肝癌靶向治疗新进展优秀课件

肝细胞癌的靶向治疗：分子基础
HCC 的分子发病机制极其复杂 慢性HBV/HCV 感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基 因水平的病变。 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活： – 生长因子异常激活 (TGF-β, EGFR) – 细胞分裂信号途径持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT,
20%
10-20% 10-20% 10-20%
≤10%
50-70% 70% 70%
*日本除外
Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17
亚洲/非洲* 欧洲/北美 日本 所有地区
HCC患者的发病特征
▪起病隐袭、进展迅速、高发年龄40－50岁。 ▪早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。 ▪ 5年生存率低：2％－16％, 1992-19994
NR
Louafi 2007
西妥昔单抗GEMOX
43 23
4.5
NR
9.2
RR：有效率；PFS：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；NR，未报告； GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。
HCC靶向治疗的类型
抗表皮生长因子 –吉非替尼 –埃罗替尼 抗血管生成药物 –沙利度胺（反应停） –贝伐单抗 多靶点抑制剂 –索拉非尼 （抗肿瘤增殖及血管生成）
抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗
酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果
增生 (对照的%)
吉非替尼
100
75
50
25 HepG2
百度文库
0
0
2
抗血管源性靶点
VEGF
VEGFR
PDGFR
抗增殖靶点
EGFR
Raf
mTOR
资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack
4
孵育天数
100
75
50
25 Huh-7
0
0
2
4
孵育天数
1µM 10µM 15µM
20µM 25µM
增生 (对照的% )
增生 (对照的%)
埃罗替尼
100
80
60
40
20 HepG2
00
1
2
3
4
孵育天数 (天)
100
80
60
40
20 Huh-7
0
0
1
2
3
4
孵育天数 (天)
1µM 5µM 10µM
25µM 50µM
Wnt ) – 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) 新生血管异常增生（如VEGF途径）促进肿瘤生长及进展。 上述信号途径的异常为HCC的分子靶向治疗提供了潜在的分 子靶点。
肝细胞癌的靶向治疗：
生长因子受体信号通路
Bevacizumab
Erlotinib
靶点及靶向药物
EGFR: TKI: Erlotinib, Lapatinib Gefitinib Ab: Cetuximab
肝癌靶向治疗新进展优秀课件
肝癌:全球第六位最常见恶性肿瘤
最常见恶性肿瘤1
肺癌 乳腺癌 结肠/直肠癌 胃癌 前列腺癌 肝癌 宫颈癌 食道癌 非霍奇金淋巴瘤 膀胱癌 卵巢癌 子宫体癌 口腔癌 其它
肝癌是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1
HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤2
1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11
3.2
32
13
Thomas 2007 埃罗替尼
40 0
3.1
28
6.3
O’Dwyer 2006 吉非替尼
31 3
2.8
NR
6.5
Ramanathan 2006
雷帕替尼
30 5
2.3
NR
6.2
Zhu 2007
西妥昔单抗
30 0
1.36
3
9.6
Gruenwald 2007 西妥昔单抗
32 0
1.87
NR
VEGF通路 TKI: Sorafenib Ab:Bevacizumab
RAF TKI: Sorafenib
mTOR Rapamycin，CCI-779
蛋白酶体抑制剂 Bortezomib
HCC治疗中的分子靶向药物: 概述
药物名称 贝伐单抗 BMS582664 西地尼布 埃罗替尼 吉非替尼 拉帕替尼 RAD001 索拉非尼 舒尼替尼 沙立度胺 TSU-68
中国为HCC高发地区
2002年全球新发病 例 626,162 中国病例占55％， 约344,000 男性高发于女性 (2.67 : 1)
Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108
HCC的危险因素: 地域差异
丙肝
乙肝 酒精 其他
HCC的治疗现状
治愈性治疗方案为早期HCC患者的治疗首选
–手术切除、肝移植、局部消融 –覆盖约30－40％的HCC早期患者
中晚期HCC患者：～70%
–无法接受治愈性治疗 –肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 –放化疗均不敏感
Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17
Huether J Hepatol 2005. Höpfner J Hepatol 2004
增生 (对照的% )
表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌Ⅱ期临床试验总结
研究
方案
患 者 RR 例 （%） 数
中位
PFS/TTP （月）
6月时的 中位生存
PFS
时间
（%） （月）
Philip 2005
埃罗替尼
38 9
肝癌 5年生存率（％）
全部 6.9
局限性肝癌 局部转移
16.3
6.0
远处转移 1.9
1. Song TJ et al. Gastroenterology. 2004;127:S248-260. 2. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393. 3. Fong Y et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2001:1162-1203. 4. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: http://www.cancer.org. Accessed April 6, 2005.