PNAS_科学家已发现快速治疗抑郁症的潜在药物_

患者之间的差异。"我们的工作开启了一种可能性：C9orf72基因携带者对免疫调节药物的反应可能不同于其他ALS患者"O'Rourke说道。再生医学研究所理事会主任Clive Svendsen博士补充说，Baloh的研究代表着理解该特定基因突变作用的重要进步。"这些新发现将使我们以不同的方式思考ALS的病因"Svendsen说道。

Science.2016Mar18;351(6279):1324-9.doi:10.1126/science.aaf1064.

Nature：重大突破-乙肝病毒利用蛋白X反击宿主自我防御

乙型肝炎病毒（HBV）的传染性比HIV高100倍。HBV主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性HBV感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的统计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，每年杀死将近80万人。已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御HBV感染，以及这种病毒如何反击。这项研究代表着我们对HBV的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。相关研究结果发表在Nature 期刊上。

我们的细胞产生大量的防御蛋白保护我们免受病毒感染。这些所谓的"限制因子"是抵抗病毒感染的第一道防线，组成先天性免疫反应的一个重要组分部分。然而，对我们的细胞如何自我抵抗HBV以及哪些限制因子参与其中（如果有的话），人们知之甚少。

当感染肝细胞后，HBV环形基因组到达细胞核，在那里，它仍然保持环状，而且独立于细胞染色体。但是随后发生什么呢？这就是日内瓦大学医学院微生物学家Michel Strubin教授所发现的。这项研究揭示出宿主蛋白复合体Smc5/6识别HBV基因组，随后作为一种限制因子阻止新的HBV病毒产生。

但是HBV知道如何自我防御。Michel Strubin解释道，"如果故事就这样结束，那么这种病毒就不再存在。它将不会依赖它的显著适应性。然而，实际上，这种病毒通过产生一种被称作X蛋白的小分子蛋白发起反击，X蛋白的功能就是破坏Smc5/6。它能够将这种限制因子带到肝细胞中起着垃圾桶作用的一部分，在那里把它清除掉。"随着Smc5/6消失，新的HBV病毒颗粒随后产生并感染附近的细胞。

这项研究有可能导致人们开发出新的靶向作用于X蛋白从而阻止HBV逃避肝细胞防御机制的治疗试剂。吉利德科技公司Simon Fletcher 博士强调，"理解这种机制提供新的治疗可能性。研究继续将这种基础性发现应用到能够抑制X蛋白的创新性药物开发之中。"Simon Fletcher团队在体内验证了日内瓦大学微生物学家Michel Strubin团队作出的发现。

这种机制可能也适用于其他的病毒。确实，疱疹病毒或人乳头瘤病毒---能够导致宫颈癌---就好像HBV一样，也是环形基因组，并且独立于细胞染色体。如今，研究人员正在努力确定Smc5/6是否能够靶向作用于这些病毒，以及随后这些病毒是否反击。如果果真如此，那么阻止病毒蛋白破坏Smc5/6可能是一种有用的策略来阻止多种给全世界上百万人带来负面健康影响的疾病。

Nature.2016Mar17;531(7594):386-9.doi:10.1038/nature17170.

PNAS：科学家已发现快速治疗抑郁症的潜在药物

近日，来自加州大学戴维斯分校的研究人员发现了一种新化合物，可能成为治疗抑郁的新药物。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

抑郁是一种比较严重的慢性精神疾病，目前全世界有大约三亿五千万人受到抑郁折磨。之前一些研究发现可溶性环氧化物水解酶可能是抑郁症治疗的一个潜在靶点，许多炎症性以及炎症相关疾病的治疗药物都作用于环氧化物水解酶。在这项最新研究中，研究人员找到一种环氧化物水解酶抑制剂，并针对该抑制剂进行了一系列实验探索。

在该研究中，研究人员发现环氧化物水解酶在慢性应激小鼠的关键脑部区域表达更高，他们还在死亡之前患有精神疾病（包括抑郁症，狂躁抑郁性精神病以及精神分裂症）的病人脑部样本中发现环氧化物水解酶的表达水平也高于正常人。环氧化物水解酶本身可调节炎症过程，而早先研究发现炎症也参与抑郁症的发生，因此研究人员找到一种叫做TPPU的环氧化物水解酶强力抑制剂，并通过实验证明TPPU能够快速作用于炎症以及社交挫败压力型抑郁症模型。

研究人员表示，多数治疗精神疾病的药物以改变神经元交流为靶向目标，而TPPU主要用于改变神经元的健康状态及微环境。目前用于人类及动物模型的抗抑郁症治疗通常需要几个星期才能发挥作用，因此这种环氧化物水解酶抑制剂在抑郁症小鼠模型上展现出来的快速抗抑郁作用非常值得关注。

Proc Natl Acad Sci U S A.2016Mar14.pii:201601532.doi:10.1073/pnas.1601532113

Immunity：肠道表皮细胞稳态调节新机制

肠道微环境稳态的维持依赖于肠道寄生的微生物与表皮细胞，基质细胞以及免疫细胞的共同作用。肠道表皮细胞在细菌与粘膜层免疫细胞之间建立了物理与生化的"栅栏"。它能够通过分泌抗菌因子以及调节粘膜免疫反应来对肠道的微生物施加影响。肠道免疫稳态的紊乱会伴随许多炎性疾病的出现，包括克罗恩氏病以及溃疡性肠炎。目前引起肠道炎症反应的机制仍不清楚。

在肠道炎性反应中，肿瘤坏死因子（TNF）扮演了十分重要的角色、。TNF与受体结合后，会激活转录因子NF-KB的表达，从而促进细胞的存活。另外，如果这条通路被抑制的话，TNFR1会激活下游caspase-8，从而引起细胞凋亡或者是由MLKL介导的细胞坏死。在TNFR1下游的信号传导过程中，蛋白激酶RIPK1是关键的调控因子。在NF-KB激活信号通路中，RIPK1并不依赖其激酶活性而是作为一个框架蛋白发挥作用；而在凋亡或坏死信号通路中，RIPK1的激酶活性帮助信号的传递。

之前已经知道，NF-KB上游关键激酶IKK-gamma（NEMO）的缺陷型小鼠能够产生由TNFR1或MyD88介导的急性肠炎，这种现象在人类患者中也被发现。以上结果表明NEMO介导的NF-KB激活对于肠道稳态的维持具有重要的意义。不过具体的机制并不清楚。

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