细胞内山梨醇代谢旁路与生殖相关综述

细胞内山梨醇代谢旁路与生殖相关综述

摘要：山梨醇代谢旁路为葡萄糖代谢的通路之一, 在血糖增高时被激活, 代谢葡萄糖同时导致山梨醇、果糖积累和氧化-还原失衡。研究表明, 山梨醇代谢旁路异常激活与糖尿病眼病、肾病、神经病变等糖尿病并发症的关系明确, 还能加重心脑肾缺血/再灌注(I/R) 损伤, 与恶性肿瘤细胞侵袭性、阿尔兹海默病神经病变等也有关联。近年多项动物实验发现, 山梨醇代谢旁路在雄性和雌性的生殖系统中发挥某种作用, 如参与精子发生和成熟过程;抑制激素诱导减数分裂的作用;参与调节小鼠卵母细胞成熟等。综述山梨醇代谢旁路及其在生殖领域的研究进展。

关键词：山梨醇; 代谢网络和途径; 精子发生; 卵母细胞; 氧化性应激; 糖尿病并发症;

Abstract：The polyol pathway, one of the glucose metabolic pathways, is activated with the elevated level of blood glucose. The accumulated sorbitol and fructose, as well as the imbalanced oxidative stress, are closely related to many diseases when this pathway was highly activated. There are clear relationship between the highlyactivated polyol pathway and diabetic complications such as diabetic ophthalmopathy, nephropathy and neuropathy.And the highly-activated polyol pathway can increase the ischemia/reperfusion (I/R) damage of heard or brain, cancer invasiveness, and the neuropathy of Alzheimer′s disease. In recent years, animal experiments showed that the sorbitol pathway also played some important roles in the reproductive system, such as spermatogenesis and sperm maturation, the inhibition of meiosis induced by hormones, and the regulation of mouse oocyte maturationhe sorbitol metabolism pathway and its research progress in reproduction were reviewed in this paper.

Keyword：Sorbitol; Metabolic networks and pathways; Spermatogenesis; Oocyte; Oxidative stress; Diabetes complications;

山梨醇, 又名D-葡萄糖醇, 是一种六碳多元醇, 天然存在于苹果、梨、桃、杏和一些蔬菜中, 具有很高的吸湿性, 可防止水分流失, 常用于糖果产品中。细胞内的山梨醇代谢旁路, 又称多元醇代谢旁路, 是葡萄糖代谢的通路之一, 即葡萄糖在醛糖还原酶(AR) 催化下生成山梨醇, 再经过山梨醇脱氢酶(SORD) 作用转化为果糖【2】。生理条件下该通路是葡萄糖代谢的补偿通路而处于低水平激活状态;在高血糖等病理生理学过程中, 细胞内这条通路被异常激活参与葡萄糖代谢, 导致山梨醇、果糖积累, 糖基化终产物(AGE) 形成, 细胞内的氧化-还原失衡、活性氧簇(ROS) 升高, 与多种疾病密切相关。研究发现, 山梨醇旁路被异常激活是糖尿病并发症的发病机制之一, 通过某种方式抑制该旁路是有潜在前景的预防或控制糖尿病慢性并发症的手段【2】。近年研究发现, 山梨醇代谢旁路在生殖系统中具有某些作用, 尽管目前尚未明确, 例如睾丸、附睾及其他附性腺均表达AR和SORD, 提示山梨醇旁路可能的作用;山梨醇旁路还与卵母细胞成熟有关, 在卵母细胞体外成熟(IVM) 培养液中添加高浓度山梨醇对卵母细胞成熟产生负面影响。本文介绍细胞内山梨醇代谢旁路及其在生

殖领域的研究进展。

1、细胞内山梨醇代谢旁路

组织细胞内葡萄糖代谢的山梨醇代谢旁路, 是由两种酶催化的两步反应(见图1) , 葡萄糖首先在AR的催化下生成山梨醇, 同时将还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) 转化成为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+) ;第二步山梨醇在SORD的催化下生成果糖, 同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 转变为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH) 。

1.1、AR

图1 细胞内葡萄糖代谢的山梨醇旁路

AR为山梨醇代谢旁路的限速酶, 属于醛-酮还原酶超家族的一员, 是一种以胞浆NADPH为辅酶的氧化还原酶。人类AR由315个氨基酸残基构成, 呈β/α三维桶状结构, 催化活性中心位于桶芯, NADPH辅助因子连接在β/α桶的羧基(COOH) 末端的顶端。由于AR与葡萄糖的亲和力很低, 在血糖正常时细胞内葡萄糖大多经由糖酵解途径代谢;山梨醇代谢旁路作为葡萄糖代谢的一条补偿通路而处于低水平状态, 生理条件下该旁路代谢的葡萄糖极少。当血糖增高时, 己糖激酶饱和, 会刺激AR生成和酶活化, 激活山梨醇代谢旁路, 增加了葡萄糖通过该旁路的代谢。

葡萄糖并不是AR唯一底物, 其他底物还包括异己醛、4-羟基-反式-2-壬醛(4HNE) 和4HNE谷胱甘肽加合物(GS-HNE) 等。异己醛是类固醇激素合成第一步胆固醇氧化分解侧链断裂生成的产物之一, 人、狗、兔、猴肾上腺内的异己醛主要通过AR代谢。4HNE为脂质过氧化主要的终产物之一, 细胞内高浓度4HNE可通过c-Jun氨基末端激酶(JNK) 、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3 (caspase-3) 等多种途径诱导细胞凋亡信号传导, GS-HNE是其代谢的一种中间形式。细胞内ROS升高导致脂质过氧化增加, 4HNE升高, 4HNE的积累诱发细胞内凋亡信号, AR与4HNE反应后可降低4HNE和GS-HNE的细胞毒性。

AR还原葡萄糖同时消耗NADPH。NADPH是还原型谷胱甘肽(GSH) 的再生辅助因子, 而GSH是体内重要的抗氧化剂, NADPH降低会导致GSH消耗进而加剧细胞内的氧化应激。