③ 质量控制

8.测量的数据尽可能地量化，特别 是一些主观观察的项目，若将定性的 数据换成定量或半定量的数据更好。
9.适当加大研究样本容量，或减少 数据之间的变异度来增加样本的可靠 性，即降低随机误差以提高测量的精 密度。
10.新药临床试验进行中或结束时， 要随时检查试验进程是否严格按照设计 方案要求去执行，特别是对误差和偏倚 的控制是否贯彻始终，临床病例报告表 的填写是否符合要求，临床多中心间对 各种标准的掌握是否一致，是否执行了 统一的质量控制措施等。
临床试验质量控制与 质量保证
成都中医药大学附属医院 国家药品临床研究基地
一.概述
国家药监局于1999年9月1日正式 发布了我国《药品临床试验管理规范》 （GCP），这标志着我国开始实施对临 床试验的GCP管理，也体现了我国今后 的新药临床试验将进入一个崭新的阶 段，并逐步与国际协调会议（ICH）的 要求接轨。
监查是为了保证临床试验中 受试者的权益受到保障，试验记 录与报告的数据准确、完整无误， 保证试验遵循已批准的方案、药 品临床试验管理规范和有关法规。
——第44条
（二）设立监查员的意义
实施GCP管理有多个环节。在 整个过程中除了研究者和申办者的 认真努力外，按照GCP的要求设立 监查员，并切实执行其职责是至关 重要的。
需制定SOP的工作项目（一）
1.试验方案设计 2.知情同意书准备 3.伦理委员会申报和审批 4.研究者手册的准备 5.研究者的选择和访问
需制定SOP的工作项目（二）
6.临床试验程序 7.实验室 8.实验室质控 9.试验用药品的管理 10.不良事件记录及严重不良事件报告
13.由于病人不够合作等原因未 参加所有随访而导致数据缺失，一般 说来是随机的，去除随机的数据对分 析结果的影响不大。但应注意，若病 人是因病情过重等而未随访，则会产 生偏性。
三.临床试验的监查
（一）国家药品监督管理局《药 品临床试验管理规范》中第七章 （第44条—第46条）专门对“监 查员的职责”进行了要求，明确 地提出了监查的目的。
2. 临床试验前应对所有参试人员 进行相关的SOP培训，并在试验开始阶 段认真监查SOP的执行，在执行中应对 SOP的适用性和有效性进行系统的检查， 对确认不适用的SOP进行修改和补充。
3.临床试验过程的每项工作都
应根据GCP、有关法规及管理规定、 工作职责、该工作的技术规范和该 试验方案的要求制定该项工作的标 准操作规程。
（5）修定方案，制定随机表。 （6）有关文件（临床试验批文、药品检验
报告、方案等）送伦理委员会审批，并获 书面批准书。
1.临床试验开始前
（7）与申办者签订合同。 （8）试验药品的准备：分配、验收、贮
存、登记等。 （9）试验场所有必要的医疗设备、急救
药品和措施。
2.试验进行中
（1）按试验方案规定的标准入选病例 （随机、盲法）。
（9）临床试验进程中如药政管理部门对 有关法规有补充意见时，应及时对试验 方案做相应修改，并向伦理委员会报告。
2.试验进行中
（10）发生不良事件时，应在规定时间 内报告主要研究者、申办者及药政管理 部门和伦理委员会，及时给予适当处理 并作好记录。
（11）进行中期小结及评估，如发现问 题需对试验方案进行调整或修改时，应 送交伦理委员会审批后执行。
（2）入选受试者签署知情同意书。 （3）按规定的流程图进行临床试验，包
括各项检查。按规定时间填写病例及病 例报告表。
2.试验进行中
（4）监查员与参加临床试验单位密切 联系，作好数据核对及其他联系工作， 并与研究者保持经常联系。
（5）研究者与个参加单位保持经常的 联系，掌握临床试验进度和进展情况， 协助解决试验中的各种问题，并做好记 录。
2.临床试验的质量保证
已经建立的系统、过程及质控步骤， 以保证试验的执行和数据的生成符 合临床试验规范。包括将要遵循的 规定如道德和专业行为、标准操作 规范、报告及专业人员的资格。
临床试验的质量保证
主要通过独立于临床试验部门的质量保 证部门实施。
稽查员应按照SOP进行系统检查，起到 了解、反馈指导、评价和确认的作用。
保证临床试验的质量 是通过临床试验的质量控 制和质量保证来进行的。
（二）临床试验的质量控制 及质量保证的定义
1.临床试验质量控制 （Quality Control）
系指用以保证与临床试验相关活动的质量 达到要求的操作性技术和规程。
主要通过制定临床试验标准操作规程 （SOP），确保临床试验自始自终遵循SOP 的操作规程
11.牵头单位应制定规章制度以 保证质量要求，并有组织措施和监督 管理制度，申办者应有监查员，随时 检查试验单位试验执行情况。
12.研究者应当尽量设法减少病人 中途退出治疗。为了病人的利益，有 时必须改变病人的治疗方案，如对癌 证病人用化疗毒性反应过大等，但必 须有充分依据。对于退出治疗的病人 仍应对其病情进行随访以便进行分析。
只有实施良好的质量控制，才能达到较 好的质量保证。
（三） 质量控制与质量保证的 目的及重要性
目的：
确保试验遵循临床试验方案和管理法规 保证临床试验中受试者的权益 确保试验记录和报告数据准确、完整可信
重要性：
确保临床试验的质量
二.临床试验质量控制
（一）质量控制的目标 1.可靠性 2.真实性 3.可比性 4.完整性
实施GCP管理有多个环节，首先是 要有一个好的经伦理委员会批准的临床 试验方案，再者是如何保证准确地、不 折不扣地去实施这个方案。后者就提出 了对临床试验的质量控制和质量保证的 问题。
（一）为什么要对临床试验进 行质量控制和质量保证？
临床试验特别是多中心临床试验 是一个复杂过程，其质量控制是临床 试验结果可靠的保证。
2.试验进行中
（6）试验方案中规定的特殊检查项目， 各参加单位应及时将标本送至指定单位 检查。
（7）临床试验进程中根据申办者提供的 有关临床试验新的信息资料情况及时通 报有关参加人员。
2.试验进行中
（8）临床试验进程中如对试验方案、知 情同意书，或向受试者提供的信息资料 有新的修改补充时，均应申报伦理委员 会审批，并获书面同意。
3.试验结束后
（6）对疗效作出评价，对不良事件或严重 不良事件作出评估和说明，并对试验药品的 安全性作出评价。
（7）按申报要求写出临床试验总结，连同 各参加单位的试验报告，送交申办者。
（8）原始资料归档。 （9）准备答辩。
（三）质量控制的措施
1.试验设计或实施试验工作之前， 要对可能产生的各种误差有清醒的认 识，有预见才能有预防。
（1）在临床试验前，确认各试验承担单 位已具有适当的条件，包括人员配备与训 练，各种与试验有关的检查、实验设备齐 全，工作情况良好，估计有足够数量的受 试者，了解研究人员分工，承担任务，熟 试验方案情况，参与申办者和研究者签订 试验合同书。
3.监查内容（监查员的职责）
（２）确认受试者的入选符合伦理学原 则，监查知情同意过程及知情同意书 （签字日期与入选日期、签名情况）。
通过监查使申办者得以随时 了解试验执行过程中的情况，及 时发现和改正存在的问题，从而 在最大程度上控制临床试验的质 量。
（三）在实施GCP管理中 如何做好监查员的工作
1.认真挑选合格的监查员
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人
具有适当的医学、药学或相关专业学历 和知识（有大专学历和3-5年从事临床研 究工作的实践）
分为：临床试验开始前 临床试验进行中 临床试验结束后
1.临床试验开始前
（1）有国家药品监督管理局批文和药检 部门签发的药品质量检验报告。
（2）由申办者提供研究者手册及其他有 关资料
（3）与申办者讨论并设计临床试验方案 及试验中所用的各种文件和）主持召开临床试验布置会（申办者、 牵头单位及参加单位的主要研究人员和监 查员参加），讨论试验方案，分配任务。
及相关资料
2.监查员访视SOP
3.根据监查项目表进行监查 根据试验进度、受试者入组情况及相
关检查项目的完成情况，制定监查程序 和项目表，定期监查，并撰写监查报告。
4.加强与各试验单位的联系 5.原始资料审核
试验结束后，与研究者一起对试验病 例、病例报告表的数据和内容进行审核。
3.监查内容（监查员的职责）
需制定SOP的工作项目（三）
11.数据处理和检查 12.数据统计与检查 13.研究档案保存和管理 14.研究报告的撰写
4.在临床试验过程中，申办者、 CRO及研究者均应制定相应的SOP。 即SOP不是仅针对研究者而言的。
（四）临床试验标准操作规程 （CSOP）实例
以2期临床试验为例，作为主要 研究者如何制定CSOP？
（３）检查受试者的原始记录，将CRF表 与原始记录核对，标出疑问数据，请研 究人员确认或更正，保证数据的完整准 确、真实可靠。
3.监查内容（监查员的职责）
（4）确认受试者符合试验方案的诊断标准、 辨证标准和纳入标准，不符合排除标准。 证候总积分计算正确，病情程度判断正确。
（5）确认合并疾病及合并用药已如实记录。
2.试验对象和变量要给予明确的规 定。
3.试验对象的选择和分配要做到随 机化。
4.尽可能作到盲法试验，特别是以 主观观察指标为主的试验最好用双盲试 验。
5.做到试验组与对照组的均衡性。
6.参加研究的试验人员要有一定水 准，必要时组长单位要召集试验人员进 行统一技术培训和技术考核。
7.使用的测量仪器要达标，并事先 予以校准。
4.完整性
资料的完整性指收集的资料包括 与药物有效性、安全性评价相关的一 切重要的个体特征和临床资料。
（二）如何制定SOP？
1.临床试验标准操作规程（SOP）
（1）系指为有效地实施和完成临床 试验中每项工作所拟定的标准和详 细的操作规程