肿瘤标记物在肿瘤诊断中的临床应用(2012-4-23)

胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌 晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价 值不大。 胃癌的阳性率 50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率 65% 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、 胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移 的诊断均有重要意义
肿瘤标记物的临床应用价值

疗效监测
治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型：

浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解； 浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期 下降 到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤 转移； 浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加， 提示复发或转移。
肿瘤标记物在肿瘤诊断中的临床应用
方勇 肿瘤内科
诊断技术在肿瘤中的临床应用

概述 病史和体格检查 实验室检查（肿瘤标记物） 影像学检查



B超诊断 CT诊断 MRI诊断 放射性诊断：PET-CT诊断


分子诊断 病理诊断
实验室检查诊断

常规化验：血、尿、粪常规，血沉

肿瘤标记物(Tumor Marker，TM )检测
体积越大，CEA越高 转移者，CEA高


一、肿瘤胚胎抗原类标记物

癌胚抗原(CEA)

临床意义

腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高 正常人吸烟者CEA升高 癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高


二 肿瘤糖链抗原类标记物

糖链抗原类：是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体， 来识别的肿瘤相关抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白




肿瘤标志物的分类
胚胎抗原类 糖链抗原类 激素类 酶和同工酶类 蛋白质类 癌基因产物类

一、肿瘤胚胎抗原类标记物

胚胎类抗原：如 AFP ， CEA等，是从肝癌、结 肠癌的组织发现的，而胚胎时期的肝、 胃肠管组 织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为 胚胎抗原。

甲胎蛋白(AFP) 癌胚抗原(CEA)
一、肿瘤胚胎抗原类标记物

甲胎蛋白(AFP)：

内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝 转移者AFP可升高。
妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰， 一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常 妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形


一、肿瘤胚胎抗原类标记物

癌胚抗原(CEA)
肿瘤标记物的临床应用价值

用TM进行普查应考虑下列原则：

应十分清楚该肿瘤的发病率 该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好 普查所需费用能被接受。
肿瘤标记物的临床应用价值

定位



TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM 无器官特异性， 极少数的TM如前列腺特异抗原(PSA)，前列腺 酸性磷酸酶(PAP)，具有器官特异性 这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异 性。
即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可能可以作为预示 复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测， 如AFP和HCG监测睾丸癌。

肿瘤标记物测定的影响因素

体内因素




肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高， 如CEA、AFP。 风湿病时CAl9-9浓度可增高， 强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞 死亡、 肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。 某些药物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗 可抑制PSA产生。 进行直肠检查后， PSA和PAP值可升高，因此采血前 不应进行直肠检查。

CA125 CA15-3


CA19-9
二 肿瘤糖链抗原类标记物

CA125

最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种 广谱的标志物。
参考值 <35U/ml

二 肿瘤糖链抗原类标记物

临床意义：

卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下 降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的 良好指标 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子 宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠 癌34% 乳腺癌40% 其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子 宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 早期妊娠，也有CA125升高

CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺 合成，成人血清含量极低(<5μg/L ，吸烟者为1520μg/L，6.5％可达20-40μg/L )。
l965年被发现时，认为CEA是结肠癌的标志物(60%90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60 ％)、肺癌(75％)和乳腺癌 (60％)也有较高表达。 参考值：<5ng/ml（RIA法）

肿瘤标记物的临床应用价值

普查：


如果一种TM能满足上述“理想TM”标准的第 灵敏度高、特异性好的特点，则 该标志物可用 于普查 实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达 到100％，从而使TM用于普查受到限制。


以癌胚抗原(CEA)普查一组结肠癌为例，发病率为 37／10万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠 癌患者只 有26人。因此，这一类TM一般不适宜对 无症状的人群进行普查。 某些TM用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗 原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白。
——中华医学会检验医学分会 肿瘤标志物专家委员会

"理想"的肿瘤标志物的特点

灵敏度高，能早期发现，早期诊断肿瘤；

特异性好，鉴别良恶肿瘤达到100％准确；
能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性； 血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后； 半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发 和转移； 测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。
四 酶和同工酶类肿瘤标记物

当机体某个部位发生肿瘤时, 肿瘤细胞代谢异常， 使某些酶或同工酶合成增加；或由于肿瘤组织的 压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患 者血清中酶活性异常升高。 酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物， 如患肝癌时γ谷氨酰氨转肽酶 (γ-GT)升高，患前列 腺癌时酸性磷酸酶(PAP)升高等


肿瘤标记物的临床应用价值

疗效监测

虽然目前尚无一种能被普遍认可 的、用TM浓 度来评价治疗有效性的标准，但Beastall提出 的方案是值得重视的：

无效：则浓度与治疗前相比下降＜50％； 改善：TM浓度与治疗前 相比下降＞50； 有效：TM浓度与治疗前相比下降＞90％； 显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内
肿瘤标记物的临床应用价值
疗效监测

TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是 否有效。
有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要， 如用β-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断 “零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗 的报道就是最好的例子。 任何标志物半衰期显著超过“正常”半衰期，均与残 留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或 肿瘤抗药，或肿瘤复发。
肿瘤标记物的临床应用价值
确诊
由于TM无足够的灵敏度，不能排除 假阴性结果，同时还有假阳性的可 能，因此，通常不能单凭TM进行确 诊。 本周蛋白、AFP、β-HCG和降钙素 等有助于确诊。

肿瘤标记物的临床应用价值

分期


大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大 小(如结肠癌CEA浓度与肿瘤大小有关)或分期 (如几乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高的浓 度)之间通常存在着 关联 由于各期TM的浓度范围极广，且互相重叠， 因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小， 也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿 瘤。
肿瘤标记物测定的影响因素

体外因素

引起假阳性的因素



在良性疾病时，如炎症性疾病会使一些肿瘤标志表 达增加。肝脏良性疾病时， AFP、CA19-9， CEA 和肿瘤多肽抗原及肾功能衰竭的β2-微球蛋白及 CAl5-3、19-9、CEA和PSA水平均会升高。 有一些生理变化，如妊娠时 AFP、CAl25、人绒毛 膜促性腺激素和月经时CAl25也会升高。 在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组 织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿 瘤标志产生增加， 从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。

一、肿瘤胚胎抗原类标记物

甲胎蛋白(AFP)：

概述：AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄 囊、肝和小肠，脐带血含量为1000～5000 μg/L，1年内降为成人水平＜40 μg/L，终生 不变。 参考值 <20ng/ml（RIA法） 临 床意义：


原发肝癌 80% AFP>400ng/ml，原发肝癌 近 20% AFP正常 病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml


肿瘤标记物的临床应用价值

疗效监测

化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升 高，这是由于肿瘤坏死所致。
化疗、放疗或手术后TM浓度重新恒定升高，可能表示治疗 无效，应 尽可能改用其他治疗方式。