药物化学_第九章_抗菌药和抗真菌药
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1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗 菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比；
2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法 制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成 的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发 的品种有50多种
5
第一代：
特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓 杆菌无效，易产生耐药
环丙沙星
C 2H 5
H
F
N
NH
H
CH3
C H3
N
NH
F
NH2
F
C H3
洛美沙星
斯帕沙星
10
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
N
5
N4
O
12
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
左氟沙星
11
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
H3C N
N
N
C2H5
培氟沙星
12
H 2N
磺胺嘧啶
O O ON
其吸收受食物影响，且具个体差异。
28
根据代谢拮抗原理设计得到，与 对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成
酶。
OH
COONa
H 2N 对氨基水杨酸钠
29
利福平
30
磺胺类抗菌药物的发展概述
磺胺类药物是30年代发现的能有 效防治全身性细菌性感染疾病的第 一代化学治疗药物，它的发现开创 了化学治疗的新纪元。
31
18
诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
F
H N N H 2
O
C O O H F
N C 2H 5
H 2N
O F
C O O H
N C 2H 5
N
N O H C
O C O O H
N C 2H 5
19
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
O
4 3
COOH
12
N R
15
CH3 O
F
COOH
N
N
N
妥美沙星
16
喹诺酮类药物的光不稳定性
17
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和 药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏 感菌引起的尿路、肠道感染。
喹诺酮类药物的构效关系
5 6
7 8
O
4 3
COOH
12
N
R
13
1位取代基：最合适的
长度为0.42nm，相当
于一个乙基的长度，
也可以是乙基体积相
似的电子等排体如乙
烯基、氟乙基等，若
5
为环丙基取代，活性 6
大于乙基取代。
7
2位不适合任何取代基，
8
否则活性消失或减弱。
3位的羧基和4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
23
合成
诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成
24
诺氟沙星的合成
F
F
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
Cl
NH2
Cl
C(COOC2H5)2
CH NH
二苯醚
O
O
F
F COOC2H5 (C2H5)2SO4
COOC2H5
NaOH
Cl
N H
DMF Cl
N C2H5
O
O
F
COOH
HN
NH
F
COOH
Cl
N
DMSO N
OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
CH3CO HN
OO S NH2
Prontosil Soluble
32
O OO
SN H
CH3
H2N 磺胺醋酰
O ON S NN H
O
COOH
CH3
NN C2H5
萘啶酸
N
NN
N
O COOH
N C2H5
吡咯酸
6
第二代：
特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。
吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效
O
N NN N H
COOH
N C 2H 5
吡哌酸
O
O
COOH
西洛沙星
O
N N
7
C 2H 5
OO
N NN N
OH .3H2O
HN
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-
O
4 3
COOH
12
N R
14
5位以氨基取代时活性最好， 活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6位F的引入可以增强药物 对细菌细胞壁的穿透力，大 概的顺序是
F›Cl›CN›NH2›H
7位引入取代基有利于增强 抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
5 6
7 8
8位取代基与化合物的光毒 性有关，尤其是以F 取代光 毒性最大，如斯帕沙星，如
N
C2H5
C2H5
N H
25
环丙沙星的合成
COOH
COCl
Cl
Cl SO2Cl
H2C(COOC2H5)2
F Cl
F Cl
O
H 3C
SO 3H
Cl
CCH2COOC2H5
HC(OC2H5)3 Ac2O
F Cl
O
COOC2H5
CCH
Cl
COOC2H5
F Cl
O
C C COOC2H5
Cl
CH
NH2
OC2H5 F
大家好
1Baidu Nhomakorabea
第九章 化学治疗药
（Chemotherapeutic Agents）
2
第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）
3
学习内容
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性
4
喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点：
20
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
O F
N
N
HN
F
NH NH2
O COOH
N
光照分解产物
（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）
21
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
22
毒性
3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性
Cl
O
C C COOC2H5
F
Cl
CH
NH
F
NaH
NaOH
Cl
Cl
O
F COOH
N
N
N H
O COOH
N
26
第二节 抗结核药
CONHNH2
N 异烟肼
27
概况
异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对 非复制的病原微生物只有抑制作用。
异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟 腙等
异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属 离子，故在配制时应避免与金属容器接触。
6-羧酸三水合物
8
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志 特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
9
R2
5
R3 6
7
R4
8
R5
O
4
3 COOH
2
N1 R1
喹啉羧酸类
R1
R2
R3
R4
R5
C 2H 5
H
F
N
NH H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星
2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法 制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成 的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发 的品种有50多种
5
第一代：
特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓 杆菌无效，易产生耐药
环丙沙星
C 2H 5
H
F
N
NH
H
CH3
C H3
N
NH
F
NH2
F
C H3
洛美沙星
斯帕沙星
10
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
N
5
N4
O
12
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
左氟沙星
11
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
H3C N
N
N
C2H5
培氟沙星
12
H 2N
磺胺嘧啶
O O ON
其吸收受食物影响，且具个体差异。
28
根据代谢拮抗原理设计得到，与 对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成
酶。
OH
COONa
H 2N 对氨基水杨酸钠
29
利福平
30
磺胺类抗菌药物的发展概述
磺胺类药物是30年代发现的能有 效防治全身性细菌性感染疾病的第 一代化学治疗药物，它的发现开创 了化学治疗的新纪元。
31
18
诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
F
H N N H 2
O
C O O H F
N C 2H 5
H 2N
O F
C O O H
N C 2H 5
N
N O H C
O C O O H
N C 2H 5
19
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
O
4 3
COOH
12
N R
15
CH3 O
F
COOH
N
N
N
妥美沙星
16
喹诺酮类药物的光不稳定性
17
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和 药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏 感菌引起的尿路、肠道感染。
喹诺酮类药物的构效关系
5 6
7 8
O
4 3
COOH
12
N
R
13
1位取代基：最合适的
长度为0.42nm，相当
于一个乙基的长度，
也可以是乙基体积相
似的电子等排体如乙
烯基、氟乙基等，若
5
为环丙基取代，活性 6
大于乙基取代。
7
2位不适合任何取代基，
8
否则活性消失或减弱。
3位的羧基和4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
23
合成
诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成
24
诺氟沙星的合成
F
F
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
Cl
NH2
Cl
C(COOC2H5)2
CH NH
二苯醚
O
O
F
F COOC2H5 (C2H5)2SO4
COOC2H5
NaOH
Cl
N H
DMF Cl
N C2H5
O
O
F
COOH
HN
NH
F
COOH
Cl
N
DMSO N
OO S NH2
Sulfanilamide
H 2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
CH3CO HN
OO S NH2
Prontosil Soluble
32
O OO
SN H
CH3
H2N 磺胺醋酰
O ON S NN H
O
COOH
CH3
NN C2H5
萘啶酸
N
NN
N
O COOH
N C2H5
吡咯酸
6
第二代：
特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。
吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效
O
N NN N H
COOH
N C 2H 5
吡哌酸
O
O
COOH
西洛沙星
O
N N
7
C 2H 5
OO
N NN N
OH .3H2O
HN
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-
O
4 3
COOH
12
N R
14
5位以氨基取代时活性最好， 活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6位F的引入可以增强药物 对细菌细胞壁的穿透力，大 概的顺序是
F›Cl›CN›NH2›H
7位引入取代基有利于增强 抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
5 6
7 8
8位取代基与化合物的光毒 性有关，尤其是以F 取代光 毒性最大，如斯帕沙星，如
N
C2H5
C2H5
N H
25
环丙沙星的合成
COOH
COCl
Cl
Cl SO2Cl
H2C(COOC2H5)2
F Cl
F Cl
O
H 3C
SO 3H
Cl
CCH2COOC2H5
HC(OC2H5)3 Ac2O
F Cl
O
COOC2H5
CCH
Cl
COOC2H5
F Cl
O
C C COOC2H5
Cl
CH
NH2
OC2H5 F
大家好
1Baidu Nhomakorabea
第九章 化学治疗药
（Chemotherapeutic Agents）
2
第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）
3
学习内容
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性
4
喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点：
20
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
O F
N
N
HN
F
NH NH2
O COOH
N
光照分解产物
（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）
21
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
22
毒性
3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性
Cl
O
C C COOC2H5
F
Cl
CH
NH
F
NaH
NaOH
Cl
Cl
O
F COOH
N
N
N H
O COOH
N
26
第二节 抗结核药
CONHNH2
N 异烟肼
27
概况
异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对 非复制的病原微生物只有抑制作用。
异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟 腙等
异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属 离子，故在配制时应避免与金属容器接触。
6-羧酸三水合物
8
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志 特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
9
R2
5
R3 6
7
R4
8
R5
O
4
3 COOH
2
N1 R1
喹啉羧酸类
R1
R2
R3
R4
R5
C 2H 5
H
F
N
NH H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星