无创血糖研究现状

研究意义：
近年来, 随着社会经济的发展人民生活水平的提高, 在医学上称之为“富贵病”的发病率也越来越高, 发病人数也越来越多，其中, 首当其冲的便是糖尿病。

糖尿病其本质是一种体内胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低, 或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病, 可以使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍, 并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等严重威胁人体健康的疾病, 给人们的生活质量带来了严重的负面影响。

据IDF即国际糖尿病组织发布的调查数据显示，2013 年和2014 年两年，8.3%和 12.8%的成年人（3.82 亿和 3.87 亿）患有糖尿病，一年糖尿病患者人数在全球范围内增长了五千万，这个数字在 2030 年可以会上涨到 5.92 亿[1]。

未来的 25 年内，患有糖尿病的人数将上涨 55%。

共同社报道中说，2014 年的数据显示，中国的糖尿病患者最多，约 9629 万人；其次是印度，约为 6685 万人；美国位列第三，约为 2578 万人。

日本列第十名，约有 721 万人。

预计到2035 年，中国和印度的糖尿病患者人数将分别增长至目前的 1.5 倍和 1.7 倍[2]
至今没有彻底治疗糖尿病的方法。

糖尿病患者为了防止高血糖或低血糖的发生被建议每天监测自己的血糖浓度4-5次。

频繁的血糖监测在提高生活质量和延长糖尿病患者寿命方面扮演重要角色。

目前大多数的血糖监测设备是有创的，这些检测手段对于病人是有疼痛感的，且有感染的风险，而且打扰了患者的正常生活。

常规的检测方法是用刺针刺穿手指或者皮肤的其他位置，然后取少量血液(SOIL)。

被取出来的血液被放在试纸上，血糖浓度被电化学方法、比色法或者光学方法测定。

反复的取血是很痛苦的，
而且会有感染的风险。

还有，长期购买一次性的试纸也是不小的开销，限制了频繁的血糖检测。

另外，它带有传播传染病的风险，比如肝炎、HIV等通过接触体液进行传染的疾病[[4]。

因此市场急需一种检测准确度高、速度快、无痛苦、无感染、价格低廉且方便携带和操作的无创伤血糖检测装置。

而目前对无创血糖检测仪研究机构并不多, 并且到目前为止没有任何产品进入市场, 因此面对如此庞大的糖尿病人群, 故本课题所涉及到的便携式无创伤血糖浓度检测仪的关键技术研究, 具有重要的临床意义和市场价值。

糖尿病是一种由体内胰岛素水平异常引起的疾病，原因可能是胰腺功能失调，不能产生足够的胰岛素，也可能是体内细胞没有充分利用胰岛素[1]。

胰岛素是一种激素，通过允许细胞从血液中吸收葡萄糖来获取能量或储存葡萄糖以备将来使用，从而调节葡萄糖的水平。

然而,如果血液中葡萄糖水平仍然很低或非常高的很长一段时间,它可能导致低血糖或高血糖,分别导致严重的疾病,包括组织损伤、中风、肾衰竭,失明,心脏病,等等,最后,如果不及时治疗[2]。

胰腺胰岛素分泌不足导致1型糖尿病，其特征是血糖水平突然下降。

另一方面，胰岛素的无效使用导致2型糖尿病，其特点是高糖。

这两种情况都无法治愈，这意味着糖尿病患者的余生都需要定期监测血糖。

不幸的是，对大多数糖尿病人来说，定期检查血糖并不是一件很愉快的事情。

传统的血糖监测设备使用电化学方法[3]，这需要少量的血液被
抽出体外的手指刺痛或皮下植入一个薄的小刺。

两者的不同之处在于，前者只提供一个特定时间点血糖水平的快照，不需要专业人员的帮助，因此被称为自监测血糖(SMBG)监测装置。

第二种是连续监测，因此称为连续血糖监测装置(CGM)。

然而，这两种装置在重复使用后不仅会引起不适和疼痛，还会造成潜在的感染和组织损伤的风险，导致患者对每日指定的[5]测量的依从性较差。

因此，自上世纪末以来，各机构一直致力于开发非侵入性(NI)设备，即，不需要放血和微创(MI)，旨在减少一些与传统的侵入性方法有关的问题。

开发一种真正的非侵入性血糖测量设备将代表着改变世界各地数百万患者生活的因素，使他们能够自信地监测自己的血糖水平，并在必要时接受快速治疗。

它也代表着一个巨大的潜在市场。

根据世界卫生组织(WHO)的数据，目前世界上大约有4.5亿糖尿病患者，到2045年这个数字可能达到7亿，仅美国到2030年增加到3970万，在2060年就增加到6060万。

与此同时，全球研发团队在过去20年里一直在寻找无创血糖检测方法。

然而，无创血糖的难点涉及到数据采集、数据处理、计算方法等多方面的限制。

到目前为止，还没有一种技术可以准确测量血糖，实现高精度的产品化。

近二十年来，全球研发团队一直在寻找无创检测血糖的方法，国内外涌现出各种检测技术。

许多技术声称能够检测血糖，并达到更高的准确度，如表2所示。

作者还列出了在他们的搜索中确定的商业和非商业开发人员。

除了一项外，所有的都在临床研究中进行测试。

最后一项声明是，对许多技术来说，发展仍处于初期阶段，关于安全和效率的资料有限。

实际上，我们
看到这些发展中大多数更加关键，特别是关于设备安全和可靠性的测量，除了少数例外。

振动光谱包括中红外(MIR)和近红外(NIR)、拉曼光谱、光声探测、荧光、偏振(旋光)和光相干层析等。

目前的发展试图利用葡萄糖分子在不同频率的频谱特性，从直流和超声波，一直到近红外(NIR)和可见区域。

然而，大多数有前途的技术都出现在后两种技术中，甚至在一些商业设备的开发中得到了应用。

由于测量[8]的精度、选择性和灵敏度较低，许多方法已不复存在，而现有的方法仍未达到传统方法所能达到的精度。

这种情况使得无创血糖监测的问题仍然有许多可能性，包括几种技术的结合，这可能最终导致开发一种可靠和成本效益高的葡萄糖监测设备。

许多著名的出版物已经综述了几种镍葡萄糖技术和设备，其中一些将在后面提到。

例如，Chen等人为CGM分析[9]提供了MI和NI技术的当前状态的全面描述。

Lin等人不仅回顾了过去和现在的一些NI器件，还讨论了与NI探测[10]相关的主要挑战。

Van Enter和von Hauff回顾了葡萄糖分子的物理和化学性质，并分析了它们对NI技术[11]的准确性和有效性的影响。

Uwadaira和Ikehata不仅提供了用于无创血糖检测的技术的全面清单，还总结了它们的主要优势和局限性。

Khalil对葡萄糖分子和组织在不同近红外波长下的性质和特性进行了出色的描述，并对体外、体外和体内样品[12]中葡萄糖测量的准确性和灵敏度进行了比较和分析。

NI葡萄糖监测仪可以配置为床边监测仪，用于检查点、便携式个人监测仪和闭环胰岛素泵/葡萄糖监测仪。

便携式个人血糖监测仪将对病人的护理产生最大的影响。

它们的使用将增加检测的频率，并导致更严格的糖尿病控制。

他们将需要一个坚固的检测系统，不受环境因素的影响，稳健的算法，严格但易于执行的校准程序，微型化的电子和光学。

更敏感的传感器使用不同技术的发展伴随着密集的研究和开发不同的算法,以提高传感器的精度和可靠性,提高数据的可读性,并补偿扰动从几个环境和生理过程,包括血液灌注,组织散射,出汗,[175]和温度变化。

这些算法也被广泛应用于糖尿病患者胰岛素自动泵送闭环系统的开发。

因此，算法可以分为两组。

首先，校正算法，其目的是通过消除由于噪声引起的失真和最小化其他系统差异来提高信号本身的质量。

第二组包括所谓的预测算法，它根据一组不同的数据集估计未来的血糖水平或增强当前的测量。

近红外透射光谱无创血液成分检测方法主要存在以下几个问题及难点：
（1）消除个体差异
实现人体信息无创检测最大的难点就是如何消除个体差异。

人体是一个复杂
的系统，人体组织在不同时间、不同位置、不同环境下光学性质有所差异，例如检测指端光谱信号时，由于不同人手指的尺寸、各组织厚度和血液搏动幅度等生理上的不同，即使血液成分组成完全相同，也会造成透射光谱有很大的差异。

建立合理的、可消除个体差异的检测模型，获得仅与血液成分有关的信号，是实现近红外透射光谱无创血液成分的关键问题。

（2）提高仪器信噪比
人体组织的强散射性使得透射光强十分微弱，需要高灵敏度的检测器进行检测。

同时绝大多数化学成分在血液中的含量较低，如正常情况下空腹血糖含量范围是3.9~6.1 mmol/L，饭后半小时血糖含量范围是7.8~8.9 mmol/L，总胆固醇含量范围是2.9~6.0 mmol/L，且有的血液成分在近红外波段并无明显吸收峰，即吸光度较小，这就导致透射光中携带目标血液成分的光谱信息更十分微弱，因此理论上要求仪器的吸光度噪声为微吸光度量级才能实现对目标成分的无创检测。

高信噪比的采集设备是实现近红外透射光谱无创血液成分检测的硬件保证。

（3）提高有用信号提取精度
基于近红外透射光谱的无创血液成分检测技术中，由血液脉动引起的光电容积脉搏波信号是信号分析的重点。

如何从其中准确、稳定地提取出仅反映血液成分浓度的有用信号，是实现近红外透射光谱无创血液成分的关键问题。

（4）抑制多种干扰
无创检测的采集过程是在体外的测量，采集到的光谱信号会夹杂多种干扰来源，例如：系统的随机噪声、人体的呼吸干扰、运动干扰，甚至一些人为干扰。

为进一步推进无创血液成分检测设备在临床上应用，就需要针对各种干扰研究抑制方法，既不破坏原信号中的有用信息，又可以将干扰信息滤除。

多种干扰的成功抑制，是无创血液成分检测技术推向实际应用的技术保证。

5）评价信号质量
近红外光谱定量分析方法是一种间接测量方法，通过建立有用光谱信息和目标检测成分浓度之间的校正模型，实现对新样本浓度的预测。

但如果筛选建模集数据不合理，采集数据的质量无法正确评估和控制，会导致建立的模型不稳定，预测结果不准确。

因此，建立合理的数据质量评价标准是成功建立校正模型的保证。

6）优化建模方法
提取的有用光谱信息和目标检测成分浓度之间关系复杂，需要利用多元回归方法建立二者之间的相关关系。

不同血液成分在不同波长上的吸收程度不同，合的对参与建模的变量进行优化，提取主成分、选择功能强大的建模方法都会有效提高模型质量。

因此，优化建模参数和算法，是提高无创血液成分检测精度的重要工具。

（7）增加建模样本量
当建立有用光谱信息和血液成分浓度之间的定量模型时，需要有大量的训练
样本。

样本的血液成分浓度覆盖范围越广、背景成分含量越均匀，就越有利用训练出鲁棒性高的校正模型。

为实现血液成分无创检测，需要长期地进行临床采集，获取大量的数据样本，从中进行数据挖掘和特征提取，建立稳定的校正模型。

因此，增加数据样本量是推进无创血液成分检测技术发展的必要条件。

基于国内外近红外透射光谱血液无创检测技术面临的难点问题可知，建立可
消除个体差异的检测模型，提高采集设备信噪比，优化有用信号的提取方法和抑制采集过程中的噪声，是实现无创血液成分检测首要解决的基本问题。

在获得高信噪比、稳定的信号后，通过建立数据评价标准、控制数据质量、优化建模方法并进一步扩大样本量，可有效的发展无创血液成分检测技术，并将此技术推向临床应用。

因此，这些和其他许多不成功的结果让许多人怀疑，是否有可能以一种不需要从身体抽出任何血液的方式来测量葡萄糖。

幸运的是，这个希望的答案似乎相当乐观。

在过去十年中，不仅从技术角度，而且从监管领域都取得了很大进展。

标准和批准机构正在认真考虑无创葡萄糖设备的存在，并已为许多国家的批准和使用制定了准则。

对于制造商和开发人员来说，这可能看起来很麻烦，因为他们必须遵守更严格的评估标准。

然而，这也表明，似乎只属于科幻小说领域的技术现在看来是可以实现的，正如目前市场上的一些设备和其他接近商业化的设备所证明的那样。

所有这些都基于多年来不断发展的不同技术。

因此，许多研究小组和开发人员一直在研究频谱中的其他频率，这些频率可能有助于克服前面提到的一些问题，特别是在超声、低rf和微波区域，其中许多已经开始提供有希望的结果。

图16显示了三个仍然需要进一步研究的大区域，RF频谱的中频段在1mhz - 1ghz之间，上毫米波段和大部分FIR区域在100ghz - 30thz之间。

对于中rf波段，大多数研究仅限于体外测量，但Kim等人获得的[3]等结果令人鼓舞，尤其是知道由于波长较长，穿透皮肤和组织并不代表障碍。

唯一可预见的障碍是存在许多应用程序，包括
综上所述，很明显，行业和研究机构更青睐光学和近红外技术来开发非侵入性葡萄糖检测技术。

然而，我们应该问的一个问题是，如果不依靠其他技术来补充他们的技术，这些研究工作能走多远?很明显，近红外和光学技术在干扰、运动灵敏度和衰减等方面存在严重问题。

因此，其他几个研究小组一直致力于使用基于超声波、射频和非电磁方法的其他技术来克服上述限制。

然而，每一种技术也有其局限性。

因此,我们认为,光明的未来非侵入式葡萄糖检测可能依赖于许多技术的结合在一个单一的设备为了分析葡萄糖从不同角度的特点,与此同时,得到有意义的数据,可以对一个真正的发展准确和可靠的非侵入式葡萄糖监测设备。

国内外的众多研究机构都进行了一定的探索和实践，取得了一系列研究成果，为实现近红外无创血糖检测打下了基础。

本文将重点介绍利用光学测量方法进行血糖监测的方法，因为这些技术对CGM有许多优点。

用光学方法进行监测是无试剂的，测量可能在不到一分钟的时间内完成。

廉价和小型化的光学元件已经成为可能，这是一个个性化的传感器系统的好处。

将介绍对侵入性和非侵入性方法的研究。

将介绍六种不同的技术，以及主要的挑战和目前的研究现状。

讨论了光学测量方法，并对这些技术的发展前景进行了展望。

由于目前正在使用的硬件和软件存在一些局限性，低灵敏度、低特异性和干扰一直是制约其发展的主要障碍。

然而，随着新技术的出现和旧技术的不断改进，我们相信真正的无创葡萄糖的出现只是一个时间问题。

近红外波段的水是透明的所需材料成本相对较低。

信号强度与被分析物的浓度成正比。

最低样品准备要求。

该方法也适用于存在干扰物质，如玻璃或塑料容器
无创血糖检测可以完全规避传统有创血糖检测的弊端，具有很高的社会意义和商业价值[6]：①能有效解脱糖尿病患者血糖检测时的采血痛苦，并能避免采血过程中可能发生的环境污染和交叉感染；
②随着检测过程的轻松化，无创血糖检测可以提高患者血糖检测的频次，能实现对其血糖浓度变化的连续监控，为疾病调控提供更充分的治疗依据，降低糖尿病并发症发生的可能性；
③不需要使用一次性的血糖检测试药（试纸），降低了血糖检测费用。

目前无创血糖检测技术中最大的问题是来自于被测对象自身。

由于被测对
象是人体，人体温度、血压、血流等都会对光的强度产生影响，保证测量的准确性是一个难题，主要体现在以下三个方面。

第一，生物体组织中含有大量的水分，同时水对近红外光有非常强的吸收，
直接导致近红外光在人体内经历严重衰减，接收到的漫反射光和透射光较之入射光非常微弱；葡萄糖在血液和组织液中的浓度很低且变化范围小，而且与水的吸收系数相比，葡萄糖的吸收系数也远小于它。

因此，人体血糖浓度变化产生的血糖相关有效信号极微弱，需要具有很高的信噪比的仪器，才能准确和可靠地检测血糖变化。

第二，人体组织是一个复杂并且在发生动态变化的内环境，在人体血糖浓度
发生变化的同时，体内的除葡萄糖以外的其他生理成分，如水、血红蛋白、脂肪、胆固醇、胆红素等也同时在发生变化，并且这些生理成分中大部分的吸收位置都和葡萄糖分子的吸收光谱位置重叠。

更严重的是，这些干扰生理成分的浓度改变对光强的影响程度大于血液中葡萄糖浓度变化的影响。

第三，人体自身的体温变化、不同的身体状态都会直接或间接（比如导致组
织中水含量的轻微波动）对测量到的光谱产生影响，导致测出的血糖浓度发生变化。

在人体自身的影响之外，测量条件的变化是另一个严重影响无创血糖检测技
术的准确度的难题。

人体不同测量部位的组织结构差异很大，比如脂肪含量、皮肤表皮层的厚度和测量部位的血管网的深度、密集度等。

在漫反射测量时，
通常采用接触式测量的方式来减少测量部位表面反射光的影响，但皮肤组织会因为探测头的接触挤压而发生形变，最终影响接收到的漫反射光的分布特性。

此外，发出近红外光的探头的光的入射面积、与皮肤夹的角度等测量条件的变化也都会
影响光的传播，研究发现这样导致的光强变化远大于因血糖浓度变化引起的光强
变化。

所以，在无创血糖检测过程中，需要保证测量条件的恒定，并研究消除噪
声的方法，精确地得到血液中葡萄糖的浓度。

NGM的研究已有30多年的历史，但其研究方法还不够系统。

幸运的是，许多技术已经被应用，使测量更准确。

NGM最常见的方法是光学、热力学和其他化学或物理方法[9]。

虽然目前还没有一种方法的准确度能够满足临床应用的要求，但在一些重要方面已经取得了进展，例如在[10]中已经证明了从物理组织中获取的葡萄糖浓度与拉曼光谱之间的关系。

光学方法的主要技术是基于近红外或中红外光谱分析皮下结构(0.8 2.5 m)，其中葡萄糖键(C H, O H)的吸光度为强[11]。

随着人工智能的发展，将物理和生理数据与机器学习算法相结合来预测血糖水平[12]的研究越来越多。

在表1和表2中，我们将详细分析市场上现有的微型和非侵入式血糖仪。

随机森林回归算法是以决策树为基学习器的一个集成学习模型，其基本思想是用多棵由Bagging集成学习技术训练得到的CART决策树构成一个森林，当输入待回归的样本时，最终的回归结果由多颗决策树的输出结果的平均值决定。

随机森林克服了决策树过拟合的问题，在运算量没有显著提高的前提下极大地提高了预测精度，且结果对训练数据集的噪声、异常值和多元共线性均不敏感。

此外，随机森林是由数据驱动的一种非参数分类方法，只需通过对给定样本的学习训练分类或回归规则，并不需要分类或回归的先验知识。

设近红外光谱变量x为输入变量，由m个自变量x1，x2，…x m组成，m为波长数，变量X构成CART的特征空间；样本血糖浓度变量Y为输出变量，由p个因变量y1，y2…y p组成，针对本项目的研究，p为1且Y是连续变量；样本数，亦即实验选取的血糖浓度个数为n。

假设n个样本全部作为训练数据集，即n个样本构成了样本空间，则训练数据集D为：
首先，基于Bagging思想，从训练数据集D中有放回地随机抽取K个含有n个
训练样本的采样集{Ds，s=1，2..，K}。

接下来，基于CART回归树算法或模型树算法，利用K个采样集构建出K个以分段常数为叶结点的CART回归树或K个以分段线性函数为叶结点的CART模型树，这K棵树构成了随机森林。

接下来，在生成每颗CART回归树的过程中，依旧按照平方误差最小准则进行最优分裂特征和分裂点的选取。

每颗CART回归树都生长至所有训练样本都属于同一类或者达到树的最大深度，每棵树都尽最大程度地生长，并且没有剪枝过程。

最后，利用随机森林中的K棵CART决策树同时分别对待预测数据进行决策，最终的回归结果由K颗决策树的输出结果的平均值决定。

至此，完整地构建了随机森林回归模型。

随机森林回归算法原理图如图所示。

在随机森林回归算法中有两个随机过程，第一个是采样集数据是随机地从原始训练数据集中选取的，并且是有放回的选取；第二个是构建每棵决策树时特征子集所包含特征是从整体特征空间随机地选取的。

这两个随机过程的引入，使得随机森林建模不容易出现过拟合现象，且具有较好的抗噪声能力，对缺省值不敏感。

另外，由于K个CART决策树的训练是相互独立的，因此随机森林的训练可以通过并行处理来实现，生成模型的效率大大提高，模型的预测精度也大大提高。

偏振光无创血糖检测是一种利用光学旋光原理检测血糖的方法，偏振光检测血糖浓度的原理是：当一束线偏振光通过某些物质时，其透射光也是线偏振光，
而且偏振方向与原入射光的偏振方向有一个夹角，这是物质的旋光特性。

葡萄糖具有稳定的旋光特性，通过测量透射光的偏转角，可以得出人体血糖浓度。

相对其它光学无创血糖测量方法，有原理清晰、光路简单、光学元器件易于小型化、计算简单、实验操作简便等优点。

利用光学旋光原理进行人体血糖浓度的测量，要解决关键问题是：测量出反映血糖浓度的极其微弱的信号，因为血液及组织有散射效应且血糖浓度非常低，因此，需要非常高的偏振光测量灵敏度，来准确测量微小的旋光偏转角。

最早的偏振光用于糖溶液浓度可追溯到十九世纪初，那时是用于监测糖的生产过程。

1957 年， E.J.Gillham 就报道了用于精确测量的旋光计[76]。

但最近20 几年，偏振光才用于生理学意义上的血糖浓度研究。

1982 年，March 和Rabinovich 等人首次提出采用旋光法通过眼球的前房水间接估计血糖水平[77] 。

他们的这种办法是基于眼前房水的糖浓度与血糖浓度的相关性。

国际上偏振旋光法研究最多的是Texas A&MUniversity 的Gerard L. Coté，发表了数十篇相关文章，申请了多项相关专利。

1997 年，Gerard L. Coté等使用数字闭环旋光计测量低浓度的葡萄糖水溶液和眼前房水的葡萄糖浓度[78]，所得葡萄糖水溶液的标准差为0.5mmol/L(9.2mg/dL)，眼前房水葡萄糖标准差为1.9mmol/L(33.7mg/dL)；2002 年，Gerard L. Coté等研究了兔眼的双折射对旋光法测量血糖浓度的影响[79]。

2005 年，Gerard L. Coté等用双波长偏振光通过人眼检测血糖浓度[80]。

我国台湾地区这方面的研究也比较多。

2000 年，Chuan Pu 等人采用自拍(self-homodyne) 旋光测量法测量葡萄糖水溶液[81] ，试验的标准差为 4.2mmol/L(75mg/dl)。

2006 年，Chien-ming Wu 等使用一种外差旋光仪测量旋光活性介质[82]，试验的标准差为 1.4mmol/ L( 25mg/dl)。

国(境)外的旋光法的研究大多采用外差法，外差法具有灵敏度高的优点，但外差法对相位变化极其敏感，需频繁校准，其准确度、重复性还未达到临床血糖测量的要求。

国内采用光学旋光原理测量血糖浓度的研究极少，尚未深入研究，2008 年，福建师范大学谢树森等人研究了手性介质中后向散射米勒矩阵特性及其在血糖无创检测中的应用，得出旋光程度与葡萄糖浓度近似成比例的结论[83]，从理论上阐明了可以通过偏振光向后的散射光的变化检测血糖浓度。

作者长期跟踪光学无创血糖测量技术，前期对偏振光进行了初步的研究，验证了葡萄糖的旋光效应，检测光波。