阿片类癌痛治疗药物制剂的研究进展
阿片类药物滴定在癌症疼痛治疗中的研究进展
１ 阿片类 药物使 用现 状
世 界卫 生组织 经过 调查 指 出 ：癌症 疼痛 治疗效
果 不理 想是 目前世 界性 严重 的公众 健康 问题 ，这 一
问题在 中 国尤为严 重 。阿 片类药物 的滴 定在 癌痛 的 规 范化 治疗 中起 着至关 重要 的作用 。阿片类 药物 剂
量 滴定 可 以提高 疼痛缓 解率 ，降低 药物 相关 不 良反 应， 提 高患者 生活 质量 ， 并提 高患者 对 阿片类 药物 的
道指出 ， 约１ ／ ４ 新诊 断 恶性 肿 瘤 的患 者 。 １ ／ ３ 正在 接 受 治 疗 的患者 以及３ ／ ４ 晚期 肿瘤 患者合 并疼 痛 ３ 】 。 同时 疼 痛也 是患 者最恐 惧 的并发 症之一 ，其 特点 是疼 痛
时间长 及持续 性 加重 。 疼 痛一 方 面使患 者活 动受 限 ， 食欲下降， 影响睡眠； 另一方面， 疼痛 在 心 理上 也 会
均 明显 要高 于美施 康定 治疗 组 （ 尸 均 ＜０ ． ０ ５ ） 。 生活 质
量 改 善方 面 即释 吗啡治 疗组 在行 走 能力及正 常工作
的改善方面强于美施康定组嘲 。 金毅等［ ６ １ 给慢性 非癌 性
疼 痛 患 者 用 病 人 自控 镇 痛 （ ｐ ａ ｎ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ — ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｌ ｅ ｄ ａ ｎ ａ ｎ ｌ ｇ ｅ ｓ ｉ ａ ， Ｐ Ｃ Ａ ） 吗啡静 脉滴定 芬太尼透皮贴 ． Ｐ Ｃ Ａ用 药 前疼痛 评分６ ～ １ ０ 分． 平均 （ ８ ． ０ ０ ￣ １ ． ６ ５ ） 分， 静脉 推 注 吗啡 患者达 到评 分小 于３ 分所需 时 间为２ ～ ２ ２ ｍｉ ｎ ， 平 均（ ９ ． ９ ￣ ４ ． ７ ６ ） ｍ ｉ ｎ 。 所有 患者２ ４ ｈ 静脉 吗啡 用量 为２ ２ — １ ｌ ５ ｍ ｇ ， 平均为 （ ４ ８ ． ６ ０ ￣ ２ １ ． ４ ８ ） ｍ ｇ ， 转 换 为 芬 太 尼 透 皮￣ ， ｄ ｉ ２ ５ — １ ２ ５ ｕ ｇ ／ ｈ （ 静脉 吗啡２ ０ ｍ ｇ ／ ２ ４ ｈ 相 当于２ ． ５ ｍ ｇ 芬 太尼透皮 贴 ） 平均 为（ ５ ９ ． ７ ０ ￣ ２ ７ ． ４ ８ ） ｉ ｘ ｇ ／ ｈ 。 曹伟华等 用 盐 酸吗啡滴 定后 转换 为芬太 尼 透皮贴 及芬 太尼 透
阿片类药物在癌痛治疗中的应用
阿片类药物在癌痛治疗中的应用目的探讨阿片类药物在癌痛治疗中的临床应用效果。
方法对78例癌痛患者临床资料进行回顾性分析，内容包括使用药物、临床疗效、不良反应等，对所得资料进行统计学分析后得出结论。
结果78例癌痛患者经阿片类药物治疗后，其临床总有效率高达93.59%，胃肠道反应是癌痛患者经阿片类药物治疗时发生的主要不良反应，所占比例高达20.51%，对比结果具有统计学意义（P＜0.05）。
结论临床医师使用阿片类药物治疗癌痛时应遵循经口、按时、逐级的治疗原则，提高临床用药安全性，以免发生药物成瘾等严重后果。
标签：阿片类药物；癌痛；应用效果癌痛是中晚期恶性肿瘤患者常见临床症状，其发病率约占中晚期癌症患者70%，临床主要以药物缓解疼痛[1-3]。
本文将对我院自2013年1月1日～12月31日前来就诊的78例癌痛患者给予临床研究，从而探讨阿片类药物在癌痛治疗中的临床应用效果，为提高此类患者疗效及生活质量提供可靠依据，现报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料78例癌痛患者中男性47例、女性31例，年龄19～86岁，平均年龄（45.26±2.74）岁，原发疾病：肝癌2例、软组织肿瘤4例、胰腺癌3例、输尿管癌6例、颌面部肿瘤8例、肺癌21例、胃癌11例、直肠癌7例、喷门癌4例、食管癌5例、卵巢癌5例、喉癌2例；疼痛类型：软组织痛20例、内脏痛24例、骨痛19例、神经痛15例。
1.2方法1.2.1纳入与排除标准①所有患者均经临床病理诊断为恶性肿瘤疾病并伴有癌性疼痛；②选择阿片类药物进行镇痛治疗；③患者未处于妊娠期、哺乳期等特殊时期；④无精神类疾病；⑤意识清醒，可积极配合本次研究，治疗依从性良好；⑥对本次研究所用治疗药物具有良好耐受性，无中断治疗情况；⑦对本次研究结果具有知情权，且均自愿签署知情同意书[4，5]。
1.2.2治疗方法每间隔12h口服1次阿片类药物，如10～20mg盐酸羟考酮控释片（商品名奥施康定）10～20、30mg硫酸吗啡控释片（商品名美施康定）等，若患者临床疗效不理想则可适当增加用药剂量（在之前药量基础上增加25%～50%），或将口服给药方式变为皮下注射给药，待患者癌痛程度降低后可根据其实际情况适当减少阿片类药物给药剂量[6]。
癌痛的治疗现状及进展
癌痛的治疗现状及进展1. 引言癌症是当今世界面临的重大挑战之一，同时也是导致许多患者经历剧痛的主要原因之一。
癌痛的治疗一直是临床医学中的重要课题，近年来在这个领域取得了一些重要的进展。
本文将介绍癌痛的治疗现状及最新进展，探讨当前的挑战以及未来的发展方向。
2. 癌痛的治疗方法癌痛的治疗方法主要包括药物治疗、放射疗法、手术治疗和综合治疗等。
2.1 药物治疗药物治疗是目前最常用的癌痛治疗方法之一。
常用的药物包括阿片类药物、非阿片类镇痛药、抗癫痫药和抗抑郁药等。
这些药物可以通过不同的途径给予患者，包括口服、注射、皮下植入泵等。
药物治疗在减轻病人疼痛的同时，还能改善其生活质量。
2.2 放射疗法放射疗法在癌症治疗中起着重要作用，也可以用于缓解癌痛。
放射疗法通过杀死癌细胞或减小肿瘤体积来缓解疼痛。
这种方法通常用于局部疼痛的治疗，例如骨转移所致的骨痛。
2.3 手术治疗对于某些特殊的情况，手术治疗可能是缓解癌痛的有效手段。
例如，如果癌痛是由单个肿瘤引起的且在手术范围内，那么手术切除肿瘤可能会显著减轻病人的疼痛。
2.4 综合治疗综合治疗是指结合多种方法进行的癌痛治疗。
例如，结合药物治疗、放射疗法和其他辅助疗法等，可以提供更有效的疼痛缓解和提高生活质量。
3. 癌痛治疗的进展近年来，癌痛治疗领域取得了一些重要的进展，包括新药物的开发和创新治疗方法的出现。
3.1 新药物的开发随着对癌痛机制的深入研究，科学家们不断发现新的治疗靶点。
这些靶点可以通过开发新的药物来干预，从而实现对癌痛的更好控制。
例如，针对神经元电活动的药物、特异性肿瘤表面标志物的抗体药物以及与免疫系统相互作用的药物等。
3.2 创新治疗方法的出现除了新药物的开发，还出现了一些创新的治疗方法，例如神经调节技术、光动力疗法和基因治疗等。
这些方法的出现为癌痛治疗提供了新的思路和选择。
4. 挑战与展望尽管癌痛治疗取得了一些进展，但仍面临许多挑战。
其中主要的挑战包括：•癌痛的个体差异性：不同患者对于药物和治疗方法的反应可能存在较大差异，需要更精确的个体化治疗方法。
阿片类药物制剂不断适应慢性疼痛治疗的需要
阿片类药物制剂不断适应慢性疼痛治疗的需要Purdue公司医学事务和世界药物安全部副总经理医学博士Robert F Reder摘要阿片类药物是慢性疼痛标准治疗药物之一。
它们起初是用来治疗慢性癌痛患者，现今在减轻非癌性疼痛及治疗神经痛方面也有着重要的地位。
按时给药（ATC）是治疗慢性疼痛的一个有效方法。
美国疼痛学会用药指南（1999）指出，在大多数病例中阿片类药物的首选给药途径是口服，因为口服给药具有方便、灵活和血药浓度相对稳定等特点。
口服给药和按时给药的优越性归功于阿片类药物口服控释剂型的发展（例如控释吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮和二氢羟考酮）。
给药次数的减少使得口服治疗对于患者来说，更为方便和容易依从治疗方案。
按时给药的普及和控释剂型所带来的依从性增加，使得阿片类药物在慢性疼痛的治疗中更加有效。
概述慢性疼痛需要多种多样的药物治疗。
阿片类药物在各种原因（包括癌症、非癌症和神经病变）引起的慢性疼痛治疗中具有重要的地位。
美国疼痛学会用药指南指出，在大多数病例中，阿片类药物的首选给药途径是口服，因为口服给药具有方便、灵活和血药浓度相对稳定等特点(美国疼痛学会，1999)。
按时给药在慢性疼痛治疗中的价值业已确定。
阿片类药物口服控释剂型的发展为按时给药提供了保证。
由于用药方便、用药次数减少，使得患者更容易遵从治疗方案。
治疗慢性疼痛，应用控释剂型的阿片类药物，按时给药可以减少突破性疼痛发生的机会，可以让患者无痛睡眠。
控释技术的这些特点增加了阿片类药物治疗慢性疼痛的益处。
美施康定Napp、萌蒂和Purdue公司自20世纪80年代以来，一直致力于发展治疗疼痛的控释剂型的阿片类药物。
美施康定片（硫酸吗啡控释片）作为第一个控释剂型的阿片类药物自1981年开始在英国应用。
美施康定是吗啡的一种控释剂型，被设计成每12小时给药一次，一部分特定的患者可以每8小时给药一次。
这种剂型是基于一种双程释控基质技术（contin），使用亲水性和疏水性两种多聚分子缓慢释放药物。
阿片类药物应用于中、重度癌痛治疗的研究进展
万方数据
７４４
有关，是疼痛强度增加的结果，尤其是晚期癌痛病人较为常 见。ｚｅ舷Ⅲ１认为，大多数耐受性问题是由于不恰当的给药方 式造成的，由于给药间隔时间不规则和允许疼痛反复出现，以 至需增加剂量方可产生有效的镇痛效果，只要按时给药，避免 疼痛再现，并不会产生耐受性。近年来，大量研究表明兴奋性
素的影响，肿瘤患者的疼痛仅有４ｌ％能够得到有效的缓解，晚 期癌痛病人仅有２５％可以得到有效的缓解‘¨。因此，癌痛治 疗事业仍然面临着诸多问题，任重道远。癌痛治疗的意义远 远超出了疼痛减轻本身，为了能使癌痛患者在无痛和没有其 他痛苦的情况下安度最后岁月，我们仍需努力。 参考文献
７４２
［１４】ｚｈ∞Ｍ，ｚｈ∞ｚ，Ｋｏｈ Ｊ１ｒ，ｅｔ ｄ１．ｃ咖ｂｉｎ龇０ｒｉａｌ学帆ｅ ｒｅ萨ｎｅｍｄ伽：ｃ∞ｐ盯ａｌｉｖｅ
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ｉｍｅｒ∽ｔｉ咖ｂｅ№∞ａｄｅｎｄｖｉｍ８ Ｖ∞ｂ盯麟‘
１—２９９
ｂｉｔＩ眦ｌ等¨３１报告，小剂量纳洛酮应用可减少阿片类药物的用
量，增强其镇痛效能，并对耐受阿片类药物者同样有效。高明 龙等¨４’的动物实验结果显示，能够增强吗啡镇痛效能的纳洛 酮有一个剂量范围，高于上限则拮抗吗啡的镇痛效能，低于下 限则起不到增强作用。因此，对于二者联合应用的比例关系 及作用机制、复方合剂的开发等问题，还有待进一步深入研 究。 ２．４新治疗模式的探索和应用 随着阿片类新药物的出现。
４｛１７—４８９．
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ｉｎｊｕｄ盯［Ｍ］．２ｎｄ ｅｄ．ｃｈｕ地｝Ｉｉｎ Ｋｖ－
ｉｎ醇∞ｃ，１９７８：５２—９６． ［１９］Ｒ啷ＭＨ，Ｒｅｉｔｈ ＥＪ．Ｐ—ｎ即ｒｉｕｍ：删ｄｅｎ∞细伽仃ａ砌ｅ ｅ１伽即协
癌痛的治疗现状及进展 (2)
癌痛的治疗现状及进展
癌痛治疗的目标是通过缓解疼痛，提高患者的生活质量。
根据世界卫生组织的建议，癌痛治疗应采用综合性的、以患者为中心的多学科团队协作模式。
目前，癌痛治疗包括药物治疗、干预和手术治疗等多种方法。
药物治疗是癌痛管理的基石。
常用的药物包括非处方镇痛药、阿片类药物和辅助药物。
非处方镇痛药如非甾体抗炎药可以缓解轻至中度的癌痛。
阿片类药物如吗啡和芬太尼被广泛应用于中度至重度癌痛的治疗。
辅助药物包括抗抑郁药物、抗癫痫药物和草酸钙等，用于结合阿片类药物以增加镇痛效果或减少副作用。
除药物治疗外，还有其他干预措施，如神经阻滞和介入治疗。
神经阻滞是通过注射药物或放置神经阻滞器材来阻断
疼痛信号传导的方法。
介入治疗包括射频消融、植入脊髓
电极等，常用于难治性或向心性癌痛的治疗。
手术治疗主要应用于可切除的局部癌痛和恶性腫瘤的固定
疼痛，如骨转移。
手术可以通过切除癌肿或减轻肿瘤的压
迫来改善疼痛症状。
除了传统的治疗方法，近年来还涌现出一些新的治疗方法。
免疫治疗、靶向治疗和基因治疗等新疗法正在不断发展。
这些新疗法的使用可以提供更加个体化和精准的癌痛治疗
方案。
总的来说，癌痛的治疗现状不断发展，不同的治疗方法可
以根据患者的具体情况和疼痛类型进行个体化选择。
同时，随着科技的进步和研究的不断深入，人们对于癌痛的理解
和治疗手段也将进一步完善。
癌痛药物治疗研究进展
癌痛药物治疗研究进展摘要】疼痛是大部分癌症患者的常见症状之一，严重影响着患者的生存质量。
药物治疗是癌痛治疗的主要手段，本文就癌痛的药物治疗进展进行综述。
【关键词】癌痛；药物；治疗【中图分类号】R462【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0040-02 疼痛是癌症患者最为常见、亟需解决的主要症状之一。
据WHO统计,目前全世界每年新发生的癌症患者1000余万人,我国每年新增加癌症患者约180万人，有30%～50%的癌症患者伴有不同程度的疼痛[1]。
资料显示60%～90%的晚期癌症患者都会出现剧烈疼痛,约有30%的患者临终前的严重疼痛没有得到缓解[2]。
药物作为最主要的癌痛治疗手段，在癌痛治疗过程中占有重要地位。
现将近年来癌痛的药物治疗介绍如下。
1三阶梯止痛法WHO于1982年制定的癌痛“三阶梯止痛”治疗方案使大多数癌痛得到有效控制。
临床通过对疼痛的性质和原因做出正确的评估,依据患者的疼痛程度和原因适当地选择相应的镇痛药物。
1.1第一阶梯（轻度疼痛）非阿片类药±辅助药，以阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯酚酸钠为代表的非甾体类抗炎药(NSAID)。
此类药对轻度疼痛有肯定疗效，并能增强第二、第三阶梯用药效果，因其作用在外周，阿片类生物碱的镇痛作用在中枢，两者联合，从不同环节阻断致痛物质的作用[3]。
1.2第二阶梯(中、重度疼痛) 弱阿片类药土非阿片类药士辅助药，以可待因、氨酚待因、洛芬待因、强痛定、曲马多为代表。
1.3第三阶梯(剧烈疼痛) 强阿片类药±非阿片类药土辅助用药，代表药物为吗啡、芬太尼透明帖剂、美沙酮等。
吗啡的给药方法须按照TME原则，即滴定幅度要小(titrate，T)，处理突破性疼痛(manage，M)，逐渐增加剂量(elevate ，E)。
芬太尼透明帖剂系人工合成强阿片类药，通过帖剂，缓慢经皮吸收入血，贴上第一片后一般在12～18h疼痛可得到缓解，一张帖可用3天以上。
癌痛治疗与阿片类药物
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0 general state of w alking ability health (n = 3667) (n=3084)
sleep quality (n=3667)
bas e line 1. control w eek 1 2. control w eek 3/4
与美施康定不同的是：奥施康定®的吸收是双 时相的
羟考酮/羟吗啡酮 时间/血浆浓度和有效性
Mean Plasma Concentrations (ng/ml)
Mean Drug Effect Score (100 mm Visual Analog Scale)
“An Awful Lot”
20
(100 mm)
更换阿片类药物
阿片类治疗方案的调整–100例接受疼痛治疗的病人 中
• 所有病人以往均在服用阿片类药物 • 初次就诊时即更换药物或用药途径 • 后来更换药物或给药途径 • 总体需要变更治疗的例数 • 总的变更次数
Cherny 1995
58 例人 22 例病人 80 例病人 182
长效阿片类药物
羟考酮的特点
16% 84%
58% 42%
儿童癌症病人终末期的疼痛
癌性疼痛对日常生活质量的影响 (N=176)
BPI-SF=Brief Pain Inventory-Short Form; PMI=Pain Management Index Wells N. Oncol Nurs Forum. 2000;27:985-991.
1(轻)
辅助药物和协同镇痛药物
• 抗抑郁药 • 抗惊厥药 • 皮质激素 • 神经安定药物 • 抗组胺药 • 兴奋剂
阿片类药物在癌痛治疗中的应用
阿片类药物在癌痛治疗中的应用目前，癌症的防治已成为世界范围内的医疗重点难题。
有研究表明，约40%一60%癌症患者在接受治疗时承受着不同程度的疼痛。
如何为癌症患者提供有效的镇痛治疗，对于癌症患者有着重要意义。
目前，主要用于癌痛治疗药物有三种：阿片类、非阿片类、辅助用药，本文主要对阿片类药物在癌痛治疗中的应用做简要分析。
1、阿片类药物在癌痛治疗中的作用与地位阿片类药物主要用于中、重度疼痛治疗，能缓解疼痛，产生幸福感，大剂量可导致木僵、昏迷和呼吸抑制，当前常见的阿片类药物有吗啡、可待因、盐酸哌替啶等。
在癌痛治疗中，阿片类药物主要用于第二和第三阶梯癌痛的治疗，其中第二阶梯癌痛治疗主要以弱阿片类为主，如可待因等，第三阶梯主要以强阿片类药物进行治疗，主要有吗啡。
目前，口服吗啡早已在我国的重度癌症疼痛治疗领域得到了深度普及。
近年来，中国每年消耗吗啡的数量已从不足20公斤增长至数百公斤，这其中尤以吗啡控释片最为常见。
吗啡控释片疗效明显，吸收较快，同时不良反应相对较轻，占吗啡应用总量90%以上。
此外，芬太尼也是用于治疗重度癌症疼痛的主要阿片类药物之一，芬太尼缓释透皮贴剂的镇痛作用更强、药效持续更久，对于皮肤的刺激也更轻微，因此在临床领域应用更广。
近年来，国家已不建议将盐酸哌替啶应用于慢性癌症疼痛的治疗中，主要由于其在体内的代谢物具有毒性，能够引发惊厥，长期使用容易在体内积累毒素。
实际上，盐酸哌替啶与吗啡使用量的比值已经成为衡量国家和地区镇痛技术水平的重要指标。
2 阿片类药物临床应用特点2.1 不良反应一般情况下，若阿片类药物严格依照规范使用，不存在药物滥用史，在治疗癌痛的过程中，患者极少会产生成瘾性。
这主要是因为在使用药物的过程中，患者体内会产生阿片的特殊受体，并散布于阿片类物质区域，对药物起到了有效的分散作用。
另外，药物的给药方式也能够直接影响成瘾性出现的几率，若直接静脉注射的给药容易造成血药浓度突然升高，容易引起成瘾。
关于阿片类药物在癌痛治疗中的地位及合理应用
关于阿片类药物在癌痛治疗中的地位及合理应用阿片类药物在癌痛治疗中占重要地位阿片类药物是古老的止痛药,也是迄今最有效的止痛药。
①对所有类型疼痛均有效;②器官毒性小,不良反应可控;③品种繁多,剂型多样;④多种给药途径。
当前临床常见的有吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因和羟考酮等。
针对癌痛的治疗,WHO于上世纪中期制定并在全世界倡导“三阶梯治疗方案”,将强阿片类的吗啡推荐为重度癌痛治疗的金标准药物。
吗啡控释片的特点是疗效显著,口服易吸收,不良反应较轻,控释片的作用时间可达12小时。
中国药学会统计数据显示,我国2004年吗啡控释片的销售额23 103 801元,占吗啡销售总量93.93%。
同属强阿片类的芬太尼也是治疗晚期癌痛的重要药物。
芬太尼缓释透皮贴剂符合WHO“无创给药”的治疗原则,适用于不能口服的患者,其镇痛强度是吗啡的50～100倍,药效可维持72小时以上,因分子量小、脂溶性高、对皮肤刺激小,目前在临床应用较多。
16城市医院市场,芬太尼贴剂的销售额占芬太尼的51.3%。
人工合成的强阿片类药物盐酸哌替啶,易在体内蓄积中毒,国家早已建议不用于慢性癌痛患者。
目前国际上衡量一个国家镇痛水平的指标即是吗啡和盐酸哌替啶的使用比例。
盐酸羟考酮控释片是羟考酮的新剂型,由于起效迅速、持久高效,已被广泛用于治疗癌痛。
是全球麻醉药品销售量增长较快的品种,市场潜力不可忽视。
阿片类药物的不良反应及辅助用药不良反应:根据临床实践,阿片类药物在规范化使用情况下,癌痛病人出现成瘾的现象极为罕见。
当疼痛的伤害性刺激沿着传递疼痛的神经通路上行的过程中,疼痛患者的体内生成了特殊的阿片受体。
这些受体分散了进入体内的缓解疼痛的药物。
而没有疼痛的个体不存在这些特殊的受体,因此任何进入体内的阿片类物质大部分直接与脑内的受体结合,增加了成瘾的可能。
此外,成瘾的发生率与药物的给药方式有关,直接静脉注射使血药浓度突然增高,易导致成瘾。
在癌痛治疗中多采用阿片类药物的控释制剂口服,药物在胃肠道缓慢释放,使血药浓度在一定程度上保持恒定。
阿片类药药理研究的若干进展
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氪基酸。内吗啡一２对ＯＢ受体的亲和 力相当于内吗啡一１的１／２。这两个肽可 能是ＯＰ３受体的天然配基。内吗啡一１ 和２在大鼠和兔中降低心拌血量和总外 周阻力，产生低血压。最近证实这两个 肽在人脑中也存在…。 二、新的受体——道质系统和拮抗 物质 最近发现一个新的受体一递质系 统，称为孤独阿片样受体一伤害亲
为伤害素（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）ｏ
Ｎｏｔｈａｃｋｅｒ等”。
的研究表明．ＯＦＱ前体的结构与阿片肽 前体相似；进一步研究证实这两种前体 虽然可能来自同一祖基因，但两者在分 子水平则并不相同。 电生理研究表明，ＯＲＬ。受体激活的 结果与阿片受体激活相似，即Ｋ＋通过钾 离子通道进入细胞内而产生电流，导致 超极化。伤害紊（即ＯＦＱ）为大分子肽， 在中性ｐＨ时带正电荷，提示不易通过 血脑屏障。对小鼠脑室注射伤窖素的行
万方数据
主坐墨壁芏壁查！迦！生！旦蔓２１鲞墨！塑鱼！！』皇！堕ｈ壁受！：』！！！！！翌！！Ｑ！！坠！！！！№：ｌ
为试验表明，伤害素可拈抗吗啡、电针、 应激的镇痛作用。总之。解剖分布、电生 理和行为研究的结果都充分提示这一新 的受体——递质系统在疼痛调控和伤害 感知中具有重要作用“１。 Ｏｋｕｄａ－Ａｓｈｉｔａｋａ等”’报告从牛脑中 分离出拮抗伤害索的内源性肽，称之为 伤害抑素（ｎｃｃｌｓｔａｔｉｎ）。伤害抑素虽然并 不与伤害素受体结合，但与小鼠脑和脊 髓的细胞膜结合，且具有高的亲和力。 伤害素是从其前体——前伤害紊原 （ｐｒｅｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）形成的。牛的伤害素 前体古有１７６个氨基酸残基。此前体含 有３个分裂的部位，可形成４十产物，即 ｂＰＮＰ－２、ｂＰＮＰ－３、ｂＰＮＰ－４和ｂＰＮＰ一５．其 中ｂＰＮＰ－３可显著抑制伤害素诱发的异 常性疼痛，其半数最大抑制量（ＩＤ５。）为 ７１５ｆｇ。对小鼠的研究表明，伤害抑紊在 脊髓背角浅层最丰富。伤害抑素的发现 可能导致设计出一个没有依赖性的新的 镇痛药，对其今后的动向值得于阻关注。 最近Ｇｕｅｒｒｉｎｉ等”１发现一种物质 用受抑制。这些受体原来是没有活性 的。在炎性组织的特殊条件下经受构形 改变而成为有活性。炎症时的低ｐＨ通 过增加阿片受体与神经元膜上Ｇ蛋白质 结合而增强阿片样物质的激动效应。同 时炎症破坏神经柬膜的屏障作用，使阿 片样物质更易接近神经元的阿片受体。 其内源性配基可能在浸润炎性组织的免 疫细胞（Ｔ和Ｂ淋巴细胞、单核细胞和巨 噬细胞）形成和贮存。白舟素一１Ｂ等一些 细胞因子刺激免疫细胞释放阿片肽，激 活感觉神经的阿片受体．从而产生抗伤 害效应。 阿片类药的外周作用为处理疼痛提 供一个新的途径。如果能利用阿片类药 的外周作用机制产生镇痛，就可能避免 其中枢作用产生的不良反应（呼吸抑制、 恶心呕吐、成瘾等）。对人体曾采用神经 干附近注射吗啡、局部静脉注射吗啡、周 围神经末梢附近应用小剂量吗啡等研究 方法，但结果不一致，约半数研究证明有 镇痛效应，而其余半数则证明无镇痛效 应。目前较为肯定的是，膝关节镜手术 后关节腔内注射吗啡１～５ｍｇ可产生有 效的镇痛。维持时间达４８ｈ，其效果与注 射布比卡因相当或更优“２’”】。但吗啡必 须用不吉防腐剂的特殊制剂，以免防腐 剂对滑膜有损伤作用。为此有人改用不 古防腐剂的芬太尼５０ｐｇ（溶于２０Ｉｎｌ）．取 得相似的效果““。 四、对阿片娄药耐受性的新认识
阿片类药物在中重度癌痛治疗中的应用
间的平衡决定 ， 若判定 患者 对 阿片类药 物仅部 分敏感 ， 不 则
应再增加剂量。根据阿片类药物的镇 痛强度 ， 临床分 为强阿 片药和弱阿片药。弱阿片药 如可待因 、 双氢可待 因。强阿片 药包括吗啡 、 芬太尼 、 哌替啶 、 舒芬太 尼和雷米芬太 尼。按药 理作用分 ， 阿片类镇 痛药 又可分 为激动 药 （ 吗啡 、 太尼 、 芬 哌
出： 中度疼痛首选 弱阿片 类药 物 （ 以可待 因为 代表 ） 并可 同 ，
时合用非 甾体类抗炎 药 ； 重度疼 痛首选 强 阿片类药 （ 以吗 啡 为代表 ）并可 同时合用非 甾体类抗炎 药。 目前 ， ， 对阿片类镇
痛药 物可 能出现不 良 反应 的过度恐惧 ， 是干扰 临床合理使用
阿片类镇痛药 的主要 障碍 因素 ， 必要进一步加 强癌症疼痛 有 的普及宣传教育工作 ， 一步推行 和完 善规范化疼 痛治疗工 进
升至稳 态并维 持 ７ｈ ２ 。其主要特点是便秘发生率远低 于 口服 给药 ， 并有持久 、 稳定 的镇 痛作用 ， 使用 方便 ， 作简单 ， 良 操 不
反 应小 ， 尤其适用于不 能吞 咽或不能遵从 不分昼夜 的服药时 间表患者疼痛的控制 。但 ２０ 年 ７月 ， 国食品与药物管 Ｊ ０５ 美
多瑞吉 ２ｔ／ ５ｚ ｈ用 ｇ 日剂量 的 １２即为多瑞吉贴剂用量 （ ｐ／ ， 次／２ ） ／ 即 ｇ ｈ１ ７ｈ。 ２２ ４ 多瑞吉透皮贴剂 的初始剂量滴定 ．． 透皮贴 剂 ， 同时 口服 即释 吗啡 １ｍ ， 次／ｈ×２次 。用 多瑞 ０ｇ１ ４ 吉若次 日疼痛无缓解或很少缓解 ， 仍以即释吗 啡片作为常规 解救用药。７ 小时后计 算 吗啡 ２ 小 时 内总 量 ， ２ ， ４ 用该 总量 ×
效以及手术 和手术后镇 痛 的患者 则选择 持续 或单 次静脉 给 药， 持续或单 次硬膜外 给药。必要 时患者 自控镇痛 （ ｃ 给 Ｐ Ａ） 药。最常用为 口服各种 吗啡控 释片 、 释片 、 缓 即释 片或芬 太 尼透皮贴 剂（ 多瑞 吉） 。吗啡 口服 是公认 的治 疗癌 痛的最 佳
阿片耐受与慢性癌痛的阿片类药物治疗
阿片耐受与慢性癌痛的阿片类药物治疗北京军区总医院干三科李小梅董艳娟李慧莉张春驰王苏综述刘端祺审校[摘要]阿片耐受是接受阿片类药物治疗的患者可能出现的一个客观现象，主要表现为无疾病进展情况下，随着阿片累计剂量和给药次数的增加和持续服药时间的延长，需要持续增加阿片类药物剂量才能实现同等镇痛效果。
对这一现象的研究由来已久，2010年美国NCCN 成人癌痛指南引入阿片耐受的概念，使这一概念受到国内肿瘤专家的普遍关注。
阿片耐受的形成机制复杂，主要是阿片受体表达和活化过程出现变化。
理解阿片耐受有助于全面了解阿片类药物，合理选择起始剂量和药物，但应注意与阿片剂量不足和阿片所致的痛觉敏化相鉴别。
[Abstract] Opioid tolerance refers to an objective phenomenon in which exposure to opioids for accumulated doses or prolonged use results in the diminution of analgesic efficacy or the need for higher dose to maintain an equal effect without progression of the disease. In fact, studies on opioid tolerance can originate many years before. However, in 2010, the America NCCN Adult Cancer Pain Guideline initially introduced the concept of opioid tolerance to clinical cancer pain therapy which directly leads to a widely attention by domestic oncologists. Knowledge of opioid tolerance is definitely helpful for our comprehensive understanding of opioids and rationally choose the original opioids doses. We should also differentiate opioid tolerance from under-treatment pain or opioid-indunced hyperalgesia.引言2010年，美国NCCN成人癌痛指南首次在癌痛治疗中引入阿片耐受（Upload tolerance）的概念，建议医生在给癌痛患者处方阿片药物之前先需了解患者有无阿片耐受，之后有区别的给予阿片类药物止痛。
[特约综述] 亦敌亦友术后阿片类药物镇痛研究进展
![[特约综述] 亦敌亦友术后阿片类药物镇痛研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/2550e64e77232f60ddcca15d.png)
[特约综述] 亦敌亦友——术后阿片类药物镇痛研究进展阿片类药物广泛应用于术后镇痛，也是多模式镇痛中最重要的组成部分。
几十年来，临床专家们一直致力于对抗疼痛，疼痛的治疗越来越受到重视，近年来相关研究也越来越深入，对阿片药物在多模式镇痛和各种给药途径中的应用方案进行了全面的探索。
但与此同时，因为放宽了对阿片类药物的使用和监管，阿片相关死亡的上升也引起了担忧，越来越多的研究者开始重新审视阿片类药物的应用，对其滥用的现况与术后长期安全进行了广泛的评估。
在机制研究方面，阿片药物对免疫系统的作用、癌症的预后和基因多态性的影响等方面也有很多新进展。
本文拟从上述几个方面，对阿片类药物术后镇痛的新进展进行综述。
一、阿片类药物在多模式镇痛中的应用阿片类药物一直以来是控制术后中重度疼痛的主要药物。
由于术后疼痛可能存在多种机制，阿片类药物虽然是强效中枢镇痛药，但对于神经损伤和炎症引起的疼痛效果不佳。
另外，阿片类药物相关的不良反应(opioid-related adverse events, ORADs) 是术后阿片类药物应用的主要担忧[1]，常见不良反应有术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)、瘙痒、便秘、过度镇静、呼吸抑制(respiratorydepression, RD) 等，其中胃肠道功能抑制是影响外科康复进程的主要因素之一。
阿片类药物滥用还可能出现意识障碍、RD 等严重不良事件，导致脑损伤或死亡[2,3]。
因此，多模式镇痛( multimodal analgesia,MMA) 由于可以通过联合不同作用机制的镇痛药物和多种镇痛方法，阻断疼痛病理生理机制的不同时相和靶位，减少药物整体用量，从而可以获得最佳的疗效[4]。
2016 美国三学会[ 美国疼痛协会(APS)、美国区域麻醉和疼痛医学学会(ASRA) 和美国麻醉医师协会(ASA)] 共同推出的指南中[5]，推荐了三种技术的多模式镇痛，包括单独或联合应用神经阻滞镇痛、NSAID（以及对乙酰氨基酚）和阿片类药物，以期通过不同作用机制的镇痛药物或技术相协同，达到良好镇痛，不良反应最少的效果。
中国阿片类药物治疗癌痛的药物经济学研究质量评价
and Oncticwahy impaireX utee exnoulasmio reticulum stress in pa-tiex-s with type2dianetes〔J〕.Dianetes251639(3)：63423.6Vivacyua A,de Mauo P,Belfiom A,et al.Recext anvances on therolc of microRNAs in both msulin resistance at cancee〔J〕•Cure Pharm Dcs,201733(25)：365326.I Til/H,Moschev AR,RoUex M.NAFLD and dianetes mellitus〔J〕.Na-Rca Gashoevterol Hexatol,251734(1)：3424.II Altalhi W,Sun X,Sivak JM,et al.Dianetes impaiu arterio-vexons specificahcw in evaineereV vasculae hmucs in a peUvascular cell rc-cmitmext-6exexnex-mannce〔J〕.Biomaterials,2017319：23-32. 1Ward PS,Thompson CB.Metanolic rexrovrammina:a cancer hallmark evex wamur/did no-anticipate〔J〕.Cancer Cell,2012；21(3)：259-393.1Saltiel AR,OlefsOp JM.Inflammatom mechanisms litino oUesity at metanolic disease〔J〕.J Clin Invest,2517327(1)：S2.1LechUe A,Pach6n G,Pethz J,et al.Phayocytic activity is impaireX in type2dianetes mellitus at increases01x1metanolic improvemext 〔J〕.PLoU Onc,2511；6(3)：e43366.1Syambato A,Cittadini A.1nflammahou at cancee：a mulhfaceteV link〔J〕.Ent Rca MeV Pharmacol Sci251634(4)：263-3.1Zhou XY,Xiao X,Huano TT, t al.Epiveve/c inactivation of follista-hn-likc1meXiatcs tumoe immune evasion in tsophamnoeal caumo-ma[J..Oncotaraet,2516；3(13)：1643324.17Sylva M,Li VS,Buffino AA,t al.Thc BMP antayouis-follistatin-likc1is repuireV foe skeletal at luno oraanovexesis〔J〕•PLoU Onc, 2011K)：e22616.1Yano W,Wn YQ,Wano C,tt al.FSTL1couthbutcs to tumoe puvus-siou via attexuatino apophsiz in a AKT/GSK-30-6epepnep-mannce in hepatocellulae carcinoma〔J〕.Cancer BiomarU,2017；25(1)：9525.1Xu XH,Zhana T,MoUon M,tt al.Follistatin-likc1as a novel anipo-myoUinc relateV to insulin resistance at ppysical activity〔J〕.J Clin Ennocrinol Metab,2020305(12)：daaan29.20朱文景，李智雄,安乃瑞，等•幽门螺杆菌感染性胃癌组织中yUmD1、MMP-9的表达及其临床意义〔〕〕•现代生物医学进展,2525；25(6)：S1732,0179.01张辉,吴秋歌J长坤，等・T淋巴细胞亚群、MMP9.MMP5在原发性肺癌中的表达及临床意义〔〕〕•癌症进展2525():25-3274.22尹佳新，田寅，葛忠耀，等9MMP-9.CD13s在乳腺癌组织中的表达及其相关性〔〕〕•黑龙江医药科学,2525；23(3)：5-9.09Yamana K.Endovevons moUulatore foe dma depepnepce〔J〕•Biol Pharm Bull,2503；31(9)：16352.〔25252925修回〕(编辑张艳利)中国阿片类药物治疗癌痛的药物经济学研究质量评价张迪-邹元君-金涛伟-刘佳-徐国成、，(、长春中医药大学，吉林长春185115；2北华大学)〔摘要〕目的分析中国阿片类药物治疗癌痛的经济性。
盐酸氢吗啡酮的临床研究进展
盐酸氢吗啡酮的临床研究进展盐酸氢吗啡酮是一种半合成的阿片类强效镇痛药，近年来在临床上得到了广泛的应用和研究。
本文将对盐酸氢吗啡酮的临床研究进展进行综述，包括其药理作用、药代动力学、临床应用、不良反应及安全性等方面。
一、药理作用盐酸氢吗啡酮主要通过激动μ阿片受体发挥镇痛作用，其镇痛效力约为吗啡的 5-8 倍。
与吗啡相比，盐酸氢吗啡酮对κ阿片受体的亲和力较低，因此其产生的精神不良反应如烦躁、幻觉等相对较少。
此外，盐酸氢吗啡酮还具有一定的抗瘙痒作用，这对于缓解某些疾病引起的皮肤瘙痒症状具有重要意义。
二、药代动力学盐酸氢吗啡酮口服生物利用度较低，一般通过注射给药，包括静脉注射、肌肉注射和皮下注射等方式。
其在体内分布广泛，可迅速透过血脑屏障，达到有效的镇痛浓度。
盐酸氢吗啡酮主要在肝脏代谢，经肾脏排泄，其代谢产物无明显药理活性。
药物的半衰期较短，约为 2-3 小时，因此在临床应用中需要根据患者的病情和疼痛程度进行个体化的给药方案调整。
三、临床应用1、术后镇痛术后疼痛是患者术后恢复过程中的常见问题，良好的术后镇痛可以促进患者的康复。
盐酸氢吗啡酮在术后镇痛中具有显著的效果，可单独使用或与其他镇痛药联合应用。
研究表明，盐酸氢吗啡酮持续静脉输注或患者自控镇痛（PCA）均可提供稳定的镇痛效果，减少患者的疼痛评分，提高患者的舒适度和满意度。
2、癌痛治疗癌症患者常常遭受着剧烈的疼痛，有效的镇痛治疗对于提高患者的生活质量至关重要。
盐酸氢吗啡酮在癌痛治疗中表现出良好的疗效和耐受性。
可以根据患者的疼痛程度和身体状况，选择合适的给药途径和剂量进行个体化治疗。
同时，与非阿片类镇痛药、辅助镇痛药联合使用，可增强镇痛效果，减少阿片类药物的用量和不良反应。
3、慢性疼痛管理对于慢性非癌性疼痛，如神经病理性疼痛、慢性腰腿痛等，盐酸氢吗啡酮也有一定的应用价值。
但在使用过程中需要严格评估患者的病情和风险，遵循慢性疼痛治疗的原则和指南，避免药物滥用和成瘾。
阿片类药物防滥用药学技术研究进展
㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. 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[１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. 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癌症术后疼痛阿片类镇痛药效果及依赖性问题
癌症术后疼痛阿片类镇痛药效果及依赖性问题近年来，癌症的发病率不断上升，术后疼痛成为了患者的一大难题。
为了缓解疼痛，医生常常会使用阿片类镇痛药物。
然而，这些药物的长期使用却可能带来一系列问题，例如药物效果逐渐降低、依赖性等。
本文旨在对癌症术后疼痛阿片类镇痛药物的效果及依赖性问题进行探讨。
一、阿片类镇痛药物的效果阿片类药物作为有效的镇痛药物已经被广泛应用于癌症术后疼痛的治疗中。
它们通过刺激中枢神经系统内的μ-阿片受体来减轻疼痛感觉，从而达到镇痛效果。
药物常见的应用形式包括口服药物、贴片和注射剂等。
阿片类药物具有很强的镇痛效果，可以有效缓解癌症术后患者的疼痛。
大部分患者在使用该类药物后，可以明显感受到疼痛的减轻。
此外，阿片类药物还可以改善患者的生活质量，提高其对待疾病的积极性。
二、阿片类药物的依赖性问题然而，长期使用阿片类药物也可能导致患者产生依赖性。
与其他类药物相比，阿片类药物更容易引起依赖性的问题。
长期使用这类药物的患者可能会出现药物耐受性的增加，即需要更高剂量的药物才能达到同样的镇痛效果。
除了耐受性增加，阿片类药物还可能产生身体和心理的依赖。
患者可能出现药物滥用行为，即超过医生建议的用药剂量或频率。
此外，当患者停止使用药物时，可能会出现戒断症状，例如焦虑、恶心、呕吐等。
三、缓解阿片类药物依赖性问题的方法为了缓解阿片类药物的依赖性问题，医生和患者应该共同努力。
以下是几种可能的方法：1.多学科合作：医生、药师、心理咨询师等多学科的合作对于缓解药物依赖性至关重要。
他们可以共同制定合理的用药方案，并提供心理支持。
2.药物替代疗法：对于已经产生阿片类药物依赖性的患者，可以考虑使用替代疗法来减少阿片类药物的使用。
例如，抗抑郁药和抗癫痫药等可以用于减轻疼痛和减少依赖。
3.心理支持和行为疗法：心理支持和行为疗法可以帮助患者理解药物依赖的原因，学习应对压力和疼痛的技巧，以及建立健康的生活方式。
四、结论癌症术后疼痛是一个严重的问题，阿片类药物作为有效的镇痛药物在缓解疼痛上发挥了重要作用。
应用针刺联合阿片类药物治疗癌性疼痛的研究分析
应用针刺联合阿片类药物治疗癌性疼痛的研究分析作者：***来源：《中国现代医生》2022年第07期[摘要] 目的探討对癌性疼痛患者采用针刺+阿片类药物进行治疗后获得的临床效果。
方法选取2018年1月1日至2020年12月31日山东省枣庄市中医医院收治的70例癌性疼痛患者进行治疗研究，将其随机分为西医治疗组（盐酸羟考酮缓释片）和中西医治疗组[针刺+盐酸羟考酮缓释片（阿片类药物）]，每组各35例;比较两组患者治疗效果。
结果中西医治疗组治疗总缓解率为97.14%，高于西医治疗组的80.00%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前，两组QOL评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，中西医治疗组QOL评分高于西医治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，中西医治疗组KPS评分高于西医治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）; 中西医治疗组不良反应（头晕、恶心呕吐、便秘、尿潴留）总发生率为17.14%，明显低于西医治疗组的42.86%，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗前，两组每24 小时阿片类药物用量比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，中西医治疗组每24 小时阿片类药物用量低于西医治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。
结论针刺+阿片类药物应用后，观察疾病缓解率、QOL评分、KPS量表评分、不良反应、每24小时阿片类药物用量，均获得明显改善，可促进癌性疼痛患者预后能力提升。
[关键词] 癌性疼痛;针刺;阿片类药物;盐酸羟考酮缓释片;治疗效果[中图分类号] R730.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2022）07-0120-03Research and analysis of acupuncture combined with opioids in treatment of cancer painGUO XingcaiDepartment of Pain， Zaozhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine in Shandong Province， Zaozhuang 277000， China[Abstract] Objective To explore the clinical effect of acupuncture combined with opioids for patients with cancer pain. Methods A total of 70 patients with cancer pain admitted to our hospital from January 1， 2018 to December 31， 2020 were selected. They were randomly divided into the western medicine treatment group （oxycodone hydrochloride sustained-release tablets） and theintegrative Chinese and western medicine treatment group （acupuncture combined with oxycodone hydrochloride sustained-release tablets [opioids]）， with 35 patients in each group. The treatment outcome was compared between the two groups. Results The total remission rate in the integrative Chinese and western medicine treatment group was 97.14%， which was higher than that of 80.00% in the western medicine treatment group ， with significant difference （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the QOL score between the integrative Chinese and western medicine treatment group and the western medicine treatment group （P>0.05）. After treatment，the QOL score in the integrative Chinese and western medicine treatment group was higher than that in the western medicine treatment group， with significant difference （P<0.05）. Before treatment，there was no significant difference in the KPS score between the integrative Chinese and western medicine treatment group and the western medicine treatment group （P>0.05）. After treatment，the KPS score in the integrative Chinese and western medicine treatment group was higher than that in the western medicine treatment group， with significant difference（P<0.05）. The total incidence of adverse events （dizziness， nausea， vomiting， constipation， and urinary retention）in the integrative Chinese and western medicine treatment group was 17.14%， which was lower than that of 42.86% in the western medicine treatment group， with significant difference（P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the dosage of opioids per 24 h between the integrative Chinese and western medicine treatment group and the western medicine treatment group （P>0.05）. After treatment， the dosage of opioid per 24 h in the integrative Chinese and western medicine treatment group was lower than that in the western medicine treatment group（P<0.05）. Conclusion The application of acupuncture combined with opioids significantly improves the disease remission rate， QOL score， KPS scale score， incidence of adverse events，and dosage of opioids per 24h， which can promote the prognosis of patients with cancer pain.[Key words] Cancer pain; Acupuncture; Opioids; Oxycodone hydrochloride sustained-release tablets; Therapeutic effect癌性疼痛作为癌症并发症的一种，对患者生活质量的影响尤为显著。
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中国药物警戒第 １ １卷第 １期 ２ ０１ ４年 １月 Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ｙ ， ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ １ ． １ １ ， Ｎ ０ １
中图分类号 ： Ｒ ７ ３ ０ ． ５ ３ 文献标识Байду номын сангаас Ｂ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ６ ２ ９ （ ２ ０ １ ４） ０ １ — ０ ０ １ ９ — ０ ４
ｏ ｐ ｉ ｏ ｉ ｄ ｃ ｏ ｎ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ｌ ａ ｄ ｏ ｓ ａ ｇ ｅ ｏｒ ｆ ｍｓ ｏｒ ｆ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ａ ｉ ｎ（ ｓ ｏ ｌ ｉ ｄ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ， ｓ ｅ ｍｉ — ｓ ｏ ｌ ｉ ｄ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ， ｌ ｉ ｑ ｕ ｉ ｄ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｅ ｔ ｃ ． ） ａ ｎ ｄ ｎ ｅ ｗ ｄ ｏ ｓ ａ ｇ ｅ ｆ ｏ ｍｓ ｒ （ ｏ ｒ ｌ ａ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ， ｓ ｐ ｒ ａ ｙ ｓ ， ｅ ｆ ｅ ｒ ｖ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｔ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ ｔ ｓ ） ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｗｅ ｒ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｚ ｅ ｄ ．
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道进行归纳分析 。结果 目前国内外强阿片类癌痛治疗药物存在多种剂型 ， 无创给药的制剂仍然是使用最为广泛和 依从性较好的剂型 。 结论 根据不 同给药途径的特点 ， 选择切实有效 的阿片类给药剂型 ， 做到最大限度地减轻 患者痛 苦， 提高癌症患者生活质量。
关键词 ： 阿片类药物 ； 癌痛 ； 剂型
Ｒｅｓ ｕｌ ｔ ｓ Ａｔ ｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｎ ｔ ，ｓ ｔ ｒ ｏ ｎ ｇ ｏ ｐｉ ｏ ｉ ｄ ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｈ ａ ｖ ｅ ｍａ ｎ ｙ ｏｒ ｆ ｍ ｓ ａ ｔ ｈ ｏ ｍｅ ａ ｎ ｄ ａ ｂ ｒ ｏ ａ ｄ ，ｎｏ ｎ—ｉ ｎ ｖ ａ ｓ ｉ ｖ ｅ ｄ ｒ ｕ ｇ ｄ ｅ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｙ
阿片类癌痛治疗药物制剂的研究进展
俞丽华 刘孟娟 王增 （ 浙江省肿瘤医院药剂科 ， 浙江 杭州 ３ １ ０ ０ ２ ２ ）
摘要 ： 目的 梳理阿片类癌痛治疗药物常规剂型和新剂型 ， 为相关剂型的临床合理选择和应用提供依据 。方 法 主要
对治疗癌痛的阿片类常规剂型 （ 固体制剂， 半固体制剂 ， 液体制剂等 ） 和新剂型 （ 口含剂 ， 喷雾剂 ， 泡腾片等 ） 的文献报
Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｄｓ ：ｏ ｐ ｉ ｏ ｉ ｄ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ；ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｐ ａ ｉ ｎ ；ｄ ｏ ｓ ａ ｇ ｅ ｆ ｏ ｒ ｍ
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ａ ｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｓ ｉ ｎ ｌ ｉ ｔ ｅ ｒ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ， ｃ ｏ ｎ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ａ ｎ ｄ ｎ ｅ ｗ ｆ ｏ ｒ ｍｓ ｏ ｆ ｏ ｐ ｉ ｏ ｉ ｄ ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ