白藜芦醇产品介绍[1][1]

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白藜芦醇产品介绍

一、课题的提出

源于白藜芦醇的发现

白黎芦醇的发现缘于医学上的一种反常现象,即“法国怪圈”。法国人的饮食中动物性脂肪含量高,胆固醇摄入量大,且吸烟嗜酒,其人均葡萄酒饮用量居世界首位,由此似乎可以认为由于饮食和生活方式的因素,法国人应该是一个具有健康危险的群体。但出人意料的是,比起那些正常饮食中不包括葡萄酒的人来说,进餐中饮葡萄酒的法国人的心血管疾病的发病率及死亡率较低。经研究发现其标准人群(35到64岁)中,冠心病的死亡率男性约为英国的l/2,为美国的l/4,女性约为英国的1/3,为美国的1/4。

法国怪圈引出的结论是法国人英国人和美国人的饮食结构基本相同,不同的是:英国人爱喝烈性蒸馏酒;美国人爱喝啤酒;法国人则钟情于葡萄酒。显然,差别和起作用的就是葡萄酒。而葡萄酒中含有白藜芦醇

权威医学解释:法国人经常喝红葡萄酒,是红葡萄酒中的多酚类物质起到了保健作用。1989年WHO证实:葡萄酒中所含的白藜芦醇导致了“法国悖论”现象。

二、白藜芦醇的生物活性

1.抗肿瘤活性

白藜芦醇对癌症的起始、增殖、发展三个主要阶段均有抑制乃至逆转作用。在起始阶段,能减少自由基形成,诱导Ⅱ期药代酶增多,有拮抗二噁英作用;在增殖阶段,能抑制环氧合酶COX,抑制过氧化氢酶CAT,抑制癌细胞增殖;在发展阶段,诱导癌细胞分化和凋亡。

2.心血管保护作用

白藜芦醇可以增加脉压,促进毛细血管开放,减少休克时白细胞的激活和黏附,扩张微血管,改善微循环,增强心功能,具有治疗休克作用。

3.抗氧化、抗自由基作用

白藜芦醇具有抗氧化,清除自由基及影响花生四烯代谢的药理作用。

白藜芦醇浓度达到1.3μg/mL时能明显抑制大鼠红细胞自然氧化溶血和由H2O2引起的氧化溶血,对小鼠心肝肾的过氧化脂质产生有明显抑制作用。Miura等证明白黎芦醇的多

酚氢氧基结构具有抗氧化性,能显著抑制肝微粒体、脑线粒体及突触体氧化损伤过程中DNA 的生成。

4.保肝作用

白藜芦醇对脂质过氧化物有很强的抑制作用,能降低血清和肝脏的脂质,减少脂质过氧化物在体内的积累,从而有保护肝脏免受损坏的作用。

白藜芦醇苷可减少大鼠肝中过氧化类脂化合物的堆积,降低血清中天冬氨酸氨基转氨酶(AST)和丙氨酸氨基转氨酶(ALT)。

白藜芦醇苷在对过氧化氢所致的小鼠肝细胞氧化损伤有明显作用,能提高肝细胞的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性。

白藜芦醇能诱导肝成纤维细胞表型的改变,显著减少成纤维细胞的增殖,对肝纤维化和肝癌的治疗具有重要意义

5.抗炎作用

白藜芦醇能够抑制一氧化氮合酶的活性,降低一氧化氮合酶的基因表达和酶活性,从而起到抗发炎的作用。

6.抗激素活性

7.提高免疫作用—抗HIV

8.抗菌、抗病毒作用

Jeandent 和Sbaghi等的研究表明:葡萄受到葡萄霜霉菌浸染后,离坏死果实较近的没有受到浸染的部位,白黎芦醇的含量很高,且能有效地抑制坏死区的扩张。研究表明,白藜芦醇的含量与其抵抗真菌侵犯的能力有关。

三、白藜芦醇目前的应用状况

国外:作为保健品上市

美国 Paradise Herb Resveratrol Life Extension

加拿大 Natural Resveratrol

日本食品添加剂、酒类添加剂

国内:保健品上市,抗癌药物的辅助治疗、降脂胶囊

天津天狮集团生产的“天狮活力康胶囊”四川康高新制药股份有限公司的“紫金胶囊”

西安纳贝生物工程技术有限责任公司“纳贝益生胶囊

四、相关新药研发—药物市场预期

加拿大Welichem 公司:

以白藜芦醇为前体开发的新药苯烯莫得

2005:通过美国FDA 的批准;2008:在加拿大本土完成二期临床 2007:申报中国一类合成新药;2008年1月31日:通过初审

美国Abbott 公司:

2005:以白藜芦醇为母体结构开发的新药分子,取代基未公布

中科院上海有机所:

2008:在白藜芦醇基础上增加杂环结构,构建新药分子。

五、国内生产现状

资源:虎杖 0.4% 葡萄籽 50μg/g 花生红衣 25μg/g 浸提;超声提取;超临界流体萃取;微波辅助萃取;纤维素酶提取。

2、化学合成:未实现工业化生产

六、化学合成技术

1、Guiso 等利用Heck 反应

2、Solladie 等通过Perkin 反应

CHO

(I)

HO (I)+

OH

OH

3、李晓光等利用Witting 反应

4、Y.B.Feng 等利用Witting-Horner 反应

COOH

OPr-i

PrO

i-PrO

CHO

3

i-PrO

i

OPr-i

OH

OH

HO

HO

3

近年来,人们对化学合成白琴芦醇的研究取得了一些进展,但以上合成路线中均存一些不易实现工业化的步骤(红框内为难以实现工业化部分),因此,设计出原料方便易得、生产成本低、适合工业化生产的合成白藜芦醇的工艺不仅具有很大经济效益,而且具有较大社会效益。

七、项目进展

目前国内生产厂家均是通过植物提取法(虎杖中提取)制备白藜芦醇。

研发部正与一科研院校进行洽谈,白藜芦醇是该院校在做外包产品加拿大新药--苯烯莫得时的一个类似物,该新药已进行了中试放大。合成路线简单、原料易得,易实现工业化生产,我们希望进行技术合作和引进。合成路线如下:

3

(CH )SO 23

OMe

CHO

(I)

CH 2OH

OMe

322

OMe CH 2Br

3

OMe

CH 2Ystep1=90~92%

Ystep2=94~96%

Ystep3=93~95%

OH

R

HO

Ystep4-6=40~42%

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