类肝素酶癌症治疗的重要分子靶点

降和 体 重 减 轻( 而 毛 发 生 长 速 度 加 快! 并与毛囊角质细胞中
# & * ( 相关 ! 另 外 " = 9阳 性 病 例 " K 5 / 5和 _ D / 5也有更高的阳性 J 率 ! 说明 = 9可能通过降解 D 02 中的 = 1 和从中释放 K 5 / 5 J 和_ " 从而促进癌细胞的侵袭和血管生成 ! D / 5
&’ 万方数据 = 9的高表达有关 , $ 说明 = 9和 = 1在体内参 与 了 诸 如 胚 J J
的= 且侵袭可被特异性的 = 9活性和侵袭力增强 ! 9中 和 抗 J J & & # (’ # ,’ $/ 则 发 现! 细胞表面加了肝素 体阻滞 C : C I ’ _ 7 8 C G I X C等 S 在= 或木糖甙的培养 基 上 出 现 了 = 9的 聚 集! 1缺失的突变 J 体细胞 % 缺失的 癌 细 胞 及 用 处 理 的 细 胞! = 1 > / E 9 = 9摄 取 J J 显著减少 ! 说明 = 还是其有效的调节 1不仅是 = 9的 底 物! J 剂( 而且证实 I 因此 : ; 7 Q 9 : 家族成员是摄取 = 9的候选分子 ! N J 提供了一种有效限制 E 9功能和细胞外积累的手段 $ J #! = 9与人类恶性肿瘤 J = 9在人类恶性肿瘤中已经得到了广泛的研究 $ J
&!’ $* 个 研 究 小 组 用 4 @$ 甲 基 化 抑 制 剂 处 理 B< @$ 的表达 # 低表达 = 的细胞引起了 启动子分析表 9 = 9B< @$ 的增加 ! J J
和人 = 包含人 = 9之间最显著的不同 ! 9和鸡 = 9信 号 肽 的 J J J 嵌合体显示 = 的细胞表面定位和分泌 明 显 刺 激 了 肿瘤血管 9 J 的形成 $ = 9很可能有 一 个 0 末 端 的 跨 膜 结 构 域 " > 6 H + # + ’ J &’ # ! 该结构域的作用尚不清楚 & $ 氨基酸测序结合预测的 F 8 7 + ) ! 二级结构表明 ! 和+ = 9包含与 /= ’ $ 的# "! ) ,! #家族同源的 J
#! *’ 类肝素酶多 肽 存 在 着 一 些 翻 译 后 的 蛋 白 水 解 形 态 & $研究
腺癌细胞株的 并协同调控 ’ #至 ’ ) ! " K J 区 域 与 多 个 位 点 结 合!
# $ 在转移性乳腺癌细胞株中 ! 发 现 "= 9B< @$ 转录 # ) X K J J 最小启动子的上游有 * 个 D 结合位点 ! 表明这 个 位 点 在 结 G I * & ’ &*’ 合D $ G I #和 D G I * 及调控 = 9B< @$ 表 达 方 面 具 重 要 功 能 # J 用雌激素处理雌激素受体阳 性 的 乳 腺 癌 细 胞 诱 发 了 = 9B< ’ J
&"’ 用免 疫 组 化 法 检 测 了 食 道 癌 中 = % 2 C X 9 B C等 * 9 K 5 / 5 J 和_ 发现它们都主要定位于癌细胞和靠近癌巢 D / 5 的表达 !
的微血管内皮细胞 ( 有肌 层 和 外 膜 侵 犯 的 癌 中 ! = 9表 达 明 显 J 增强 $ 三者的表达及 2_ 淋巴结转移及病理 4 与肿瘤的侵 袭 % 分级密切相关 ( 染 色 阳 性 的 病 例 较 阴 性 者 有 更 高 的 2_ 三 4( 者共表达的癌组织 2_ 4 最高 ! = 9B< @$ 表达与 2_ 4 直接 J
# #! # *’ $1 在一 甲 状 剂& #和 D G I家族成员 /$ 结合蛋白 " /$ W ># J
在 此 过 程 中! 癌细胞需 !! 癌症的危害主要在 于 侵 袭 和 转 移 ! ! 和基底膜" 要降解 细 胞 外 基 质 " 7 R G 6 9 Q 7 8 8 P 8 9 6B 9 G 6 C R D 02 # K ’ ! $D 9 I 7 B 7 : GB 7 B K 6 9 : Q 7 W2# 02 和 W2 的 主 要 成 分 是 硫 酸 乙 酰肝 素 蛋 白 多 糖" ! ! E 7 9 6 9 :I P 8 M 9 G 7J 6 H G H 8 Q 9 : = 1 > /# = 1 > / J S N 在许多生物学 事 件 中 起 核 心 作 用 ! 它包含许多硫酸乙酰肝素 " # 侧链 $ 类肝素酶 " ! # 则是一种内/ 葡糖 = 1 E 7 9 6 9 : 9 I 7 = 9 ’ 4 ’ J J 醛 酸酶 ! 它能特异性的降解 D 因而与 02 和 W2 中的 = 1 侧链 ! 癌细胞转移 % 血管生成等潜能有关 $ !! 类肝素酶结构和功能 约! ! 包含# 人= 9基因位于染色体 ! * #)! " X K *个外显 J a 子! 基 因 启 动 子 位 于 $]/ 上 游 *# # 个 内 含 子! ) X K 处$ 其 ! 包含一个 3 编码一个含+ Q 4 @$ 全长 # & + ( K < 5! ! )个氨基 J 酸% 分子量为 % 活性的 = 血小板 #* X ; 的多肽 ! 9提 纯 自 胎 盘 % J 其 @ 端自起始 密 码 子 缺 乏 # 个 氨 基 酸 ! 表明 及多种细胞株 ! + %
重庆医学 * " " +年# # 月第 ) ! 卷第 # #期
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! 综 !! 述 !
类肝素酶 " 癌症治疗的重要分子靶点
张良锁 综述 ! 吴小侯 审校 " 重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 !! # " " " # %
类肝素酶 $ 癌症 $ 转移 !! 关键词 " 中图分类号 " < & ) "* #
##$ 用< 1 E C : H等 * A ’ > 0 < 检测了 # "例正常宫颈组织和, * N 例浸润性宫 颈 癌 标 本 ! 正 常 组 织 中 未 检 测 到 = 表 9 B< @$ J 达" 但高级别肿瘤中 = 接受根治性子宫切 9B< @$ 显著升高 % J
重庆医学 * " " +年# # 月第 ) ! 卷第 # #期 段 ! 目前的 = 9抑制剂也需进一步研究和完善 ! J 参考文献 ! # " #$ _ H 8 ; 9 T I X 5 6 C 7 ; B 9 : : Z" D 8 X C : 2" 7 G9 8 2 9 BB 9 8 C 9 : NF " E 7 9 6 9 : 9 I 7 7 : 7 Q 8 H : C : 7 R 6 7 I I C H : 9 : ; M P : Q G C H : C : J S S J $ " G P B H 6J 6 H 6 7 I I C H :9 : ;B 7 G 9 I G 9 I C I# Y @ 9 G2 7 ; # , , ," + S ’ ( ) & & , ) # " *$ = P 8 7 G G 24" 5 6 7 7 B 9 : 0" = 9 B ; H 6 MW Y 7 G9 8 0 8 H : C : M SH " B 9 BB 9 8 C 9 :E 7 9 6 9 : 9 I 7 9 : C B H 6 G 9 : G 7 : V B 7 C : G P B H 6 C : ’ J J N # $ " ’ ( ) Y @ 9 G2 7 ; # , , ," + & ( " ) T 9 I C H :9 : ;B 7 G 9 I G 9 I C I # $ " " " ) 2 Q X 7 : V C 7D Z H P : C 6 Q H Q X2 7 G 9 8 W C H Q E 7 B C Q 9 8 Q E 9 6 ’ S‘ = 9 Q G 7 6 C V 9 G C H :H M9 Q G C T 7K 7 G 7 6 H ; C B 7 6M H 6 BH ME P B 9 :E 7 9 6 9 ’ J ’ ( : 9 I 7 = 9 # 6 H G 7 C :7 R 6 7 I I C H :7 R 6 7 I I 7 ;C :C : I 7 Q GQ 7 8 8 I J J J J # $ " Y W C H Q E 7 BY * " " )" ) & )) ! * ) # !$ ? 7 T ’ $ ; 9 B 5" 2 C 9 H =d" = 7 C : 6 C X I H :< ?" 7 G9 8 = 7 G ’ N 7 6 H ; C B 7 6 M H 6 B 9 G C H :C I7 I I 7 : G C 9 8 M H 6E 7 9 6 9 : 9 I 77 : V B 9 G C Q J N # $ " 9 Q G C T C G Y W C H Q E 7 BW C H E I< 7 I0 H BB P : * " " )" ) " () N J N ( ( + # $ + 1 C B C V P 1" F I E C ; 9 ‘"c C 7 6 9 K 9 2‘" 7 G9 8 1 7 Q 6 7 G C H :H M E 7 9 6 9 : 9 I 7J 6 H G 7 C :C I6 7 P 8 9 G 7 ;K 8 Q H I 8 9 G C H :C :E P ’ J S NS N N # $ B 9 :G P B H 6Q 7 8 8 8 C : 7 I Y YW C H 80 E 7 B" * " " !" * & ,) * % , & # $/ % H 8 ; I E B C ; G3" g Q E 9 6 C 9D" $ K 6 9 B H T C G Q E<" 7 G9 8 0 7 8 8I P 6 ’ M 9 Q 77 R 6 7 I I C H :9 : ;I 7 Q 6 7 G C H : :H ME 7 9 6 9 : 9 I 7B 9 6 X 7 ; 8 J J N # $ 6 H B H G 7 G P B H 69 : C H 7 : 7 I C I9 : ;B 7 G 9 I G 9 I C I Y > 6 H Q@ 9 G 8 J SS $ Q 9 ;1 Q C] 1 $" * " " *" , ,) # " " ) # # $@ " 6 H ’ & 9 ; 9 T?" D 8 ; H 6$" Z 9 Q H K ’ g 7 7 T C3" 7 G9 8 $ Q G C T 9 G C H : J N Q 7 I I C : : ;G 6 9 M M C Q X C : M 7 R G 6 9 Q 7 8 8 P 8 9 6E 7 9 6 9 : 9 I 7K 6 C ’ S9 SH J NJ # $ " B 9 6 P B 9 :M C K 6 H K 8 9 I G I Y Y0 7 8 81 Q C * " " *" # # +) * # & , NE # $= " ( P 8 7 G G 24" = H B K <" 3 E B I1 Y 7 G9 8 F ; 7 : G C M C Q 9 G C H :H M NY 9 Q G C T 7 ’ I C G 76 7 I C ; P 7 IH MG E 7J 6 H ’ B 7 G 9 I G 9 G C Q7 : ; H 8 Q H I C ; 9 I 7 S N # $ E 7 9 6 9 : 9 I 7 Y W C H Q E 7 B" * " " "" ) ,) # + % + , J # $g " , Q E 9 6 C 9D" 2 7 G 9 7 61 0 E 9 7 X ’ 1 E 9 P 8A" 7 G9 8 A 6 9 : I 7 : C Q S O S 7 R 6 7 I I C H :H MB 9 BB 9 8 C 9 :E 7 9 6 9 : 9 I 7P : Q H T 7 6 IJ E I C H 8 H C ’ J J N S " Q 9 8 M P : Q G C H : IH ME 7 9 6 9 :I P 8 M 9 G 7 C :G C I I P 7B H 6 E H 7 : 7 I C I J J S " # $ " T 9 I Q P 8 9 6 C V 9 G C H :9 : ;M 7 7 ; C : 7 E 9 T C H 6Y 5 $ 1 D WY * " " !" SK # () * + * # $ # " 1 Q E P K 7 6 G1 Z" F 8 9 :@" 1 E P I E 7 G 9 8 -= P B 9 :E 7 9 6 9 : 9 I 7 N2" J # $ " : P Q 8 7 9 6 8 H Q 9 8 C V 9 G C H :9 : ;7 : V B 9 G C Q 9 Q G C T C G ? 9 K F : T 7 I G N NY ’ ( ) * " " !" ( ! + + ) + # $ " " # # Y C 9 : ‘ P B 9 6$ > 9 6 6 C 8 8 HY D" 7 G9 8 0 8 H : C : : ;Q E 9 6 9 Q ’ S> S9 ’ ( G 7 6 C V 9 G C H :H MG E 7E P B 9 :E 7 9 6 9 : 9 I 7 ’ # => < #S 7 : 7J 6 H ’ J B H G 7 6< H 8 7H M/$ ’ K C : ; C : 6 H G 7 6 C :9 : ;1 #C :6 7 P 8 9 G C : SJ J S S # $ " => < #K 9 I 9 8J 6 H B H G 7 69 Q G C T C G YW C H 80 E 7 B * " " *" NY* & &) ( , ( , # # *$ ? P c0" ? C P Z@" ‘ 9 : W" 7 G9 8 A 6 9 : I ’ 9 Q G C T 9 G C H :H M SW # $ E 7 9 6 9 : 9 I 7J 6 H B H G H 6K A 1G 6 9 : I Q 6 C G C H :M 9 Q G H 6 IY J ND J " 3 : Q H 7 : 7 * " " )" * *) , # , S # $D " # ) 8 X C : 2" 0 H E 7 :F g Q E 9 6 C 9D" 7 G9 8 ‘ 8 7 C : B 9 : =‘ < 7 P 8 9 ’ S G C H :H ME 7 9 6 9 : 9 I 7S 7 : 77 R 6 7 I I C H :K I G 6 H 7 :C :K 6 7 9 I G J J N7 S # $ " Q 9 : Q 7 6 Y 0 9 : Q 7 6< 7 I * " " )" % )) ( ( * # # $ # ! ; 72 7 I G 6 7$2" ‘ E 9 Q E C C 9 :?2" 1 9 : G C 9 H5 1" 7 G9 8 < 7 P ’ S S S 8 9 G C H :H M C : ; P Q C K 8 7E 7 9 6 9 : 9 I 7S 7 : 7 G 6 9 : I Q 6 C G C H : C :9 Q G C T 9 ’ J J $ G 7 ;AQ 7 8 8 IK 9 6 8 6 H L G E6 7 I H : I 7## Y YW C H 80 E 7 B" N7 NS J * " " )" * & () + " ) & &
发现 ! 被水解切割 = 9是 在 一 段 % X ;的肽链" 1 7 6 # # " ’ / 8 : # + &# J 后! 形成 由 一 个 + 和一个( " X ;亚基" ? I # + ( ’ F 8 7 + ! )# X ;亚基 N " # 非共价结合的活性异二 聚 体 ! 其中( / 8 : ) % ’ / 8 P # " , X ;亚 基 对 )! !’ $ 在预测 的 氨 基 酸 序 列 的 基 础 上 ! 人们猜 酶活性是必须的 & 测人 = 9的 + " X ; 亚基包含 % 个假定的 @ 端糖基化作用位点 ! J 后经 证 实 这 % 个 位 点 在 培 养 的 细 胞 中 是 被 糖 基 化 的 $ 糖 基 化
文献标识码 " $
文章编号 " " # # % & # ’ ( ) ! ( * " " + # # ’ # & * & ’ " ) 胎植入和消化等过程 $ "! = 9的表达和调控 J 在浸润和 = 9B< @$ 在正常 组 织 表 达 于 胎 盘 和 淋 巴 结 ! J 转移性癌中则普遍存在 $ 多数研究证 实 = 9位 于 胞 浆 的 溶 酶 J 小部分细胞中 = 位 于 其 表 面$近 来 有 人 发 体和高尔基体 ! 9 J 数量约为胞浆的 &. ( 在核内与 = 现胞核内也有 = 9的存在 ! 1 J 共域 ! 并降解胞核 内 的 = ! 因此认为它在胞核内履行了基因 1 # "’ 表达调控和信号转导的功能 & $ = 9的转录和表达受多种 因 素 影 响 $ 研 究 表 明 ! D G I家 族 J 转录 因 子 可 作 为 肿 瘤 细 胞 株 中 = 9 B< @$ 表 达 的 调 节 J
& %’ (’ 序列 ! 尤其是在活性位点区域 & $ 这个酶家族水解糖苷键时 需
明该区域在高表达和低表达 = 9的细 胞 中 分 别 被 低 甲 基 化 和 J 超甲基化 $ 这些 发 现 提 示 了 = 9启 动 子 0 / 岛的甲基化在 J J
&+! # %’ 沉寂和激活肿瘤细胞 = $另外 9基因过程中的重要作 用 # J 的研究也证实启动子的 低 甲 基 化 和 转 录 因 子 D / < #的上调导 &&’ 致了前列腺癌中 = $ 9的表达增强 # J = 7等 首 次 用 反 义 转 染 表 达 不 同 水 平 = 9的 卵 巢 癌 细 胞 J 株研究了癌细胞的 侵 袭 $ 发 现 在 还 原 或 氧 不 足 情 况 下 癌 细 胞
&’ 作用 并 非 酶 活 性 所 必 须 ! 但可调控 = 9的 分 泌 + $= 9还 包 J J 含一个 ) ! 它代表了鸡 + 氨基酸的 @ 末 端 信 号 肽 " 2 7 G # ’ $ 8 9 ) +#
表明雌 激 素 诱 发 了 = 基质 @$ 的表达 ! 9表 达 并 促 进 了 肿 瘤 ’ J # )’ 这 一 作 用 对 乳 腺 癌 演 进 至 关 重 要& $有学 之间的相互作 用 ! 者通过激活 Y 进一步 P 6 X 9 GA 细胞诱 发 了 = 9B< @$ 的 转 录 ! J 研究证实一个 ! K / < #并可Leabharlann Baidu导 = 9 J 的基序 结 合 转 录 因 子 D J
要两个关键的残基 ! 一个是质子供体 ! 一个是亲质子供体 ! 二者 分别保留于 = 9的 / 8 P * * +和 / 8 P ) ! )处$这些残基 的 定 向 诱 J 表明 = 变导致 = 9活性的完 全 丧 失 ! 9有 一 个 裂 解 = 1链的 J J 催化结构 $ 促使炎症 = 9在体内通过降解 = 1链改变 D 02 的 结 构 ! J 和肿瘤细胞 的 迁 移 ( 释放各种 = 1结合因子如 K / 5 /% _ D / 5 等加速血管生成 $ 因 此 它 参 与 了 诸 如 胚 胎 发 育 % 伤 口 愈 合% 组 织重建等生理过程 ! 同时也参与一些自身免疫性疾病和肿瘤的 侵袭转移等病理过程 $ 最近已经建成了所有组织中均过 表 达 人 = 9的 同 型 纯 合 J 转基因小鼠模型 $ 它 们 外 形 % 繁 殖 能 力 和 寿 命 都 正 常! 但尿蛋 白和肌酐增加 ! 表明 = 另 外! 9对 其 肾 功 能 有 影 响( = 9过 表 J J 达增加了植入胚胎的数目 ( 这些转基因鼠还显示出消化能力下