医学课件结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查

*跨适应症药物：曲美替尼（Trametinib）
适应症：与威罗非尼联用，治疗BRAF V600E/K突变的不能手术切术或转移性黑色 素瘤患者
*临床实验阶段药物：安卓健（Antroquinonol），Ras蛋白抑制剂
4 易感风险筛查
遗传性结直肠癌
*遗传性结直肠癌约占结直肠癌患者总数的10-15% ，主要是由遗传性肿瘤综合征引百度文库。
1. Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC）
MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM
2. 家族性腺瘤样息肉病（FAP） APC
3. MUTYH 基因相关息肉病（MAP） MUTYH
4. 李-佛美尼综合症 TP53
5. 黑斑息肉综合征（PJS） STK11（LKB1）
6. 幼年型息肉病综合征（JPS） SMAD4、BMPR1A
7. 多发性错构瘤综合征 PTEN
4 易感风险筛查
*易感基因
APC, BMPR1A, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, PMS2, EPCAM, TP53, PTEN, STK11, SMAD4, CHEK2, POLD1, POLE, GALNT12, BLM, GREM1 (来源于NCCN，均在FD-180产品检测基因范围内）
*MSI-H的患者，对5-FU不敏感，不能从5-FU辅助化疗中受 益；低度微卫星不稳定(MSI-L)者对5-FU类药物敏感性、化 疗有效。如果考虑氟尿嘧啶类单药治疗，推荐行MMR检测 ； *对于具有dMMR/MSI-H的II期患者，预后较好，不需要辅 助化疗。
2 分子机制
*信号通路
Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558
Females
中国癌症统计报告显示，2015年估计有429万例癌症新发病例，每天约
12000例。
*Cancer Statistics in China, 2015
1 死亡率
Males
Females
中国癌症统计报告显示，2015年估计有281万例癌症患者死亡，每天约 7500例。
*Cancer Statistics in China, 2015
2 分子机制
*结直肠癌高频突变基因
数据统计来源于Cosmic数据库
2 分子机制
*基因累积突变调控结直肠癌发生、发展的过程。 APC - KRAS/NRAS - PIK3CA/SMAD4/TP53
Cancer Genome Landscapes. Science. 2013 March 29; 339(6127): 1546–1558
1 风险因素
遗传因素（林奇综合征等）
炎症性肠病（溃疡性结肠炎等 ）
其它类（吸烟、食用红肉和加 工肉类、饮酒、糖尿病等） *另有研究显示吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红肉/加工肉类与预 后欠佳相关。
1 病理分期
1 传统治疗
1. 肠切除术： 适用于适合切除的结肠癌（无转移），组织学证实的原发于结直肠的恶性肿瘤
*免疫组化(IHC)
*BRAF基因突变检测
(BRAF体细胞突变者不大可能存在林奇综合征,可免于MMR基因检测。 如免疫组化结果显示MLH1蛋白不表达应检测BRAF基因。存在BRAF突变表 明MLH1表达下降是由体细胞MLH1基因启动子区域甲基化引起,而并非是通过 胚系突变而来）
诊断性检测则包括对先证者的特异性MMR基因的DNA测序、MMR基因缺 失的多重连接探针扩增(MLPA)
4 易感风险筛查
Lynch 综合征
*林奇综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），占结直肠癌患者2-4% 一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，主要由错配修复基因（ mismatch repair gene，MMR）缺失引起(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、 EPCAM），hMLH1和hMSH2突变约占检出的种系突变的90％，hMSH6突变约占7 ％-10％，hPMS2突变占不到5％。
*MMR基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起，其中MLH1和MSH2基因 突变占所有基因改变的90以上。MMR基因突变或启动子甲基化可导致MMR基因功 能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复，最 终引起广泛的MSI。
4 易感风险筛查
Lynch 综合征
Lynch 综合征的初步筛查 *微卫星不稳定性(MSI)
主要内容
1 结直肠癌的背景知识 2 结直肠癌的分子发病机制 3 结直肠癌的靶向治疗 4 结直肠癌家族易感风险筛查
1 分类
*结直肠癌（CRC）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和 直肠癌，85%属于散发性，约15%具有家族遗传性，总 的5年生存率30%左右。
右半结肠癌
发
病
部
左半结肠癌
位
直肠癌
1 发病率
Males
4 易感风险筛查
Lynch 综合征
IHC 和MSI 检测原则
IHC 和MSI 检测是评估个体罹患LS 风险的经典检测手段（无论是单独进 行还是联合检测），尤其是针对结肠癌和子宫内膜癌组织。超过90% 的LS 肿瘤表现为MSI-H（微卫星高度不稳定），和/或IHC 检测至少一个 错配修复蛋白表达缺失。
2 分子机制
案例
3 靶向治疗
CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药
*单抗类药物
1. 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗（抗血管生成药物）：
适用于晚期转移性结直肠癌患者，与化药联用
2. 帕尼单抗、西妥昔单抗 （抗EGFR单抗） 适用结直肠癌患者，与小分子靶药或化药联用， 使用前需明确KRAS/NRAS/BRAF等基因突变状态， 仅限野生型。
3 靶向治疗
CFDA/FDA批准结直肠癌上市靶药
*小分子类药物
1. 依维莫司 （mTOR抑制剂） 靶点：PIK3CA、PTEN、TSC1/2
2. 瑞格菲尼 （抗血管生成药物、BRAF V600）
3. 舒尼替尼 （抗血管生成药物）
4. 阿柏西普 （抗血管生成药物）
3 靶向治疗
Ras基因突变结直肠癌-治疗难题
。
1 传统治疗
2. 化疗 ： 适用于手术切除后肠癌患者的辅助治疗或者晚期或转移性结直
肠患者的治疗。
1 传统治疗
常用化疗药物： 氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等 （FD-180产品化药敏感性提示范围内）
1 传统治疗
MSI与结肠癌患者化疗敏感性
*Lynch综合征筛查（IHC/MSI）-MMR检测