微小rna与卵巢癌研究进展_李明

【Abstract】 MicroRNA （miRNA） is a type of small evolutionarily conserved non-coding RNAs of 21-23 nucleotides in length that act as post -transcriptional regulators which involves in fundamental cell processes ， such as，differentiation，proliferation and death. Recently，it has become clear that alterations in the expression of miRNAs contribute to the pathogenesis and progression of several human malignancies ，such as colorectal cancer, cervical cancer, ovarian cancer, and so on. MiRNAs dysregulated expression plays an important role in ovarian cancer pathogenesis，metastasis， resistance and prognosis. They might be used as a noninvasive diagnostic and prognostic biomarker in ovarian cancer，and provide a new clinical thought for the analysis of chemotherapy drug resistance and individualized therapy. This article reviews the functions of miR-200 families,let-7 families and miR-119a, which are frequently dysregulated in ovarian cancer.
miRNA 能控制至少 30%编码蛋白基因的表达， 具有广泛的基因调节功能。其通过决定继续增殖还 是分化来影响细胞命运，是细胞周期中 G1/S 期调定 点的必要因子。在生物体的生长发育、细胞增殖与凋 亡、细胞分化、细胞周期调控、物质代谢等一系列生 命活动中发挥重要作用，并且与心血管疾病、神经系 统疾病、糖尿病、肿瘤等许多疾病密切相关。 1.2 miRNA 的表达 部分 miRNA 的异常缺失、突 变或过度表达与肿瘤的形成有关，miRNA 作为癌基 因或是抑癌基因取决于特定靶组织的细胞微环境和 miRNA 的表达。如 miR-7 在神经鞘瘤中发挥抑癌基 因的作用，但在肺鳞状细胞癌却作为致癌基因发挥 作用[2]。这可能是由于 miRNA 在不同的细胞中增殖 和凋亡的信号通路不同，并且每种 miRNA 可具有多 个 mRNA 靶标，所以同一种 miRNA 调控细胞增殖 或凋亡的功能在不同组织会有所差异，甚至完全相反。
1 miRNA 1.1 miRNA 的结构 miRNA 是一组存在于真核生 物中的长度约 21～23 个核苷酸的内源性非编码小分 子 RNA，降解靶 mRNA 或抑制其翻译，从而调控基 因的表达。miRNA 来源于基因间隔序列和基因内含 子区域，以多顺反子的形式在 RNA 聚合酶Ⅱ作用下 与宿主基因共同转录，转录为长约 1～3 kb 的初级转 录产物（pri-miRNA）。pri-miRNA 在核内经过核酸酶 Drosha 的进一步加工，被切割成长约 70～100 个核苷 酸的具有发夹结构的前体 miRNA （pre-miRNA），此 发夹结构也被称为 miRNA/miRNA* 复合体。pre-
差异最大，有望作为前列腺癌诊断和预后的非侵袭 性生物标记[5]。
2 miRNA 与卵巢癌 2.1 miR-200 家族 miR-200 家族成员包括 miR141、miR -200a、miR -200b、miR -200c 和 miR -429。 p38α 是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员，可 通过阻断增殖或促进凋亡抑制肿瘤发生。miR-141 和 miR-200a 与 MAPK 通路调节有关，其过表达可 降低 p38α 蛋白总量，是 p38α 的关键调节因子。 Mateescu 等[6]进行体外研究和裸鼠成瘤实验均表明， miR-141 或 miR-200a 下调 p38α 表达导致肿瘤的 发生。进一步研究还发现，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）累积使 miR-200a/141 表达增多，也刺 激了由部分核转录因子 NF-E2 相关因子（Nrf2）介导 的抗氧化防御失活 p38α；而紫杉醇可以产生 ROS， 故而 miR-200a/141、ROS、p38α 相互作用可提高卵巢 肿瘤对紫杉醇的敏感度[6]。这也解释了 miR-141/200a 对肿瘤细胞矛盾的双重作用，即既可促进肿瘤生长， 又与逆转耐药、预后良好相关。
【Keywords】 MicroRNAs；Ovarian neoplasms；Carcinoma；Neoplasm metastasis；Drug resistance，neoplasm；Prognosis
（J Int Obstet Gynecol， 2015, 42：136-140）
卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之 一，发病率居于第三位。但由于缺乏有效的早期诊断 方法以及卵巢癌耐化疗、易转移复发的特点，使得卵 巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤的首位，5 年存活率 低于 30%，严重威胁女性的生命健康。虽然研究已发 现 与 上 皮 性 卵 巢 癌 （epithelial ovarian carcinoma， EOC）恶性转化及耐药有关的各种分子信号途径，但 如何进行早期诊断和对化疗反应的预测仍然是 EOC 临床治疗的一个重大挑战。
越来越多的研究表明，微小 RNA（microRNA， miRNA） 表达水平的改变与 EOC 的发生和发展有 关。miRNA 表达失调，不仅在卵巢癌的发病机制和
基金项目：国家自然科学基金（31371452），上海市科委基础研究重点 项 目 （11JC1401501）， 上 海 市 科 委 国 际 合 作 项 目 （12410710100）
国际妇产科学杂志 2015 年 4 月第 42 卷第 . 42，No. 2
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miRNA 通过核质转运子 Exportin-5 从核内转移至细 胞质中。在细胞质中，Dicer 酶将前体 miRNA 剪切为 长度约 18～25 个核苷酸的双链 miRNA/miRNA* 复 合体，其中一条链形成长约 21～23 个核苷酸的成熟 miRNA， 并 参 与 形 成 RNA 诱 导 复 合 体 （RNA induced silencing complex，RISC）， 而 另 一 条 链 为 miRNA*，通常迅速降解。成熟的 miRNA 对识别靶 mRNA 并将其整合入 RISC 至关重要[1]。其通过与靶 mRNA 序列的 3′端非翻译区（3′-untranslated region， 3′-UTR）进行碱基互补配对结合，参与基因转录后 水平的调控。
【关键词】 微RNAs；卵巢肿瘤；癌；肿瘤转移；抗药性，肿瘤；预后
MicroRNA and Its Role in Ovarian Cancer LI Ming，JIANG Hua. Department of Gynecology，Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China Corresponding author：JIANG Hua，E-mail：jianghua@
作者单位：200011 上海，复旦大学附属妇产科医院妇科 通信作者：姜桦，E-mail：jianghua@ △审校者
肿瘤特征中发挥重要作用，在 EOC 的诊断、预后和 对治疗反应的预测中也有潜在的尚未明确的作用。 因此，探索 miRNA 与卵巢癌发生、转移、耐药和复发 的相关性及其调控机制，可能是提高卵巢癌疗效、改 善卵巢癌患者预后的手段之一。现就卵巢癌相关的 miRNA 的功能进行论述。
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国际妇产科学杂志 2015 年 4 月第 42 卷第 2 期 J Int Obstet Gynecol，April 2015，Vol. 42，No. 2
微小RNA与卵巢癌研究进展
·综 述·
李明，姜桦△
【摘 要】 微小RNA（microRNA，miRNA）是一组存在于真核生物中的长度约21～23个核苷酸的内源性 非编码小分子RNA，参与基因转录后水平的调控，在细胞增殖、分化和凋亡中起着非常重要的作用。越来越 多的研究表明，miRNA表达水平的改变与多种人类恶性肿瘤的发病和进展有关，如结直肠癌、宫颈癌、卵巢 癌等。miRNA 在卵巢癌中异常表达，与其发生、发展、转移、耐药和预后密切相关，有望成为卵巢癌的早期诊 断和预后的标记物，并为化疗耐药分析和个性化治疗提供新的临床思路。现就目前研究最多的miR-200家 族，let-7家族及miR-199a在卵巢癌中的作用进行综述。
上 皮 - 间 质 转 化 （epithelial -mesenchymal transitions，EMT）是指具有极性的上皮细胞转变为具 有梭形外观和迁移能力的间质细胞表型的过程，在 EOC 的发生、侵袭、转移过程中起重要作用。EMT 最 主要的标志为 E 钙黏蛋白（E-cadherin）下降，肿瘤 细胞浸润性和游走迁移能力增加。miR-200 家族的 表达与上皮细胞表型有关，且对 EMT 有调节作用， miR-200 家族是卵巢癌细胞上皮表型的决定性因子[7]， 可直接调控靶标 E-cadherin 的转录抑制因子 ZEB1 和 ZEB2，上 调 E -cadherin 的 表 达 ，阻 碍 EMT，进 而减少肿瘤转移[7-8]。在 EOC 中，ZEB1、ZEB2 基因与 miR-200 的表达相互抑制，形成双重负反馈调节环[9]， miR-200 在 EOC 细 胞 或 组 织 中 的 低 表 达 下 调 Ecadherin 的表达，进而诱导 EMT 促进肿瘤转移[7，10]。 miR-200 家族成员 miR-429 在间叶细胞样的卵巢癌 细胞中过表达，会逆转间叶组织向上皮过渡（MET）， 促进卵巢癌转移[8]。也有报道 miR-200c 的恢复导致 侵袭性癌细胞的转移和侵袭能力下降，这种效应与 E-cadherin 的状态无关[11]。新近研究发现 miR-200 家 族在雌激素相关受体 α（ERRα）介导的 Snail 转录后 调节中发挥作用，miR-200a/b 通过靶向抑制 ERRα， 使 Snail 表达减少，逆转 Snail 诱导的 EMT 过程和干 细胞的侵袭转移特性，减少肿瘤转移[12]。