抗炎治疗及肺保护策略

病理检查发现UTI缺乏组小鼠 肺组织中炎症反应更严重
各组小鼠肺组织病理切片检查
A：UTI (-/-)组LPS组； B：WT组LPS组 C： UTI (-/-)组溶媒组；D： WT组溶媒组
Inoue K,et al. Mol Pharmacol. 2005 Mar;67(3):673-80.
研究显示： • 乌司他丁前体浓度与疾病严重程度密切相关 • 乌司他丁可抑制丝氨酸蛋白酶的活性，稳定溶酶体膜和
P1
P2
A1
A2
a p<0.05，与对照组比较 b p<0.05，与P1组比较
造模前应用大剂量乌司他丁显著改善大鼠的 肺纤维化程度
肺纤维化面积/全肺面积（%）
80
70
68.4
60
50
39.7
40
34.9
35.7
30.6
30
20
Biblioteka Baidu
10
0 R
P1
P2
A1
A2
造模前应用大剂量乌司他丁显著降低大鼠体 内TGF-β1和TNF-α水平
2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560–564 (1997)
3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–1147
疗效评估
在入院时不伴ALI的患者中评估ALI发病率以评价乌司他丁的防治作用 依据ALI治疗标准及评分评估患者肺损伤程度以评价乌司他丁的治疗作用
涂玉亮等,乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用. 肝胆胰外科杂志. 2007; 19(4):224-226.
乌司他丁显著降低SAP患者ALI发病率
2h
4w
8w
24w kDa
A1
12.5
TGF-β1
P1
12.5
TNF-α
A1
17
P1
17
β-actin
43
预防性应用大剂量乌司他丁显著改善大鼠的肺损 伤程度，包括肺泡炎和肺间质纤维化
预防性应用大剂量乌司他丁显著减轻大鼠体内的 炎症反应
大剂量乌司他丁可以可能是预防放射性肺损伤的 理想用药策略
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
X
Ca+
TNF-a
TNF-a NF-кB/Egr-1活化
TNF-a
X
TNF-a/IL-1ß
X
TNF-a Ca2+ TNF-a
Ca2+
仅供医学科学交流 UTI201202
1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003)
**
P<0.05
**
P<0.05
**
与基线相比，治疗1h后的变化值
* 与基线相比，P<0.05
李文放, 陈杰. 中国急救医学. 2006, 26(9).
**
P<0.05
乌司他丁降低带管时间、平均住院时间和死亡率的 效果明显优于GC
P<0.05
P<0.05
P<0.05
与基线相比，治疗1周后的变化值
李文放, 陈杰. 中国急救医学. 2006, 26(9).
乌司他丁较GC能更有效防止应激性溃疡、高血糖、 真菌感染等并发症的发生
P<0.05
与基线相比，治疗1周后的变化值
P<0.05
P<0.05
* 与基线相比，P<0.05
李文放, 陈杰. 中国急救医学. 2006, 26(9).
P<0.01
研究显示：
• 乌司他丁与糖皮质激素(GC)均具有抗休克、改善循环和改善氧合的作用 • 乌司他丁降低带管时间、平均住院时间和死亡率的效果明显优于GC • 乌司他丁较GC能更有效防止应激性溃疡、高血糖、真菌感染等并发症的发生
始给药
治疗组 A1(N=45)：乌司他丁40 万U/kg，qd×7d，造模后开始给
药
治疗组 A2(N=45)：乌司他丁20 万U/kg，qd×7d，造模后开始给
药
乌司他丁显著降低放射性肺损伤大鼠模型的 死亡率
死亡率（%）
40 35
35 30 25 20 15 10
5 0
R
15.6
13.3
11.1
11.1
P1
P2
A1
A2
造模前应用乌司他丁显著减轻大鼠肺损伤程度
对照组
治疗组A1
治疗组P1
肺泡炎 （造模后4周）
肺间质纤维化 （造模后4周）
造模前应用大剂量乌司他丁显著减轻大鼠肺 泡炎程度
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% R
a
a
a, b
a, b
3级 2级 1级 0级
结论：
• 乌司他丁可有望代替GC应用于ARDS的临床治疗
李文放, 陈杰. 中国急救医学. 2006, 26(9).
乌司他丁对急性胰腺炎相关性 急性肺损伤的预防和治疗作用
2007年发表于《肝胆胰外科杂志》
涂玉亮等,乌司他丁对急性胰腺炎相关性急性肺损伤的预防和治疗作用. 肝胆胰外科杂志. 2007; 19(4):224-226.
1. Balduyck M,et al. J Lab Clin Med. 2000 Feb;135(2):188-98. 2. Mizon C,et al. J Immunol Methods. 1996 Mar 28;190(1):61-70.
在炎症部位， IaI被弹性蛋白酶裂解释放出乌司他丁
IαI (inter-α -胰蛋白酶抑制剂)
• 机械通气、低血压、低灌注等医源或非医源性因素也均能 够不同程度地加剧炎症反应，一些因素紧密伴随治疗手段, 故往往难以避免。
当前的抗炎治疗和肺保护措施有哪些？
破坏性的急性炎症反应将贯穿于ARDS的主要过程，能否有 效控制这种反应是决定预后的关键。
• 保护性肺通气 • 体外氧合膜 • 激素 • ……………….. • 乌司他丁，能否成为一颗新星 ?
乌司他丁前体浓度低的患者更易出现休克与死亡
死亡患者乌司他丁前体浓度更低
休克患者乌司他丁前体浓度更低
血浆IαI浓度,mg/L 血浆IαI浓度,mg/L
健康对照 存活病人 死亡病人
The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:919–26
无休克 (n=18)
研究设计
病例选择及分组
入选2000.06～2006.02，中国人民解放军总医院第一附属医院收治的重症 急性胰腺炎(SAP)患者205例，93例为乌司他丁(UTI治疗组，112例为对照 组。
治疗组入院时45例不伴急性肺损伤(ALI) ，治疗组53例不伴ALI
治疗方法
UTI治疗组：UTI治疗(20万单位，静脉滴注，2次/日)+常规治疗 对照组：常规治疗
• 观察用药后1h患者收缩压、尿量、心率、氧合指数的改变 • 观察1周后胃液pH值和潜血试验、血糖的变化 • 比较两组患者真菌感染发生率、带管时间、平均住院时间和死亡率
李文放, 陈杰. 中国急救医学. 2006, 26(9).
乌司他丁与糖皮质激素(GC)均具有抗休克、 改善循环和改善氧合的作用
P<0.05
• 98例人院时未出现ALI的患者(治疗组45例，对照组53例)，在治疗过程中治疗组有16例 发生ALI (35.6％)，对照组有36例发生ALI (67.9％)，与对照组比较，治疗组发病率显著 降低(p<0.05)
乌司他丁是人体天然存在的抑炎物质
• 在血液中，90%~98%的乌司他丁是 以前体的形式存在
• 乌司他丁前体主要在肝脏合成，其 他细胞也能表达
IαI (inter-α-inhibitor，间a胰蛋白酶 抑制剂），人体中以此为主
PαI (pre-α-inhibitor)
www.themegallery.com
Surg Today,Jpn J Surg(1999)29:1030-33
• 当疾病进展到一定程度，体内乌司他丁水平严重不足， 不足以灭活被激活的酶
• 这时，给予外源性的抗炎措施是合理的
• 外源的乌司他丁能够有效保护机体免受炎症损害吗？
大剂量乌司他丁预防大鼠放射性肺损伤的疗效
放射性肺损伤SD大鼠模型
抗炎治疗及肺保护策略
--乌司他丁相关文献解读
北京大学深圳医院 重症医学科 张卫星
2013 12 07
急性炎症反应在ARDS发生发展中的作用
• 当前，破坏性的急性肺局部或全身的炎症反应被认为是导 致ARDS的根本原因。
• 在此过程中，各种炎症细胞大量释放具有细胞毒性的炎性 介质损害肺脏气-血屏障，继而导致肺功能障碍。
ARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE
支气管肺泡灌洗液 粒细胞弹性蛋白酶（ng/ml） 乌司他丁(mU/ml) 粒细胞弹性蛋白酶/乌司他丁（ng/mU）
ARDS组(n=8) 对照组（n=8）
1277±1589 225±175 6.36±7.24
38±26 81±40 0.54±0.38
手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓度明显升高，但是， 乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺 组织的损伤。
10
4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369
机体内缺失乌司他丁会……?
• 这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两 种基因型小鼠所进行的对比性研究。
• 分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射1mg/kg内毒 素以诱导全身炎症反应。
• 然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。
Inoue K,et al. Mol Pharmacol. 2005 Mar;67(3):673-80.
UTI缺乏组小鼠肺组织中 中性粒细胞数目和MCP-1显著上升
400 300
肺 200
100
中性粒细胞数 (个/mm2)
WT组
P<0.01
UTI缺乏组
溶媒
乌司他丁在治疗急性胰腺炎时可以显著减少急性肺损伤的収生幵能促进急性肺损伤的好转对急性胰腺炎相关性肺损伤有显著预防和治疗作用急性肺损伤肺保护性通气乌司他丁干预的临床研究2006年収表于中国急救医学姜兴权等中国急救医学2006研究设计57例急性肺损伤ali患者乌司他丁20qdbid710d肺保护性通气实验组n29肺保护性通气对照组n28撤机癿参考指标浅快呼吸指数fvt105治疗5天观察如下指标呼吸力学动脉血气及血流动力学治疗5天观察如下指标呼吸力学动脉血气及血流动力学评价肺保护性通气乌司他丁干预在防治多器官功能障碍综合征及降低其病死率中的作用随机分组姜兴权等中国急救医学2006肺损伤控制率机械通气所致肺损伤机械通气相关心肌缺血和心律失常因顽固性低氧血症死亡因多器官功能衰竭死亡icu病死率两组间比较差异均有统计学意义乌司他丁显著提高肺损伤控制率降低icu病死率姜兴权等中国急救医学2006p005p005p005p005平均动脉压
乌司他丁在急性呼吸窘迫综合 征的临床应用研究
2006年发表于《中国急救医学》
李文放, 陈杰. 中国急救医学. 2006, 26(9).
研究设计
56例急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者
A组 乌司他丁治疗组(n=28)
静脉推注 乌司他丁60万U/d
随机双盲
B组 糖皮质激素（GC）治疗(n=28)
静脉推注 甲基强的松龙120mg/h
LPS
溶媒
LPS
单核细胞趋化因子MCP-1
WT组 UTI缺乏组
• 研究显示，UTI缺乏组小鼠肺组织中中性粒细胞数目显著上升LPS 刺激后，肺MCP-1水平在UTI缺乏组显著高于WT组
• 提示UTI通过抑制肺脏中性粒细胞浸润，以及促炎细胞因子和趋化 因子的过度表达，达到减轻肺损伤的作用
Inoue K,et al. Mol Pharmacol. 2005 Mar;67(3):673-80.
弹性蛋白酶
UTI ( 尿胰蛋白酶抑制剂)
乌司他丁抑制多种水解酶
酶的分类
蛋白酶
脂酶 糖类水解酶
酶的名称
胰蛋白酶 α-糜蛋白酶 粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶G
纤溶酶 胰弹性蛋白酶
肠激酶 脂肪酶 透明质酸酶 淀粉酶
抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml）
6.8 9.4 5.6 15.7 34.7 1,675 3,000 230 75 2,500
• 乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的 活性
• 乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强
9
仅供医学科学交流 UTI201202
主乌要司信他息丁2抑的制故炎事症点介：质乌及司溶他酶丁体抗酶炎释机放制
乌司他丁硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
刺激因子
Ca2+
X Ca2+
细胞膜，减少炎症介质释放，阻断炎症级联反应，保护 脏器功能 • 与正常动物相比，先天缺陷乌司他丁的机体在遭受致炎 因素攻击时会出现包括肺脏在内的全身更严重的器官炎 性损害 • 因此，乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要机制。
Inoue K,et al. Mol Pharmacol. 2005 Mar;67(3):673-80.
休克 (n=33)
患者人数
脓毒症患者IαI显著低于正常水平
本研究纳入患者IαI分布情况 参考研究纳入正常人群IαI分布情况
IαI(mg/dl)
• 本研究患者(n=20)平均IαI为59 ± 32 mg/L，而正常人群(n=30)平均水平为 241 ± 70 mg/L，(P <0 .0001)，仅仅只有正常人群的四分之一
(N=240)
R
8周龄，约240g
主要评价指标：大鼠肺泡炎和肺间质纤维化
次要评价指标：TGF- β1, IL-6, 羟脯氨酸和层 粘连蛋白
对照组(N=60)：注射生理盐水
治疗组 P1(N=45)：乌司他丁40 万U/kg，qd×7d，造模前3天开
始给药
治疗组 P2(N=45)：乌司他丁20 万U/kg，qd×7d，造模前3天开