卤化反应

• 特点： 卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供， — OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。
四种常用的N-卤代酰胺： O
N-溴（氯）代乙酰胺
H3C C NHBr (NBA)
O
O H3C C NHCl
(NCA)
O
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br
N Cl
• 定位：遵循马氏规则
O (NBS)
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应：
在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤 化合物的反应。包括: 亲电加成、亲电取代、亲 核取代及自由基反应（从机理上考虑）
工业应用：20世纪20年代以后 1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成 1931年：工业生产氟氯甲烷 1958年：氧化氯化法合成卤代烷 现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原 料、中间体和工业溶剂;引入卤素原子作为保护 基、阻断基等
Br2 / CCl4
Br
C6H5
C
H C
H Br COOC2H5
C6H5 H CC
H Br COOC2H5
C6H5
Br H CC
H Br COOC2H5
主要产物
对于过渡态（2）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式
加成产物。
R1 R3
CC
R2
X R4
(2)
δX
X R2 C C R3
R1
一些不饱和羧酸当双键形成环状卤离子时，在不受空 间阻碍的情况下，亲核性羧酸负离子向其进攻，可生成 卤代五元或六元内酯，称为卤内酯化反应。
I2/KI/NaHCO3
I
O
O
CH2COOH
H
H
CC
Ph
Br2
第二步 C OH
O
Br Ph
O
O
四、烯烃与次卤酸（酯）及N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键 的取代较少的一端，生成β -卤醇。
卤化反应在有机合成中的用途：
1.制备含卤素的有机药物
HN N F
Et N
COOH O
诺氟沙星
CO O C4H9
I
OCH2CH2N
C2H5 C2H5
I
胺碘酮
2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间 体 糖皮质激素醋酸可的松
CH3
CO OH
CH2I CO
OH
O CH2OCCH3
CO OH
I2/CaO
H3CHC CH2
HOCl
OH
H3C
C H
CH2 Cl
2.反应机理选择性与卤素加成相同。
R1
R3
CC
R2
R4
X-OH
HClO
HBrO
Cl--OH Br--OH
R1 OH R3
CC
R2 X R4
R1 OH
R3
CC
R2
X R4
3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含 汞盐的碱性水溶液反应而得到。
因素 8 用于羧酸羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、特点及使用条件
第一节 不饱和烃的卤加成反应
反应类型
不饱和卤素的加成反应 烃类的加成反应 羰基化合物的卤代反应 醇酚醚的卤代反应 羧酸的卤代反应
加卤素
CC
X2
CC XX
X2=Cl2, Br2
加卤化氢
CC
HX
CC
HX
无过氧化物 CH3CHBrCH3
R2 X R4
(1)
δX
X R1 C C R3
R2
X R4
X
R1 C C R3
R2 X
R4
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取决于形成碳正离子的稳定性。
碳正离子的稳定性：叔>仲>伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
例1.
C6H5 H
CC
H
COOC2H5
制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。
2. 卤素与烯烃的自由基加成 需要光或自由基引发剂催化。
光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。
例2：
H2C CHCN
CCl4 hv,10℃
ClH2C CHClCN
Br H H Br
Br2 / CCl4 hv, 0℃, 1h
3. 卤素与炔烃的加成 得反式二卤烯烃
O (NCS)
H Ph C CH2
NBS / H2O
H Br Ph C CH2
OH
R1
R2 NBS/ DMSO
R1
Br R2 CC
H
H
H
H
O S CH3 CH3
R1
Br C
R2 CH
H O S CH3
CH3
H2O Dalton反应
β -消除反应 （在干燥的DMSO中）
R1
Br C
R2 CH
H
OH
（β- 溴醇）
R1
R3
cc
①
反向
R2
R4
ｘ ｘ δ+ δ-
R1 ｘ- R3 cc
R2 ｘ+ R4
ｘ
R1
R3
cc
R2
ｘ R4
R1
R3
②
c+ c
正向
R2 ｘ- ｘ R4
R1
R3
cc
R2 ｘ ｘ R4
第二步：
对于过渡态（1）： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻， 得到一对外消旋体的反式加成产物。
R1 R3 CC
H2O2或 光 照
（2）影响反应定位方向的主要因素
a.活性中间体碳正离子的稳定性 Br原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原
子上。
叔碳正离子> 仲碳正离子> 伯碳正离子 即： R3C+ > R2HC+ > RH2C+
PhH2C C CH2
H
gas HBr AcOH/ 0℃
PhH2C H C CH3 Br
H2C CH2CHO Cl
碳正离子重排
H3C
CH3 C CH CH2
HCl
Cl-
H3C
CH3
+
C CH CH3
H
H
1,2-H迁移
Cl-
CH3
H3C C CH CH2
H Cl
CH3
H3C
C
+
CH CH2
H
Cl-
H3C
CH3 C CH CH2
Cl H
2. 溴化氢对烯烃的自由基加成历程
光
HBr
H + Br
吸电子基：
如 —NO2 —CN —COOH —COOR
—SO3H —X
b. 卤素活泼性 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃
的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。
c. 溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、
CH3COOC2H5等惰性溶剂。
d. 温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控
Cl2/NaOH/H2O
OH
HgCl2/15~20
Cl
4.次氯酸酯与烯烃的反应
机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。 最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸 性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可 生成相应的β -卤醇的衍生物。
HC CH2 t-BuOCl / HOAc / H2O
CH(OH)CH2Cl
CH3CH=CH2
加次卤酸
过氧化物 CH3CH2CH2Br
HX=HCl, HBr, HI
Markovnikov加 成 反Markovnikov加 成
C C X2 +H2O
CC OH X
+ HX
X2=Cl2, Br2
机理：
亲电加成（不饱和烃和卤素加成） 亲电取代（芳烃和羰基a位卤代） 亲核取代（醇羟基、羧羟基等的卤置换） 自由基反应（苄位、烯丙位卤代，羧基、
ph C
C-CH3
Br2 LiBr
Cl2
ph C
Br
ph C
Cl
Br C-CH3
Cl C
CH3
C
C-CH2OH
I2
I C
H
CH2OH C
I
如果分子中同时存在三键和双键，低温下与1mol 卤素加成时，卤素先加到双键上。
CH3CH2C
CH + Br2
NaOH H2O.r.t
CH3CH2C
C-Br
三、不饱和酸卤内酯反应
X CC
X
❖机理：亲电加成，溶媒： CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2 。 ❖氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义。 ❖碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少，I2太贵，需用I2 时，用NaI发生置换反应。 ❖氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应 技术之一，我们将重点介绍。
F2
（2）影响反应的因素：
a. 烯键邻近基团
与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化 方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。
烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应 的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不 利于反应进行。
推电子基：
如 HO—
RO—
CH3CONH— C6H5— R—
X R4
立体化学问题
H CH3 + Br2
H CH3
(a)
H CH3 Br Br H CH3
Br H CH3
(a)
H CH3
+ Br
(b) (b)
H Br CH3
H CH3 Br
CH3 Br H H Br
CH3
CH3 H Br Br H
CH3
外消旋混合物 99%
环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性
b.烯键上取代基的电子效应
卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的 质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原 子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸 电子基时，加成方向反马氏规则。
H3C
H
CC
HCl
H3C
CH3
(H3C)2 C CH2CH3 Cl
H
HCl
H2C
C CHO
加成反应是一个可逆过程。
H3C C C CH3
H
H
I2, hν
I
H
H
hν
CC
H3C
I CH3
r.t.
H3C C C CH3
H
H
(~100 %)
(>90 %)
热稳定性、光稳定性都很差
1. 卤素与烯烃的亲电加成反应
（1）反应历程：
第一步：卤正离子向π 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。
R
H
C C + Br
R
H
R C
H C
HBr
R C
H C
Br
R
H
H
H
Br
H Br
反应的定位：反马氏规则
碳自由基的稳定性顺序：叔R3C·> 仲R2HC·> 伯RH2C· 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应 而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。
注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电 加成反应！
重氮基卤置换）
常用的卤化剂 卤素（X2）：Cl2、Br2
次卤酸（HOX）：HOCl、HOBr
N-卤代酰胺：
如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）
卤化氢（HX）：HCl、HBr
一、 卤素对烯烃的加成反应
烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。
CC
X2
F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈， 放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副 反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上， 烯烃的氟加成应用价值很小。
而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作 为有机合成的中间体。
含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应
I2
光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。原因：C-I键不稳定，碘
1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成 （1）反应历程：
δX
R1
R3
CC
R2
R4
δ +δ HX
R1
R3
CH C
R2
H R4
R1
R3
R2
C X
C H R4
R1
R4 HX
CC
R2
R3
H R1
C
R2
X
R4
C
+
R3
X R1
C
R2
H R4
C
R3
Cl + HCl
Ph-CH=CH2
HBr
Ph--C-CH3
Br
HBr
Ph-CH2CH2Br 反 马 氏 规 则
HClO水 中
Ar-CH CH2
收率较低
C OCl (有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
OH Cl
OH -
Ar-CH - CH2
+
Cl
EtO O
t-BuOCl/ROH
EtO O
Cl Cl ROH
OR
EtO O
5、N-卤代酰胺与烯烃的加成
• 这是制备β -卤醇的又一重要方法。 反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。
R1
Br R2 CC
H
O
（α-溴酮）
注：一个从烯烃制备α-溴酮的很好方法！
例：
Ph H CC
H CH3
NBS / DMSO / H2O
OH
Ph
H
CC
H
Br CH3
NBS / 干燥的DMSO
二甲基亚砜（DMSO）
O H
Ph C C Br CH3
四、卤化氢与不饱和烃的加成
卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。
较大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成（why?）
H Ph H Ph
Br2-CCl4
anti-addition syn-addition
product
product
83%
17%
Cl2-CCl4
32%
68%
由于氯的电负性较大，原子半径小，因此极化性比溴小，不 易形成环鎓离子，所以顺式加成倾向更明显。
在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和 溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规 则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业 上都有非常广泛的应用。
CH3COOK
CH3OH/CaCl2
DMF
O
O
O
学习要点
1 不饱和烃与卤素加成反应的历程及其立体化学 2 次卤酸（酯）和N-卤代酰胺等与不饱和烃反应的历程、影响因
素及其立体化学 3 卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素 4 烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程和
影响因素 5 芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素 6 醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素 7 用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影响