13-肿瘤与遗传

什么是微核？
• 微核实际上是纺锤体着丝点功能障碍形成 的整条染色体或染色体的片段。 • 微核主要来源于有丝分裂后期的无着丝点 片段，因无纺锤丝牵拉而游离于子细胞胞 浆中。 • 细胞微核率和染色体变异有很好的相关性。
什么是四射体？
• 两条染色体发生断裂后形成的两个断片相互交换 而形成两条衍生染色体，称为相互易位 • 如果易位的两条染色体在断裂点重接，没有发生 片段的丢失或增加，这种相互易位称为平衡易位。 • 通常携带平衡易位的个体表型正常，但在其生殖 细胞发生时，按同源染色体配对原则，易位染色 体和正常染色体配对形成四射体结构。
• 具有明显的种族差异性，多见于东欧犹太人 的后裔 • 患者身材矮小 • 对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑 • 外周血培养细胞有各种类型的染色体畸变和 单体畸变，包括许多对称的四射体 • 姐妹染色单体交换率也比正常人高10倍 • 本病患者易患肿瘤或白血病
BLOOM的细胞遗传学改变
染色体不稳定、基因组不稳定是Bloom的显 著特点 • 体外培养的Bloom细胞株易发生染色体断裂， 并形成结构畸形 • 体内细胞可见微核结构，如颊粘膜细胞 • 频发姊妹染色单体交换现象 • 染色体断裂也可见于非编码区域 • 培养细胞常见四射体结构，尤其是短期培 养的淋巴细胞中
Байду номын сангаас
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染色体不稳定综合征 （Chromsome unstable syndrome） Bloom’s 综合征 Fanconi 贫血 毛细血管扩张性共济失调 着色性干皮病 共同特征： AR， DNA修复系统异常 ，所以染色体DNA 不 稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其 他恶性肿瘤。
Bloom综合症
酰甘油，TPA（纤维蛋白酶原激动子）激活
蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白
的磷酸化，最终刺激细胞增殖。
二、辐射
辐射能量，如紫外线或电离辐射，在 体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起
致突变作用，通过造成DNA损伤而引起细胞
的恶性转化。
紫外线有三种波长：UVA（320400nm），UVB（280-320nm）和UVC
• 不同的突变组合可以发生相同的肿瘤
• 并非所有突变均导致肿瘤
• 存在普遍性突变和特异细胞突变
其他特点
• 肿瘤的个体易感性： 环境：致癌因子 遗传：癌基因 抑癌基因 • 肿瘤-体细胞遗传病 孟德尔方式遗传 遗传易感基因 体细胞基因突变
几 个 观 点
癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。 ——癌起源于单细胞的恶变 癌有家族性和散发性。 ——发生在生殖细胞的突变是可遗传的
数目异常
结构异常
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征
细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因
——Boveri 1914
每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑 制细胞分裂，… 假定存在一些抑制分裂确定的染 色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长… ， 另一方面，假定还存在促进分裂的染色体， …当 受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂… ，由此 可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是 由于促进分裂的染色体的持久优势所致。
（200-280nm）。UVB易被DNA碱基吸收，
引起DNA碱基的改变，因此，被认为与皮
肤癌的发生有关。
电离辐射包括电磁辐射（X-线和γ线） 和特殊辐射（α-粒子、β-粒子、原子 和中子）。自然环境的一部分，具有致 癌性。电离辐射是广泛的致癌物，可以 诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组 织癌变。 与紫外辐射不同，单独置于电磁辐 射足以形成肿瘤。
成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。
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四.着色性干皮病（XP)
常染色体隐性遗传病
临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光
照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为 基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性 肿瘤，并死于癌转移。 病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷， 不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突 变率增高。
——种族差异主要是遗传差异所致，在 肿瘤发生中也起作用。
§1 遗传性肿瘤与染色体不稳定综合征
• 染色体不稳定综合征是指一些以体细胞染色体 断裂为主要表现的综合征，具有常染色体隐性、 常染色体显性、X连锁隐性遗传等特征。
• 具有不同程度的易患肿瘤的倾向。
一些疾病或综合征，由于DNA修复酶 缺 陷导致染色体不稳定，易发生断裂、缺失、 重排，这些现象称染色体不稳定综合征。在 此基础上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
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肿瘤遗传学（Cancer Genetics)
• 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗 传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角 度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径， 进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。
基因突变与肿瘤
• 所有恶性肿瘤都是基因突变的结果，是多 次体细胞突变的积累
肿瘤发生中的遗传因素
----肿瘤遗传的流行病学证据
• 肿瘤的家族聚集现象 • 1、癌家族：发病率高；发病年龄早； 某类肿瘤多。
• 国外医生曾报告过一个著名癌家族，十数年五次调查，发现这个家
族的六百五十个血缘亲属中有九十五人得恶性肿瘤。发病年龄比一 般人较早，多在４０－５０岁。
• 在我国广东地区也发现过一位鼻咽癌患者家庭中两代共４９人，其
§2 染色体异常与肿瘤
• 肿瘤是一种体细胞遗传病，大多数人类恶 性肿瘤中伴有染色体数目或结构异常 • 肿瘤的染色体理论认为，肿瘤细胞来源于 正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是 一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正 常细胞向恶性转化的主要原因
肿瘤的染色体异常
• 多数肿瘤细胞具有染色体异常 • 肿瘤细胞群可以是单克隆构成，即单克隆起源，所有细胞 均具有相同的细胞遗传学特征 • 在肿瘤生长演化过程中，不断出现新的染色体异常，造成 肿瘤细胞的异质性，在同一肿瘤细胞群中出现不同的染色 体异常，即不同的细胞遗传学特征，称为多克隆性 • 单克隆细胞群可以发展为多克隆细胞群 • 在多克隆细胞群中占主导数目的克隆构成肿瘤干系，干系 肿瘤细胞的染色体数目成为众数；非主导数目的克隆称为 旁系。干系和旁系地位可以相互转变
二.同卵双生子发病一致率研究
77对白血病患者双生子调查:
同卵双生者发病一致率高 遗传因素
20对同卵双生子发病部位调查:
患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素
三.肿瘤发生率的种族差异
不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如： 鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍。 松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。
三、病毒
现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病 毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥 作用的。 对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组 的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病 毒的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再 整合到宿主基因组。
常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒。 常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。 EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的 发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV 感染史。100%的鼻咽癌有EBV DNA。免疫缺 陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种 疾病。
肿瘤遗传
本章重点内容提示
染色体不稳定综合征的类型 Ph染色体和14q+染色体形成机制及意义 癌基因概念、功能分类、激活机制 抑癌基因及研究途径 二次突变学说 肿瘤发生的多阶段过程（以结肠癌为例）
肿瘤概述
• 肿瘤泛指由一群生长失去调控的细胞形成的 新生物 • 肿瘤细胞的本质： 积累了不同基因突变 异常细胞堆积 细胞增殖失控
BLM基因及其蛋白质的生物学功能
• BLM综合症细胞中参与DNA复制和修复过 程的酶活性出现异常 • Ellis指出，由于BLM基因的突变导致突变型 blm蛋白缺乏RecQ DNA解链酶活性，不能 修复在DNA复制过程中出现的各种异常 DNA结构，导致染色体断裂、易位、SCE 等细胞遗传学改变
Bloom的细胞遗传学诊断
于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的
开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促 进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化 和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不 直接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。
（一）始动阶段
肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天 然的或人工合成的化合物，分为直接作用 和间接作用化合物或致癌物前体。前者自 身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变 为致癌物。
肿瘤分类
• 癌 85%，上皮来源 • 肉瘤 2%， 结缔组织、骨、肌肉组织
• 淋巴瘤 5%， 免疫系统白细胞
• 白血病 3%，骨髓造血细胞
化学致癌物 射线 病毒 烟草和酒精等
一、化学致癌物
是80-90%人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个 主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露
在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素
P-450依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中， 酶的活性和诱导性的变异较大。 例如，其中一种同功酶CYP1A1负责多环 芳香类碳水化合物的代谢。群体中10%的个体 拥有这种高度诱导形式的酶，因此，编码这 些酶的基因具有多态性，影响人群对某一致 癌物的易感性。其中，吸烟者患肺癌的风险 较高与此基因变异相关。
染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤肿瘤是一种体细胞遗传病大多数人类恶肿瘤是一种体细胞遗传病大多数人类恶性肿瘤中伴有染色体数目或结构异常性肿瘤中伴有染色体数目或结构异常肿瘤的染色体理论认为肿瘤细胞来源于肿瘤的染色体理论认为肿瘤细胞来源于正常细胞具有某种异常染色体的细胞是正常细胞具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞染色体畸变是引起正一种有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因常细胞向恶性转化的主要原因肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常多数肿瘤细胞具有染色体异常多数肿瘤细胞具有染色体异常肿瘤细胞群可以是单克隆构成即单克隆起源所有细胞肿瘤细胞群可以是单克隆构成即单克隆起源所有细胞均具有相同的细胞遗传学特征均具有相同的细胞遗传学特征在肿瘤生长演化过程中不断出现新的染色体异常造成在肿瘤生长演化过程中不断出现新的染色体异常造成肿瘤细胞的异质性在同一肿瘤细胞群中出现不同的染色肿瘤细胞的异质性在同一肿瘤细胞群中出现不同的染色体异常即不同的细胞遗传学特征称为多克隆性体异常即不同的细胞遗传学特征称为多克隆性单克隆细胞群可以发展为多克隆细胞群单克隆细胞群可以发展为多克隆细胞群在多克隆细胞群中占主导数目的克隆构成肿瘤干系干系在多克隆细胞群中占主导数目的克隆构成肿瘤干系干系肿瘤细胞的染色体数目成为众数
中1０人患癌症，有９人患鼻咽癌，１人患乳腺癌。
• 2、家族性癌 家族性癌（familial carcinoma）是指一个家族内多个成 员患同一类型的肿瘤，例如，12％－25％的结肠癌患者有 肠癌家族史。 许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常是散发 的，但一部分患者有明显的家族史。此外，患者的一级亲 属中发病率通常高于一般人群3－4倍。这类癌的遗传方式 虽然还不很清楚，但表明一些肿瘤家族聚集现象，或家族 成员对这些肿瘤的易感性增高。 • 3、孪生子常患同种肿瘤 • 肿瘤发病率的种族差异、地域差异 基因组差异

肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径




癌发生涉及多个基因的变化。 细胞水平——癌是体细胞遗传病 基因水平——癌是多基因病 癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传 因素（基因变化）和环境相互作用的结果 —— 癌是多因素病 癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一 个多阶段的过程。 —— 癌是多阶段 —— 早发现、早治疗、早预防
• 单一细胞中期分裂相SCEs介于50-100之 间 • 常用细胞类型：短期培养的T淋巴细胞、B 淋巴细胞、骨髓细胞等等
Fanconi贫血
• 常染色体隐性遗传病，发病率约1/35万 • 主要表现为全血细胞减少症，即源于骨髓 干细胞的血细胞发育受阻 • 常见发育异常：骨骼畸形、脑损伤、心脏 和胃肠道缺陷 • 儿童期癌症危险性增高，尤其急性白血病 • FA细胞常见染色体断裂等染色体不稳定 • FA细胞对丝裂霉素C、双环氧丁烷等敏感
Fanconi贫血的异常染色体a示单位断裂；b示非同源染色体
断裂后交换
三.毛细血管扩张性共济失调症（AT)
常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。
患者1岁起进行性小脑共济失调。
4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤
样毛细血管扩张。
常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。
染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形
（二）促进阶段
当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂
时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续
分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着 选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞 的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。
促进剂不致突变，是通过诱导细胞增
殖机制而起到促进肿瘤的作用。
如蛋白激酶C是磷酸肌醇信号传导通路
的复合物，正常情况下受控于第二信使乙
Bloom的分子遗传机制
常染色体隐性遗传病 BLM基因定位于15q26.1 BLM 基因转录生成约4.5kb的mRNA, 其 中4251个核苷酸构成有效开放阅读框架 （ORF），编码由1417个氨基酸残基组成 的蛋白质。 • BLM基因产物属RecQ DNA Helicase家族 • • •