晚期糖基化终末产物受体及其抑制剂的研究进展

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中国药理学通报
ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１３Ａｐｒ；２９（４）予ｓＲＡＧＥ治疗后，可阻止ＡＧＥ与ＲＡＧＥ相互作用，减少蛋白
从而减少脑内ＡＩ３的沉积，减缓ＡＤ症状。实验表明，长期给
白激酶（ｓｔｒｅｓｓａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＳＡＰＫ）等；（２）也可激活ＮＡＤＰＨ氧化酶引起细胞内ＲＯＳ产生增多。最终促使ＮＦ — ＫＢ入核，调节重要的目的基因的表达，如：肿瘤坏死因子（ＴＮＦ — ｄ）、白介素一１（ＩＬ一１）、白介素一６（ＩＬ－６）等，这些细胞因子可促进炎症和肿瘤的发生。同时ＮＦ — ＫＢ也是ＲＡＧＥ基因
死明显减少。
体结合后可通过正反馈调节使信号级联反应持续发生。细
胞内产生的氧自由基可直接损害细胞内的一些蛋白质、ＤＮＡ和脂质等；也可诱发膜的超氧化，使维持离子稳态的膜蛋白功能受损，引起钙离子内流。胞内钙离子浓度增高，导致细胞的结构、功能、代谢异常，甚至细胞死亡。在肾小球系膜细胞中ＡＧＥ — ＲＡＧＥ结合可激活ＥＲＫ和磷
ＥＲＫ１，２和ＰＤＫｓ — ＰＫＢ — ＧＳＫ３信号通路，促进类胰岛素生长因
子，转化生长因子一Ｂ和纤维连接蛋白等的产生。而在大鼠肾脏成纤维细胞ＮＲＫ－４９Ｆ中１６］，ＡＧＥ — ＲＡＧＥ结合可激活酪氨酸激酶／信号转导子和转录激活子（Ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ／ｓｉｇｎａｌ
尿，减轻肾小球硬化及动脉粥样硬化。给予患有植入性肿瘤及自发性肿瘤的小鼠ｓＲＡＧＥ后，可阻止ＨＭＧＢ１与
Ｒ瘤增殖、扩散和基质金属蛋白
酶的表达相关的重要效应分子的活化，从而阻止易感鼠植入和自发肿瘤的生长和转移。由于ｓＲＡＧＥ不能穿过血脑屏障，ｓＲＡＧＥ与ａ１３结合形成复合物可以将Ａｔ３留在外周血中，当血浆中ＡＢ浓度降低后，脑内的ＡＩ３就会向外周转移，
的核转录因子，可上调ＲＡＧＥ基因的表达，因此，ＲＡＧＥ一配
予ｓＲＡＧＥ可以改善ＡＤ双转基因鼠（ｍＡＰＰ／ｍＰＳ１）的突触功能和空间学习记忆能力。ｓＲＡＧＥ还可减轻再灌注损伤，研究发现，给予ｓＲＡＧＥ后小鼠肝细胞在缺血／再灌注时的坏
ＭＡＰＫ／ＥＲＫ１，２（ｅｘｔｅｒｎａｌ — ｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ１，２），Ｃ — ＪｕｎＮ端激酶（ｃ — ＪｕｎＮ — ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）／应激激活的蛋
月后发现，治疗组小鼠的肾脏重量、肾小球容积、肌酐清除
脂酰肌醇一３激酶（ＰＩ一３Ｋ）信号通路：ＡＧＥ — ＲＡＧＥ产生的ＲＯＳ
与Ｓｒｃ结合后激活ＰＩ一３Ｋ，ＰＩ一３Ｋ进一步激活Ｋｉ — Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ —
ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）信号通
ｓＲＡＧＥ可通过组织处理纯化或体外原核表达得到，它的使用有以下优点：（１）易于生产纯化；（２）血浆清除的半衰期是２２ｈ，允许１ｄ内的腹腔给药；（３）在人、小鼠、大鼠、牛的血浆中均可以检测到微量的ｓＲＡＧＥ（ｎｇ・Ｌ），所以注射ｓＲＡＧＥ不会引起免疫反应。目前，ｓＲＡＧＥ是研究最多且效果较明显的ＲＡＧＥ抑制剂。３．２抗ＲＡＧＥ的抗体抗ＲＡＧＥ的抗体可与细胞膜上的ＲＡＧＥ胞外区结合，阻断其与配体结合引起的生物学效应。Ｆｌｙｖｂｊｅｒｇ等给予ｄｂ／ｄｂ小鼠腹腔注射抗ＲＡＧＥ抗体２个
在上皮细胞、单核巨噬细胞和神经细胞中，ＲＡＧＥ与配体结合后。。 “ （１）可激活分裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ — ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）家族的成员，如：ｐ３８ＭＡＰＫ、