较 对 照 组 高 52% ， 其 OＲ = 1. 52 ，95% CI = 1. 06 － 2. 19 。上述的研究证据 近年也有研究表明 FVL 突变与其他不良妊娠结 剥等存在相关性，但尚存在争议
［26 － 28 ］
译后的氨基酸第 506 位的精氨酸为谷氨酰胺代替， 均表明 FVL 突变与 ＲSA 的发生密切相关。 APCＲ。FVL 突变占遗传性 PTS 病因的 40% ～ 50% ， 局，如子痫前期、胎儿宫内生长发育受限和胎盘早 。 。 FVL 突变有杂合型和纯合型两种类型， 在不同 种族中的发病率不一。 FVL 突变杂合型在欧美人群 发病率为 3% ～ 8% ，亚洲约为 0. 45% ； 纯合型在白 种人群中发病率为 1 /5 000 为 0. 18%
家族 性 易 栓 症 时 首 次 发 现 了 APCＲ 现 象。 随 后， 是 配 偶 无 FVL 突 变 的 6 倍， 其 OＲ = 6. 47 ， 1994 年 Bertina［16］等于荷兰 Leiden 发现 FV 基因突变 95% CI = 2. 06 － 20. 39 。Ｒodger 等［25］筛选了 1950 年 是产生 APCＲ 现象的原因，且占 APCＲ 病因的 95% ， 至 2010 年间共 322 个前瞻性队列研究，最后纳入了 他们将该基因突变命名为 FVL 突变， 该突变为常染 10 个前瞻性队列研究并进行荟萃分析。 结果表明， 色体显性遗传。FV 基因位于染色体 1q21 － 25 ， FVL 突变为基因第 1 691 位点碱基的 G→A 突变，使得翻 FV 的 灭 活 速 度 减 慢 为 正 常 的 1 /10 ， 进 而 导 致 为遗传性 PTS 最常见的病因
［14 ］
。
［23 ］来自百度文库
［2 ］
荟萃分析指出 FVL 突变可增加早期流 对 FVL 突变与不明原因早期
产的发生。Sergi 等
前
复发性流产的相关性进行荟萃分析。 纳入的研究有
瞻性研究了 2 480 例妇女， 研究表明不伴有 FVL 的 9 个，包括早期 ＲSA1 305 例和对照组 842 例。 结果 APCＲ 可 显 著 增 加 晚 期 流 产 的 发 生 率， OＲ = 2. 8 ， 表明，早期 ＲSA 组妇女 FVL 突变发生率显著高于对 95% CI = 1. 3 － 6. 1 。 2． APCＲ 和 凝 血 因 子 V Leiden （ factor V Leiden，FVL） 突变： 1993 年 Dahlbck［15］ 等在研究 照 组， OＲ = 1. 68 ， 95% CI = 1. 16 － 2. 44 。 此 外， Udry 等［24］指出，男性 FVL 突变亦可导致 ＲSA 的发 生。研究指出配偶有 F Ⅴ L 突变的患者 ＲSA 发生率
胎死宫内、 子痫前期等不良妊娠结局的危险性 大类。 一、遗传性 PTS
［4 ］
［10 ］ 。 AT － Ⅲ 基 因 位 于 染 色 体 。 发生 率 为 1% ～ 2%
［5 ］ 目前 PTS 根 据 发 病 原 因 可 分 为 遗 传 性 和 获 得 性 两 1q23 － 25 ，其缺陷最早由 Egeberg 于 1965 年报道， ［11 ］ 。 在人群中发生率约为 0. 02% ～ 0. 20%
FVL 突变杂合型可使原因不明晚期流产的发生风险 增加 2 倍。Hiltunen 等 研究表明 FVL 突变杂合型
Gynecology and Genetics， Sep 2015 ， Vol． 5 ， No． 3 妇产与遗传（ 电子版） 2015 年 9 月第 5 卷第 3 期 Obstetrics［31 ］ 色体 1p36. 22 ， 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 。 其 中
等
［7 ］
于 1981 年 报 道。 PS 基 因 位 于 3q11. 2 － p21 ，
［8 ］ 管血栓形成。如发生在妊娠期则导致胎盘部位的血 1984 年 Schwarz 等 首次报道了遗传性 PS 缺陷症， ［9 ］ 栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶， 增加 ＲSA、 其人群发生率为 0. 03% ～ 0. 13% 。 而日本人群中
有研究发现在汉族血栓性疾病患者中， 这三种 抗凝蛋白缺乏发生率占 30% ～ 55% ， 且以 PC 和 PS
遗传性 PTS 指所有先天性抗凝血因子或纤溶活
作者单位： 200127 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科 通信作者： 赵爱民，E － mail： zamzkh0526@ 126. com
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。 近 年 研 究 发 现，
HHcy 可上 调 子 宫 及 胎 盘 局 部 缩 宫 素 受 体 的 表 达， 并促进环氧合酶 － 2 和前列腺素 E2 的分泌， 使子宫 收缩，诱发早产的发生
［30 ］
。
。 Ｒobertson 等
［20 ］
［19 ］
荟 萃 分 析 指 出，
遗传性 HHcy 主要由 MTHFＲ 基因突变引起的。 MTHFＲ 是调节半胱氨酸和四氢叶酸代谢的关键酶， 在 DNA 甲基化过程中也起关键作用，该基因位于染
［1 ］
。 蛋白缺陷 （ 蛋白 C 、蛋白 S、 抗凝血酶 ） 、 凝血因子
生育年龄妇女中自然流产 ≥3 次者占 1% ～ 2% ， ≥2 次者占 5% 。 ＲSA 病因包括染色体异常、 女性生殖 道解剖结构异常、 内分泌失调、 免疫因素、 感染因 素、凝血 功 能 异 常 及 男 性 因 素 等， 临 床 上 仍 有 30% ～ 40% 的患者流产原因不明［2］。 目前， 根据发 病机制的研究将原因不明的 ＲSA 称为同种免疫型 ＲSA。长期以来 ＲSA 与母体凝血功能异常的相关性 没有受到足够重视， 近年研究指出约 50% ～ 65% 原 因不明的自然流产妇女至少有一种遗传性或获得性 血液高 凝 状 态， 这 种 高 凝 状 态 又 称 为 血 栓 前 状 态 （ prethrombotic state，PTS） ［3］。 PTS 是指血液中的有形及无形成分发生某些病 理生理变化，使得血液呈高凝状态， 从而易于形成 血栓。这种状态可引起全身血流紊乱， 导致全身血
［21 ］
protein C resistance，APCＲ） 的主要原因。上海交通 大学医 学 院 附 属 仁 济 医 院 的 研 究 显 示 在 1 101 例 ＲSA 患 者 中， PS 活 性 降 低 的 病 因 构 成 比 为 为 2. 16%
［13 ］
发现，FVL 突变患者晚期流产发生风险纯合型
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Gynecology and Genetics， Sep 2015 ， Vol． 5 ， No． 3 妇产与遗传（ 电子版） 2015 年 9 月第 5 卷第 3 期 Obstetrics［12 ］
缺乏最常见
， 是导致活化蛋白 C 抵抗 （ activated
使原因不明死胎的发生风险增加了 4 倍， 且使胎盘 Andréani 梗死相关的死胎风险增加了 11 倍。 Biron等
［32 ］
。 1995 年， Frosst 等［33］ 首 次 发 现
MTHFＲ C677T 突变位点，该突变使翻译后第 222 位 的丙氨酸为缬氨酸所替代。 其杂合突变可致该酶活 性下 降 35% ， 纯 合 突 变 时 酶 活 性 下 降 70%
［32 ］
指出凝血酶原基因
G20210A 突变为单一遗传起源， 为常染色体显性遗 异，其杂合突变在白种人中发生率为 1% ～ 6% ， 而 在非白种人中非常罕见甚至缺如。 现有研究提示凝
［18 ］ ［17 ］
3． 遗传性高同型半胱氨酸血症和亚甲基四氢叶 酸 还 原 酶 （ metheylenetetrahydrofolate reductase， MTHFＲ ） 基 因 突 变： 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 （ hyperhomocysteinemia，HHcy ） 是 血 栓 前 状 态 的 独 立危险因素， HHcy 可导致血管内皮细胞损伤， 引 起胎盘部位或子宫螺旋动脉血栓形成， 导致胎儿血 供不 足， 严 重 者 可 导 致 流 产
Gynecology and Genetics， Sep 2015 ， Vol． 5 ， No． 3 妇产与遗传（ 电子版） 2015 年 9 月第 5 卷第 3 期 Obstetrics-
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DOI： 10． 3868 / j． issn． 2095 － 1558． 2015． 03． 009
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酶，是调节凝血和抗凝血的关键酶。1996 年， 荷兰 Poort 等［37］ 首次发现凝血酶原基因 3'UT 区 20 210 位点 G→A 的点突变， 并发现该突变可使血浆凝血 酶原 水 平 升 高。 Zivelin 等
［38 ］
MTHFＲ C677T 和 A1298C 突变较常见， 尤其以前者 最为 常 见
23. 66% ，PC 活性降低为 1. 10% ， AT － Ⅲ 活性降低 2005 年一项纳入 6 992 例首次妊娠妇女的大规模队 。 纳入 1975 年至 2002 年间共 31 个病例 Ｒey 等
［2 ］
对照研究，并进行荟萃分析， 结果发现蛋白 S 缺陷 与 ＲSA 相关， PS 缺陷可使晚期流产的发生风险增 加 7 倍，发生 ＲSA 的风险增加 15 倍。 该荟萃分析 还指出 APCＲ 与 早 期 ＲSA 的 发 生 密 切 相 关， 其 OＲ = 3. 48 ，95% CI = 1. 58 － 7. 69 。 Lindqvist
［6 ］ 常人群中约占 0. 14% ～ 0. 20% ， 最 早 由 Grinffin
在中国， 反 复 自 然 流 产 （ recurrent spontaneous abortion，ＲSA） 是指与同一性伴侣连续发生 3 次及 3 次以上的自然流产。 国外及中国部分学者也将连 续 2 次及 2 次以上妊娠物或胎儿丢失定义为 ＲSA
较杂合型增加 5 倍，较无 FVL 突变患者增加 11 倍。 列研究指出，FVL 突变可增加原因不明流产的发生 风 险， 其 OＲ = 3. 19 ， 95% CI = 2. 37 － 4. 30 ， P ＜ 0. 001 。然而，该突变引起的流产主要发生在妊 娠 10 周之后 Ｒey 等
［22 ］
·综述·
重视复发性流产患者的血栓前状态诊断
王统菲 贺立颖 刘志兰 康晓敏 徐海静 赵爱民
【关键词】 反复自然流产； 血栓形成； 凝血及抗凝系统 【中图分类号】 Ｒ714. 21 【文献标识码】 C 性缺陷而 导 致 易 于 血 栓 形 成 的 一 类 疾 病，1965 年 Egeberg［5］提出并报道了 1 例自幼有反复静脉血栓的 挪威家系。目前，已知遗传性 PTS 的病因包括抗凝 Ⅴ Leiden 突变、遗传性高同型半胱氨酸血症、 凝血 酶原基因突变等。 1． 抗凝 蛋 白 缺 陷： 蛋 白 C （ protein C ， PC ） 、 蛋白 S （ protein S，PS） 和抗凝血酶 （ antithrombin Ⅲ， AT － Ⅲ） 是机体内三大生理抗凝蛋白，参与保持体 内凝血、抗凝和纤溶系统的动态平衡。PC 为维生素 K 依赖性丝氨酸蛋白酶原， 与凝血酶调节蛋白、 PS、 内皮细胞 PC 受体及 APC 抑制物共同组成 PC 系统。 AT － Ⅲ为肝素依赖性丝氨酸蛋白酶抑制剂， 能灭活 凝血因子 Ⅱ a、 Ⅹ a、 Ⅺ a、 Ⅻ a。 PC 、 PS 和 AT － Ⅲ 缺陷均为常染色体显性遗传病。 PC 基因位于染色体 2q13 － q14 ， PC 缺陷在正
［29 ］
。 国内一项 FVL 突变
的群体遗传学研究表明， FVL 突变基因频率在中国 。 近年来，大量研究发现 FVL 突变与流产的发生 相关。上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科对 1 101 例 ＲSA 患者的病因分析研究发现， 血栓前状 态病因的构成比为 25. 34% ，其中 FV 活性升高发生 率为 16. 49%
［17 ］
FVL 突 变 妇 女 流 产 发 生 率 较 对 照 组 高 52% ， 其 OＲ = 1. 52 ，95% CI = 1. 06 － 2. 19 。上述的研究证据 近年也有研究表明 FVL 突变与其他不良妊娠结 剥等存在相关性，但尚存在争议
［26 － 28 ］
译后的氨基酸第 506 位的精氨酸为谷氨酰胺代替， 均表明 FVL 突变与 ＲSA 的发生密切相关。 APCＲ。FVL 突变占遗传性 PTS 病因的 40% ～ 50% ， 局，如子痫前期、胎儿宫内生长发育受限和胎盘早 。 。 FVL 突变有杂合型和纯合型两种类型， 在不同 种族中的发病率不一。 FVL 突变杂合型在欧美人群 发病率为 3% ～ 8% ，亚洲约为 0. 45% ； 纯合型在白 种人群中发病率为 1 /5 000 为 0. 18%
家族 性 易 栓 症 时 首 次 发 现 了 APCＲ 现 象。 随 后， 是 配 偶 无 FVL 突 变 的 6 倍， 其 OＲ = 6. 47 ， 1994 年 Bertina［16］等于荷兰 Leiden 发现 FV 基因突变 95% CI = 2. 06 － 20. 39 。Ｒodger 等［25］筛选了 1950 年 是产生 APCＲ 现象的原因，且占 APCＲ 病因的 95% ， 至 2010 年间共 322 个前瞻性队列研究，最后纳入了 他们将该基因突变命名为 FVL 突变， 该突变为常染 10 个前瞻性队列研究并进行荟萃分析。 结果表明， 色体显性遗传。FV 基因位于染色体 1q21 － 25 ， FVL 突变为基因第 1 691 位点碱基的 G→A 突变，使得翻 FV 的 灭 活 速 度 减 慢 为 正 常 的 1 /10 ， 进 而 导 致 为遗传性 PTS 最常见的病因
［14 ］
。
［23 ］来自百度文库
［2 ］
荟萃分析指出 FVL 突变可增加早期流 对 FVL 突变与不明原因早期
产的发生。Sergi 等
前
复发性流产的相关性进行荟萃分析。 纳入的研究有
瞻性研究了 2 480 例妇女， 研究表明不伴有 FVL 的 9 个，包括早期 ＲSA1 305 例和对照组 842 例。 结果 APCＲ 可 显 著 增 加 晚 期 流 产 的 发 生 率， OＲ = 2. 8 ， 表明，早期 ＲSA 组妇女 FVL 突变发生率显著高于对 95% CI = 1. 3 － 6. 1 。 2． APCＲ 和 凝 血 因 子 V Leiden （ factor V Leiden，FVL） 突变： 1993 年 Dahlbck［15］ 等在研究 照 组， OＲ = 1. 68 ， 95% CI = 1. 16 － 2. 44 。 此 外， Udry 等［24］指出，男性 FVL 突变亦可导致 ＲSA 的发 生。研究指出配偶有 F Ⅴ L 突变的患者 ＲSA 发生率
胎死宫内、 子痫前期等不良妊娠结局的危险性 大类。 一、遗传性 PTS
［4 ］
［10 ］ 。 AT － Ⅲ 基 因 位 于 染 色 体 。 发生 率 为 1% ～ 2%
［5 ］ 目前 PTS 根 据 发 病 原 因 可 分 为 遗 传 性 和 获 得 性 两 1q23 － 25 ，其缺陷最早由 Egeberg 于 1965 年报道， ［11 ］ 。 在人群中发生率约为 0. 02% ～ 0. 20%
FVL 突变杂合型可使原因不明晚期流产的发生风险 增加 2 倍。Hiltunen 等 研究表明 FVL 突变杂合型
Gynecology and Genetics， Sep 2015 ， Vol． 5 ， No． 3 妇产与遗传（ 电子版） 2015 年 9 月第 5 卷第 3 期 Obstetrics［31 ］ 色体 1p36. 22 ， 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 。 其 中