胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗

GEP-NET是一个进展性的疾病
未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的 GEP-NET患者
未 进 展 的 患 者 比 例
至肿瘤进展的中位时间（TTP）
6个月 [ 95%
CI： 3.7-9.4 ]
时间（月）
Arnold R, Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.
欧美人群NET发病率
欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人
1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.
Ki63–20 % 2–20 (10 HPF)
>20 % >20 (10 HPF)
<2 (10 HPF)
核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数； Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长 速度，高Ki-67指数提示预后不良。
神经内分泌肿瘤总览

根据胚胎起源，神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤概述
NET更为人熟知的名称是 “类癌（Carcinoid）”。1907年 Oberndorfer提出类癌的概念，认为这是一种罕见的、生长 缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌”的名称暗示其具有良性 肿瘤的特质。事实上，所有的NET都具有恶性潜能，通常可 转移到肝脏。 2000年WHO建议逐渐废除“类癌”一词。由于已被长期广泛 使用，目前仍允许作为第二诊断。

生化标记物3
– – –

影像学检查4
– –
–

病理学检查4
–
参考文献s: 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.
NET
来源：SEER数据库
NET发病率正急剧升高
美国SEER数据显示，NET的发病率在过去30年 内增加了5倍。
每 万 人 群 的 发 病 率 100
SEER = 监督、流行病和末期结果. 此授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.
8
消化道是NET最常见的原发部位 (美国 SEER 数据)
分布情况百分比 (%)
肺
肺 27%
17.2 13.4 6.40 6.00
直肠 空肠/回肠 胰腺 胃
消化系统
其他 15% 其它/ 未知
58%
4.00 3.80
3.20
结肠 十二指肠
盲肠
3.00 0.80
阑尾 肝脏
Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:3063–3072 .
5
相比其它肿瘤，NET发病率增加更加迅速
每 100 每 万 人 群 的 发 生 率 100
授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.
所有恶性肿瘤的 发病率 所有NET的发病率
万 人 群 所 有 恶 性 肿 瘤 的 发 生 率
–
2至30次水样便/天，可能伴有腹痛/绞痛
• 腹部绞痛(40%)
–
肠道痉挛引起的腹部症状
•右心衰竭综合症(10%-30%)
–
三尖瓣关闭不全和肺动脉瓣狭窄
• 喘鸣(15%)
–
支气管收缩引起的哮喘样症状
参考文献: 1. Grande C, Haller DG. Semin Oncol Nursing. 2009;25(1):48-60.

肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）


总结：GEP-NET的临床表现
激素特异性 综合征 病灶所在部位 症状出现时期 症状的特异性 临床重视程度
胰腺
类癌综合征
胃肠，中肠为主
肿瘤综合征
胃肠、胰腺
疾病早期
疾病晚期
疾病晚期
高
低
低
高
低
高
18
胃肠胰神经内分泌瘤
胃肠神经内分泌瘤

胰腺神经内分泌瘤

无类癌综合征（70%） 伴类癌综合征（30%）
WHO建议的神经内分泌肿瘤的病理诊断方式为： 部位 + 第一诊断 + 第二诊断。例如： 胃 神经内分泌瘤1级（类癌） 胰腺 神经内分泌瘤2级（胰岛素瘤） 小肠 神经内分泌癌
WHO 2010：神经内分泌肿瘤分级 根据Ki67指数（%）和核分裂像（10 HPF）
神经内分泌瘤G1
神经内分泌瘤G2
神经内分泌癌
GEP-NET是一个进展性的疾病
远处转移
局部播散
局部
转移
来源：SEER数据库
即使体积很小的GEP-NET(直径≤5mm)都有发生转移的可能1-3
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. Soga J. Cancer. 2005;103(8):1587-1595. 3. Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Diagn Pathol. 2007;2:28. /content/2/1/28.
胃肠胰神经内分泌肿瘤 的诊断与治疗
神经内分泌肿瘤概述
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasm，NEN）不是一 种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体 肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全 身，被视为弥散的神经内分泌系统（APUD系统）。 根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（NEN）又分为高分化的 神经内分泌瘤（Neuroendocrine Tumor，NET），和低分化的 神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC）。 需要强调的是，NET 和 NEC 不是一种疾病的两个阶段，而是 两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶 性程度的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。 混合性腺神经内分泌癌（Mixed Adenoendocrine Carcinoma, MANEC）则是指含有腺上皮细胞和神经内分泌细胞两种成分的 恶性肿瘤，两种成分各自至少占 30%。
胰腺是GEP-NET最常见的原发部位 (中东和亚太地区)
胆管和胆囊 3% 网膜/腹腔深部 1% 肺 1% 卵巢 1% 直肠 1%
未报告 10%
肝脏 4% 胃 6%
小肠 11%
结肠 13%
胰腺 49%
Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.
无功能性（45%-60%） 功能性 （40%-55%）




胃泌素瘤 血管活性肠肽瘤 胰岛素瘤 胰高糖素瘤
类癌综合征（Carcinoid Syndrome）
• 皮肤潮红(90%)
–
其首发表现多为脸部和颈部红斑，可能扩散至躯干和四肢， 伴有热感，可能持续数分钟或数小时
• 慢性分泌性腹泻(80%)
GEP-NET在胃肠道肿瘤发病率中排名第二
GEP-NET发病率是胰腺癌的2倍
2x more prevalent than pancreatic cancer 发病率（ incidence ）
为 5.25/10万
患病率（prevalence）为 35/10万
]
]
结肠直肠1
GEP-NET2
胃1
胰腺1
食道1
GEP-NET的临床表现
GEP-NET的症状主要包括以下三类：

与激素相关的特异性症状（激素特异性综合征）




胰腺NET的患者会表现出该症状 表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌 素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等 症状出现多在疾病早期 症状特异性强，易引起临床重视，诊断多不困难
GEP-NET的临床表现
其它NEN
被分为前肠、中肠和后肠肿瘤1-3
–
前肠肿瘤源于呼吸道、胸腺、胃、 十二指肠和胰腺；
胰腺 NETs • 胰岛素瘤 • 胰高血糖素瘤 • VIP肿瘤 • 胃泌素瘤
前肠 • 胸腺 • 食道 • 肺 • 胃 • 十二指肠 中肠 • 阑尾 • 回肠 • 盲肠 • 升结肠
–
–
中肠肿瘤源于小肠、阑尾和升结肠；

活性物质释放所致非特异性症状（类癌综合征）



多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） 与血液中的5-羟色胺升高有关 因5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往 都已经发生了肝脏转移。 表现为潮红、腹泻、腹痛等 症状不典型，不容易引起临床重视 出现在疾病晚期 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。
转移性GEP-NET患者的中位生存仅33月
高分化和中分化 的NET
中位生存（月）
中位生 存33月
局限性 局部晚期 转移性
时间（月数）
授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.
转移性GEP-NET生存率与其它晚期癌症相似
转移性肿瘤(IV期)
NET: 低分化1 NET: 高/中等分化1
乳腺癌2 肺癌2 结肠直肠癌2 前列腺癌2
0% 10% 20% 30%
3% 11% 32% 27% 4% 35%
40%
5年生存率 (%)
参考文献s: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.
面部皮肤潮红
背部皮肤潮红
类癌综合征：鉴别诊断


腹泻 IBS 肠易激综合征 IBD 炎性肠病 (Crohn 病, 溃疡性结肠炎)
皮肤潮红 Menopausal Syndrome 更年期综合征


GEP-NET的系统方法诊断

病史和体格检查
– –
特征性症状 类癌综合征可发生于8%-35%转移性 GEP-NET患者1,2 嗜铬粒蛋白A (CgA) 尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA)（伴有类癌综合症者） 其它生物标记物, 包括胰高血糖素、胃泌素等 生长抑素受体显像 （Octreoscan™) CT、MRI、正电子发射断层扫描 (PET) 内镜、超声内镜及活检 CgA/Syn/CD56、Ki-67、核分裂象
后肠肿瘤源于横、降结肠和直肠。
后肠 • 远端大肠 • 直肠
参考文献s: 1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751. 2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72. 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors . V.1. 2008.
肝胆1
SEER数据库中的发病人数
参考文献s: 1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. /csr/1975_2004. 2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Cancer. 2003;97(4):934-959.