肿瘤微环境ppt课件

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• 缝隙连接：gap junction，以6个Connexin分子为一组， 形成中空的跨膜通道；一个细胞的通道复合物再与另一个 细胞的通道复合物相接，形成细胞之间胞浆的沟通，细胞 之间有15~40nm空隙。传递离子和MW小于1500的分子
ECM是重要的信号分子
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•整合素：ECM的细胞膜受体。通过RGD（精-谷-门冬）位点 结合Fibronectin、胶原、Vitronectin，Laminin等ECM； •功能：细胞与ECM的粘附和迁移；信号转导
•在胞浆结合于talin和a-actinin，进而结合于actin微丝，使得细胞可 以通过收缩actin微丝而沿着固相的ECM迁移 •Outside-in：ECM调控细胞增殖、分化、生存、凋亡 •Inside-out：胞内变化改变Integrin构象和配体亲和力
– 指导性诱导：来自诱导细胞的诱导信号能够启动应答细胞的新基因表 达。没有诱导细胞，应答细胞就不能项特定方向分化。其特点：
• 1）诱导组织A存在时，应答组织B发育成组织C； • 2）诱导组织A不存在时，应答组织B不能发育成组织C； • 3）诱导组织A不存在、但存在另一诱导组织时，应答组织B不能发育成组织C。
参与肿瘤的起始、进展、侵袭转移
微环境细胞如何成为肿瘤帮凶？
是否能够纠正其“错误”？
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肿瘤微环境的形成是胚胎发育的再现
Rudolf LK Virchow (1821－1902) : ➢德国医学家、人类学 家、公共卫生学家、病 理学家、古生物学家和 政治家。
➢首次描述肿瘤组织与 胚胎组织的相似性。该 发现预言了肿瘤干细胞 的存在。
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Bad gene Bad cell
Bad organ
持续增殖信号
逃避增殖抑制
免疫逃避
复制永生化
促肿瘤炎症
侵袭和转移
诱导血管形成
基因组不稳定和突变
对抗细胞死亡
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能量代谢失控 4
肿瘤中除了肿瘤细胞以外的组织细胞和细胞外基质 组成：间质细胞
血管细胞：内皮细胞；周细胞 免疫细胞：天然免疫细胞；适应性免疫细胞 纤维母细胞：间充质细胞；肌纤维母细胞 细胞外基质
实
质
间充质细胞： 纤维母细胞
细
胞
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神经嵴
间 充 质 细 胞
中胚层
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• 交互诱导（reciprocal）和序贯（sequential）诱导：
– 交互诱导：A诱导B的同时，B也会诱导A – 序惯诱导：即A诱导B形成C后，进一步诱导周围的其他细胞
• 指导性（instructive）诱导和许可性（permissive）诱导：
• 不同物种之间高度保守
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• 1) 纤维母细胞生长因子 • 2) Hedgehog家族 • 3) Wnt家族 • 4) TGF-b家族 • 5) 其他：表皮生长因子、肝细胞生长因子、神
经营养因子、干细胞因子、造血相关因子、 … …
• 1）RTK通路
• 2）Smad通路
• 3）JAK-STAT通路
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• 决定细胞分化方向的选择：侧向抑制（lateral inhibition)
• 组织分化边界的决定
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• 细胞外基质：ECM。由细胞分泌到周围微环境的大分子组 成，形成细胞之间的无细胞物质
• 组分：胶原、蛋白聚糖和不同的糖蛋白（如Fibronectin， Laminin）
• 功能：
• 上皮细胞附着表面：上皮细胞形成细胞层和管腔 • 迁移：迁移表面、提供迁移方向
• 4）Wnt通路
• 5）Hedgehog通路
• 6）细胞死亡通路
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Wnt信号途径
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sHH信号途径
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TGF-b信号途径
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TKR信号途径
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• 来自诱导细胞的蛋白质不经扩散直接与相邻细胞上的受体 蛋白相互作用
• 诱导分子与其受体都是膜表面蛋白 • 细胞外基质ECM • 诱导细胞的胞浆信号直接作用于应答细胞的胞浆, Gap junction
– 许可性诱导：指应答组织已经完全具备进一步发育的潜能，但需要提 供进行这种发育的环境。
• 例如，许多组织需要含有fibronectin或laminin的固相支持进行发育。 fibronectin或laminin并不能改变组织发育的特异性，但对于发育进程是必需的
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• 胚胎中的细胞按排列主要有两类：
恶性肿瘤：分子遗传学疾病
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恶性肿瘤的恶性：临床解读
细胞基因突变
肿瘤恶性生长
恶性临床表现
局部症状：组织破坏、压迫、阻塞、疼痛
全身症状：
贫血、感染
体质性症状：发热/体重下降/夜汗
恶病质(cachexia）
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恶性的科学解读：肿瘤十大特征
D Hanahan & RA Weinberg. Cell 144:646~674, 2011
• 上皮细胞：互相之间紧密接触形成片层或管道 • 间充质细胞：互相不接触并且单独行动
• 上皮-上皮：上皮细胞之间的诱导作用 • 间质-上皮：上皮细胞与邻近间充质细胞间的相互作用。
最常见的诱导作用
（1）细胞分裂次数和方向
（2）细胞形状
（3）细胞迁移
（4）细胞生长
（5）细胞死亡
（6）细胞膜和分泌产物
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器官 间充质
皮肤结构（毛发、 汗腺、乳腺）
肢体
肠道器官（肝、胰、 唾液腺）
咽和呼吸道相关器官 （肺、胸腺、甲状腺）
肾
牙
上皮
表皮（外胚层）
表皮（外胚层） 上皮（内胚层）
上皮（内胚层）
输尿管芽上皮 （中胚层） 颌上皮 （-外胚层）
皮下组织 （中胚层）
间充质 （中胚层） 间充质 （中胚层）
间充质 （中胚层）
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第一节、发育中的细胞间相互作用 第二节、肿瘤的新生血管形成 第三节、肿瘤的免疫微环境 第四节、肿瘤的基质微环境
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第一节、发育中的细胞间相互作用
一、细胞间相互作用的意义 二、细胞间相互作用的机制
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肝
肝细胞：完成
实
肝脏功能的主
质
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
要细胞
细
胞
血管、淋巴管
相关细胞：营 养、代谢
肝
非
免疫细胞：
Kupffer细胞
间充质 （中胚层） 间充质 （神经嵴） 16
• 一个细胞产生的因子经近距离扩散作用于相邻细胞，称为 旁分泌相互作用，这些因子称为旁分泌因子或生长分化因 子（growth and differentiation factors，GDFs） 。
• 作用距离近：不通过血液循环发挥作用
• 不同器官的诱导使用的是一组少数几种因子