第十四章 羧酸衍生物 酰基碳上的亲核取代反应

第十四章羧酸衍生物酰基碳上的亲核取代反应
1.羧酸衍生物的结构
酰胺中的C-N键较胺中的C-N键短，原因是：①酰胺中C-N键的碳是用sp2杂化轨道与氮成键，而胺中C-N键的碳是用sp3杂化轨道与氮成键，由于C sp2杂化轨道中s成分较多，故键长较短②由于羰基与氨基的氮共轭，从而使C-N键具有某些双键的性质而造成的，因此酰胺的结构可表示如下：
酯中的羰基亦可与烷基氧的孤电子对共轭，因此酯中C-O键也具有某些双肩的性质。

酰氯中C-Cl键却并不比氯代烷中的C-Cl键短，这是因为氯有较强的电负性，在酰氯中主要表现为强的吸电子诱导效应，而与羰基的共轭效应很弱。

酰胺、酯、酰氯的共振式如下：
在酰胺中具有相反电荷的偶系结构是主要的，酯中次之，而在酰氯中这种偶极结构很少。

2.羧酸衍生物的物理性质
低级酰氯与酸酐是有刺激气味的液体。

高级的为固体。

低级酯具有芳香的气味，存在于水果中，可用作香料。

十四碳以下的甲酯/乙酯均为液体。

酰胺除甲酰胺外，均是固体，只是因为分子中形成氢键，如果氮上的氢逐个被取代，则氢键缔合减少，因此脂肪族的N-取代酰胺常为液体。

酰氯和酯的沸点因分子中没有缔合，比相应的羧酸低，酸酐与酰胺的沸点，比相应的羧酸高。

（乙酰氯bp：51℃乙酸酐bp：140℃乙酸乙酯bp：77℃乙酰胺bp：222℃）
酰氯和酸酐不溶于水，低级的遇水分解；酯在水中的溶解度很小；低级的酰胺可溶于水，N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺是很好的非质子性溶剂，可与水以任何比例混合。

乙酸乙酯是很好的有机溶剂，大量用于油漆工业。

3．羧酸衍生物的反应
1）酰基碳上的亲核取代反应
①酰基碳上的亲核取代反应概述
基团离去能力的次序是：
I- > Br- > Cl- > -OCOOR > -OR > -OH > -NH2（氨基的碱性比氢氧根强）
不管是酸催化还是碱催化的机理，羧酸衍生物亲核取代反应性顺序都是：卤酐醛酮（活泼）酯酸胺腈（较稳定）
②羧酸衍生物的水解——形成羧酸
a）酰卤的水解
在羧酸衍生物中，酰卤的水解速率很快，低分子酰卤水解很猛烈，如乙酰氯在湿空气中会发烟，这是因为乙酰氯水解产生盐酸。

相对分子质量较大的酰卤，在水中溶解度较小，反应速率很慢，如果加入使酰卤与水都能溶的溶剂，反应就能顺利进行，因为卤离子是很好的离去基团，水作为亲核试剂，在多数情况下，不需催化剂帮助即可进攻酰羰基以发生水解反应，在有些情况下，需要碱做催化剂。

b）酸酐的水解
酸酐可以在中性、酸性、碱性溶液中水解，酸酐不溶于水，在室温水解很慢，如果选择一个合适的溶剂使成均相，或加热使成均相，不用酸碱催化，水解也能进行，如甲基丁烯二酸酐用理论量水加热至均相，放置、固化，得2-甲基顺丁烯二酸。

c）酰胺的水解
酰胺在酸或碱催化下可以水解为酸和氨（或胺），反应条件比其他羧酸衍生物的强烈，需要强酸或强碱以及比较长时间的加热回流：
酸催化时，酸的作用除使酰胺的羰基质子化外，还可以中和平衡体系中产生的氨或胺。

碱催化是OH-进攻羰基碳，同时将形成的羧酸中和成盐。

有些酰胺有空间位阻，较难水解，如果用亚硝酸处理，可以在室温水解得到羧酸，产率较高：
机理：（P769、P799重氮甲烷）
d）腈的水解
e）酯的水解
酯化反应的逆反应，因此最后也要达到平衡。

酯的水解比酰氯、酸酐困难，故需要酸或碱催化，一般常用碱作催化剂，因为①OH-是较强的亲核试剂，容易与酯羰基碳发生亲核反应，②而且产生的酸可以与碱作用生成盐，有利于平衡反应的正向移动。

因此碱催化时，碱的用量要比1mol多。

碱性机理：亲核加成—消除机理、酰氧键断裂
在未水解的酯中发现18O的含量降低，这是由于形成四面体中间体进行质子转移的结果。

碱性水解反应过程形成一个四面体中间体的负离子，并且比较拥挤，因此，羰基附近的碳上有吸电子基团可以使负离子稳定而促进反应，空间位阻越小，越有利于反应。

酸性机理：
质子化后的酯亲电能力非常强，它与亲和能力不太强的水反应较未质子化的酯快。

这是一个可逆反应，由于反应中存在大量的水，因此可以使反应趋向完成。

与碱性水解对比，在酸性水解反应中，极性基团对水解速率也是有影响的，但是影响不如在碱水解中大，这是因为给电子基团对酯的质子化有利，但不利于水分子的亲核进攻。

空间位阻也影响酯的水解。

3º醇酯的酸性水解机理：烷氧键断裂
反应举例：
由于+C(CH3)3易与碱性较强的水结合，而不易与羧酸结合，故易于形成三级醇而不利于形成酯，因而三级醇酯化产率很低。

③羧酸衍生物的醇解——形成酯
a）酰卤的醇解
酰卤很容易醇解。

用羧酸经过酰氯再与醇反应成酯，虽然经过两步，但结果往往比直接酯化好。

对于反应性弱的芳香酰卤、有空间位阻的脂肪酰卤，对于三级醇或酚，促进反应进行的方法是在氢氧化钠或三级胺如吡啶、三乙胺、二甲苯胺等存在下反应，能得到较好的结果，碱的功能是中和产生的酸。

b）酸酐的醇解
酸酐和酰氯一样，也很容易醇解。

环状酸酐醇解，可以得到分子内具有酯基的酸（“单边外交”，一般都要成环），具有酯基的酸如欲进一步酯化，需用一般酯化条件，需用一般酯化条件，即用酸催化才能进行：
c）酯的醇解（酯交换反应）——可逆
酯的醇解需在酸（盐酸、硫酸或对甲苯磺酸等）或碱（烷氧负离子）催化下进行：
酯交换反应常用于将一种低沸点醇的酯转为一种高沸点醇的酯，例如：
在反应过程中尽快把产生的甲醇除掉，使反应顺利进行。

该反应的应用：可用于二酯化合物的选择性水解，例如：
又如维尼纶的中间产物聚乙酸乙烯酯不溶于水，因此不能在水溶液中进行水解，可以用过量的甲醇在碱催化下进行交换反应：
又如涤纶的合成。

涤纶是由对苯二甲酸与乙二醇缩聚制得，但这个反应，对于对苯二甲酸纯度要求很高，而合成的对苯二甲酸不能达到要求，且很难提纯，因此通过做成它的甲酯再分馏提纯，提纯后的对苯二甲酸二甲酯与乙二醇共熔，然后在催化剂作用下通过酯交换反应而得到聚酯——涤纶。

d）酰胺的醇解
也可用少量醇钠在碱性条件下催化。

e）腈的醇解——腈在酸性条件下（如盐酸、硫酸）用醇处理，也可以得到羧酸酯。

④羧酸衍生物的氨（胺）解——形成酰胺
a）酰卤的氨（胺）解
酰氯很容易与氨、一级胺或二级胺反应形成酰胺。

例如酰氯遇冷的氨水即可进行反应，因为氨的亲核性比水强：
如用酰氯与胺进行反应，反应通常在碱性条件下进行，常用的碱有氢氧化钠、吡啶、三乙胺、N,N-二甲苯胺等，所用碱可中和反应产生的酸，以避免消耗与酰氯反应的胺。

酰化反应最常用的酰化试剂是苯甲酰氯与乙酰氯。

对于芳香酰氯与α碳上有位阻的脂肪酰氯，可以在NaOH的水溶液中进行反应，因为这些酰氯在水中溶解度很小，而NaOH溶于水，反应体系为二相，酰氯不易被水解，胺与酰氯反应，产生的HCl被NaOH中和。

b）酸酐的氨（胺）解
酸酐的氨（胺）解也可以在水中进行。

环状酸酐与氨（胺）反应，可以开环得到酰胺酸。

（“单边外交”）
反应若在高温下进行，则产物是酰亚胺。

醋酐与胺反应，除产生酰胺外，还有一分子羧酸，因此反应中经常加入三级胺，以中和反应产生的酸。

酸酐与胺反应，主要用于各种胺特别是芳香一级胺或二级胺的乙酰化，反应可以在中性条件下或在小量酸或碱催化下进行。

b）酯的氨解
肼和羟氨等胺的衍生物亦能与酯发生反应：
c）酰胺的氨（胺）解——酰胺的交换反应
2）羧酸衍生物与有机金属化合物的反应
①酰卤与有机金属化合物的反应
a）与格式试剂、有机锂化合物反应
低温可以抑制格式试剂与酮的反应，因此，如果用1mol的格氏试剂，在低温下分批加入到酰氯的溶液中，这样可以得到酮。

对于有空间位阻的反应物，能满意地得到酮，产率很高，特别是三级烃基直接连接在MgX基团上时空间位阻很大。

b）与有机镉化合物反应——有机镉化合物反应性较低，但很容易与酰氯反应，与酮反应很慢，因此可用于酮的合成
有机镉化合物的一个重要用途是合成酮酯。

选择性很好，不和酯基反应，可以在分子中接长碳链并保存反应活泼的酯基。

但有机镉试剂毒性太大，这限制了它的应用。

c）与二烷基铜锂反应——二烷基铜锂比格氏试剂反应性能低，与酮反应很慢。

选择性也很好，与很多官能团如卤代烷、酯基、腈等在低温下不反应，产率很高。

②酯与有机金属化合物的反应
酯与格式试剂反应不能停留在醛（甲酸酯）或酮的阶段。

与有机锂化合物反应也类似，但是对于有空间位阻的酯，反应可以停留在酮的阶段。

③其他羧酸衍生物与金属化合物的反应
酸酐与有机金属化合物反应时，酸酐的一部分被浪费掉了，所以一般不采用，但是二元酸的酸酐不存在这些问题，可用此反应来制备酮酸。

酰胺也能与有机金属化合物反应，但氮上的活泼氢将首先反应，然后再发生亲核加成，由于消耗有机金属化合物较多，一般也不用来进行合成。

腈与有机金属化合物反应生成酮。

3）羧酸衍生物的还原
①用催化氢化还原
酯可以被催化氢解为两分子醇，在工业上应用最广泛的催化剂是铜铬氧化物（CuO·CuCrO3），反应的一般方程式是：
这个反应大量用于催化氢解植物油和脂肪，以取得长链醇类，如硬脂醇、软脂醇等混合物，不饱和脂肪酸酯的双键同时被饱和，它们可以用来做洗涤剂（去污剂）、化学试剂等。

苯基在催化氢解过程中保持不变
酰胺很不易还原，用催化氢化法还原，需用特殊的催化剂并在高温高压下进行。

②用金属氢化物还原
硼氢化锂可由硼氢化钠与氯化锂在乙醇中制备：
还原能力：氢化铝锂> 硼氢化锂> 硼氢化钠。

酯能被氢化铝锂和硼氢化锂还原为一级醇，但硼氢化锂对酯反应稍慢。

酰胺被还原的机理：
如果三级酰胺的反应小心控制氢化铝锂不过量，则第二个氢负离子进行亲核反应的机会很少，亚胺盐进行水解，可以得到醛：
上法所得醛产率不高，在氢化铝锂中引入烷氧基，例如LiAlH(C2H5O)3、LiAlH2(C2H5O)2等试剂，由于空间位阻的增大，可以得到很好的产率。

③酯用金属钠还原
a）Bouveault-Blanc还原——金属钠-醇还原酯为醇（“2B反应”）
用此法双键可不受影响。

机理：
b) 酮醇缩合——脂肪酸酯和金属钠在乙醚或甲苯、二甲苯中，在纯氮气流存在下剧烈搅拌和回流，发生双分子还原得α-羟基酮（酮醇）。

反应举例：
反应机理：
用这个反应可以制备用其他方法制备时产率很低的中环化合物。

一般制环状化合物时，为避免分子间的反应，须在极稀薄的溶液中进行，而这个反应却不需要。

原因可能是二酸酯的两个极性酯基首先固定在富有自由电子的金属表面上。

二酸酯分子中的碳氢链部分是非极性的，在金属钠表面上可以扭动，结果使两个酯基逐渐接近，最后发生反应变为环状化合物。

索烃具有以下结构：
第一个索烃的合成方法就是利用酮醇缩合反应得到环状酮醇，再用Clemmensen还原（使用DCl-D2O代替HCl-H2O，目的用于跟踪分析）得C34的环烷（分析其中有5个D），然后用C34环烷与二甲苯（1：1）作溶剂，使二元酸酯在此溶液中再进行酮醇缩合，并在闭合之前穿过C34烷烃。

产率取决于二元酸酯分子在闭合之前穿过C34环烷烃的概率。

4）酰卤的α-氢卤代
5）酰亚胺的酸性
下面列出了氨及某些酰胺氮上质子的pK a值：
共振论认为酰亚胺的共振杂化体具有相反的电荷，而质子离去后的负离子的共振杂化体没有相反的电荷，后者共振杂化体降低的能量较多而更稳定，因此质子容易解离而具有酸性：
由于酰亚胺具有酸性，因此它可以和碱反应成盐。

此外还可以与溴发生取代反应，例如NBS的生成
6）烯酮——可以看作是羧酸发生分子内失水（失去羧羟基和α氢）形成的，因此也可以看作是分子内的酸酐。

烯酮由于含有聚积的双键，化学性质十分活泼。

最简单的烯酮是乙烯酮（CH2=C=O），它是一个有毒的气体，沸点-48℃。

①羰基的加成——乙酰化
烯酮的两个π键成正交形式，特别易于打开。

它的羰基可和多种含“活泼”氢的化合物如水、卤化氢、羧酸、醇、氨等发生加成反应。

加成
时，总是氢加在氧上，另一部分加在碳上。

烯酮也可以和格氏试剂发生反应，生成酮。

②与甲醛反应——生成β-丙内酯
β-丙内酯一般在中性、弱酸性介质中，经S N2反应，发生烷氧键断裂，生成β取代羧酸：
在碱性或强酸性介质中，经过加成-消除机理，发生酰氧键断裂开环，生成β取代的羧酸衍生物：
③烯酮二聚
乙烯酮在合适的条件下二聚生成二乙烯酮，二乙烯酮是取代的β-丙内酯。

加热有重新分解为乙烯酮，因此二乙烯酮也是乙烯酮的一种保存形式。

二乙烯酮由于β-碳用双键与亚甲基相连，使亲核试剂难于进攻β碳，主要发生酰氧键断裂：
④光分解反应——烯酮在光作用下，分解产生亚甲基卡宾。

7）Reformatsky反应——醛或酮与α溴代酸酯和锌在惰性溶剂中相互作用，得到β-羟基酸酯的反应。

机理：
这个反应不能用镁代替锌，原因是镁太活泼，生成的金属镁化合物会立即与未反应的α-卤代酸酯中的羰基发生反应。

有机锌试剂比较稳定，不与酯反应而只与醛酮反应，选择性好。

β-羟基酸酯很易失水生成α，β-不饱和酯，如：
8）酯的热裂
①酯的热裂——酯在400~500℃的高温进行裂解，产生烯和相应的羧酸的反应——顺式，E型，酸性大、位阻小的的β氢消除
机理：
反应时，将玻璃丝装入反应管中，加热到所需温度，慢慢滴入酯，酯立即汽化、裂解，产物从反应管另一端排出，这样可以得到高产率、高纯度的烯。

该反应的应用：制备末端烯烃，双键不会移位。

（P762季铵盐的消除可以生成不共轭的烯烃，双键不会移位）
②黄原酸酯的热裂——将黄原酸酯加热到100~200℃即可发生分解生成烯烃，该反应称为Chugaev（秋加叶夫）反应
黄原酸又称烷氧基硫代甲酸。

黄原酸及其衍生物的结构如下所示：
黄原酸酯的制备：
Chugaev反应举例：
反应机理：
由于黄原酸酯热裂的温度大大地低于酯热裂的温度，而这两个反应的机理、立体选择性和区域选择性的规律是一致的，因此在烯烃的合成中很有用处。

4．羧酸衍生物的制备
（1）酰卤的制备——羧酸和无机酰卤的反应来制备
酰氯最常用的制备方法是用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷与羧酸反应而得。

酰氯易于水解，它的提纯方法一般是通过蒸馏将它与其他产物或未反应的反应物分离，因此要求反应物、各种产物、试剂的沸点有一定的差距，可以满足通过蒸馏方法分离。

但是亚硫酰氯反应后把稍过量的亚硫酰氯通过蒸馏分离出来，产物往往不需要提纯即可应用。

（P397）羧酸与亚硫酰氯反应的机理：——氯离子的“内返”
酰溴常用三溴化磷（bp 173℃）为卤化试剂来制备。

（2）酸酐和烯酮的制备
1）酸酐的制备
①用干燥的羧酸钠盐与酰氯反应——实验室制备酸酐尤其是混合酸酐的一个重要方法：
②羧酸失水
除甲酸外，羧酸均可失水形成酸酐.
此法适合制备比乙酸沸点高的酸酐，因为这是一个可逆反应，反应过程中把乙酸蒸出，反应才能向右进行，反应中的乙酸酐实际上是一个去水剂。

二元酸通过此法可合成环状酸酐，反应产生的水常用共沸法或真空蒸馏法除去，五元、六元酸酐常用此法制备：
③芳烃氧化
④乙酸酐（醋酐）的工业制法
乙酸酐常用作乙酰化试剂。

2）烯酮的制备
①烯酮一般是用α-溴代酰溴和锌粉共热，通过E1cb消除失去两个溴原子后得到。

②酰卤在碱的作用下消除卤化氢来制备。

③α-重氮羰基化合物经Wolff重排也可制备烯酮。

④在工业上，乙烯酮可以通过丙酮或乙酸的热裂来制备。

机理（以丙酮为例）：
（3）酯的制备
①羧酸和醇的直接酯化
②羧酸盐与活泼卤代烷反应
③羧酸衍生物的醇解
④羧酸与重氮甲烷反应（P769）
机理：
⑤羧酸与烯、炔的加成
（4）酰胺和腈的制备
1）酰胺的制备
①羧酸衍生物的氨（胺）解
②腈的控制水解
苯甲腈在过氧化氢存在时水解的机理：
③铵盐的部分失水
2）腈的制备
①卤代烷与氰化钾（钠）反应
②酰胺失水
常用的失水剂是P2O5、POCl3、SOCl2等，其中尤以P2O5最好。

4．碳酸的衍生物
保留一个羟基的碳酸的衍生物是不稳定的，很容易分解放出CO2。

（1）光气
碳酸的二酰氯又叫光气，有毒。

可由四氯化碳和80%的发烟硫酸（发烟硫酸中含80%游离的SO3）制备：
工业上可以用CO和Cl2在无光下通过活化的碳催化制备。

和羧酸的酰氯性质类似。

（2）尿素（脲）
尿素是碳酸的全酰胺，是碳酸的最重要的衍生物，也是多数动物和人类蛋白质新陈代谢的最后产物，每日约30g。

尿素的结构至今还存在争议，碳氮键长为137pm，处于≡C-N及=C=N之间；同时碳氧双键键长为125pm比一般的C=O键长一些，因此建议下式表示为好：
大量的尿素是用CO2和NH3在一定条件下制备。

尿素的主要用途是作为化肥。

一部分用来制备脲醛树脂；少量用来制备巴比妥酸（一种重要的安眠剂）。

尿素的性质：
1）尿素是一个一元碱，且为两性离子，可以和酸形成盐：
2）尿素的一个很有意思的特殊性质是和具有一定结构形状的烷烃、醇等能形成结晶化合物。

如六个
碳的烃、醇等都可以用尿素沉淀下来，但是小于六个碳及具有支链的烃、醇等不能形成沉淀。

研
究表明尿素形成了一个筒状的螺旋体，里面有一个500pm的通道，直链的化合物可以安置在这个
通道里，但是叉链的不合适，不能彼此作用。

这类化合物叫做包含化合物（clathrate），它是由“主”、
“客”两种分子形成的。

主体和客体之间的作用力是范德华力，这种力虽小，但对结构的稳定性很
重要。

这些络合物是固体，在尿素的熔点（132.7℃）就熔化分解了。

3）当温度刚超过尿素的熔点时，尿素即可分解成氨和氰酸。

假若加热不太强烈，有些氰酸和脲缩合，
形成二缩脲。

硫酸铜和二缩脲反应呈紫色，称为二缩脲反应（P988），可以用来鉴定尿素。

但更多时候用来鉴定肽键，即鉴定蛋白质。