Quality by Design (QbD)
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产品生命周期
pharmaceutical development product and process design 医药产品和过程设计开发 Technology transfer 技术转让 Commercial manufacture 商业化生产 Product discontinuation 生产结束
产周期
Q8, pharmaceutical development Q9, quality risk management 药物开发 质量风险管理
Q10, pharmaceutical quality system
药品质量体系
Q11, API development and manufacturing 原料药开发与制造
-Continuous improvement and knowledge management tools 持续改进和知识管理工具
Some or all of the elements /tools can be used 很多工具可以使用 PAT complements QbD PAT作为QbD的一种补充
ICH Q9
质量风险管理的关键性原则
The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the 质量的风险评估应该基于科学知识并最终基于 对患者的保护
PAT is not just sensors ! 过程分析技术不只是传感器
-Multivariate tools for design , data acquisition and analysis. 设计的多变量分析工具、数据的采集和分析 -Process analysers 过程分析仪器 -Process control tools 过程控制工具
Critical Process Parameter (CPP) 关键工艺参数
工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺 参数即使被控制也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药或制剂的关键质量性能有影 响的参数。 工艺参数（PP）：过程变量（例如:温度，压力），可以设定值作为控制或操作依据。
Desired State
理想状态
最大效率，敏捷，灵活的药物制造部门。这一部门可靠地 生产高标准的药品而不需要大量的监督管理。
Janet Woodcock,M.D. （美国食品和药品监督管理局，药物评价和研究中心主任）
October 5,2005
New Quality Paradigm 新的质量模式
现行设 计控制 严 潜在失 过程功 潜在 潜在 重 级 效的 能 失效模 失效的 度 别 起因/ 要求 式 后果 数 机理 S 不 易 频 探 度 测 数 预 探 度 O 防 测 数 D 风 险 顺 序 数 RP N 措施结果
建议 措施
不 责任和 严 易 目标完 频 R. 成日期 采取的 重 度 探 P 措施 度 测 数 .N 数 度 数
低 低
生产过程风险
高
ICH Vision & Opportunity
+ +
一种新的质量模式—理想状态下
一种科学和基于风险管理的方法来进行药品研发、文件的提交、审核和批
准后的变更管理。 在整个生产过程中进行持续改进和技术创新。 不同区域的有效监督。
So Where is PAT and QbD
医药发展与制造的现状
ICH New Quality vision and Roadmap （ICH Q8,Q9,Q10 and Q11)
人用药注册技术要求国际协调会议展现的新的质量愿景和路线图（ICH Q8,Q9,Q10和Q11） Quality by Design (QbD)-key elements and roadmap QbD Case Studies
先验知 识
确定关键 质量属性 初始风险 评估 Initial risk assessm ent
药品研 发
质量源于 设计概况 开发新的 科学知识 风险评估 风险控制.
设计空 间
对产品和 工艺的 科学的理 解、论证 /定义、 多维空间 来确保质 量
产品控 制策略
在导向控制策略 （工艺的稳 健 性）
危害分析及关键控制点 (HACCP)
危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA)
风 险 管 理 工 具
风险分级和过滤
其他统计支持工具
质量风险管理工具的选择
使用的工具 风险排列与过滤 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 流程图 统计工具 检查表
系统风险（设施与人） 系统风险 ★ ★ ★ ★
Quality Risk Assessment 质量风险评估
Aid in initial identification of CQAs / CPPs using prior knowledge , initial and further experimentation . 利用先验知识以及进一步风险评估方法寻找关键质量属性和关键工艺参数。 鱼骨图分析 FEMA 失效模式与影响分析
质量源于设计-关键参数和路线图的案例研究 QbD Case Studies
案例学习
ICH 历程和背景
ICH（国际人用药品注册技术协调会议 ） 国际药品监管和工业的协调沟通机制 六个主要成员
欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；
日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究药厂协会(PHRMA) ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技
-A means to improve process understanding and minimize variation 提高过程的认识与减少偏差的发生 -Monitor & control critical processes to achieve product and process robustness 检测和控制关键过程实现工 艺的稳定性
ICH Q8 –药品开发 ICH Q11 –原料药的开发与制造 FDA指导的过程分析技术 ICH Q9 质量风险管理
ICH Q10 药品质量体系
ICH during Product Lifecycle
ICH在产品生命周期中
药品研发
技术转让
Q8+Q11
Q9
Q10
PAT
降低风险和成本 刺激创新和持续改进 优化变更管理过程 灵活的监管方法
术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化
ICH Q8, Q9, Q10
A harmonized pharmaceutical quality system applicable across the life cycle of the product emphasizing an integrated approach to quality risk management and science 开发一个和谐完整的制药质量体系，该体系强调风险管理与科学一体化，并贯穿于整个药品生
2014年先进制药技术发展趋势国际研讨会 - 培训材料
质量源于设计
A System Approach to Pharmaceutical Development and Manufacturing 一种用于药物的研发与制造的系统方法
Outline 大纲
Current state of pharmaceutical development and manufacturing
工艺风险 ★ ★ ★ ★ ★
产品风险（安全/有效）
★ ★
★
★
Quality Risk Assessment 质量风险评估
鱼骨图分析
Quality Risk Assessment 质量风险评估
FEMA 失效模式与影响分析
现行设 计控制 不 易 探 测 预 探 度 防 测 数 D 措施结果 责任 和目 标完 成日 期 不 严 易 频 R. 采取的 重 探 度 P 测 措施 度 数 .N 度 数 数 风 险 顺 序 数 RP N
质量风险管理工具
非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行 之有效，如：
质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 偏差处理，CAPA
正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或 半定量地进行风险管理
质量风险管理工具
基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映 射、因果图、 鱼骨图） 故障模式与影响分析 (FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) 故障树分析 (FTA)
4
Current State of Pharma Manufacturing and Quality 药品生产和质量的现状
Are costs an issue?
成本问题
Is Pharmaceutical manufacturing efficient?
医药生产效率
Is the Quality and Compliance model working 质量和规范性的工作模式
QbD –Key Elements 关键因素
先验 知识
TPP
目标
Q R M
关键质量 属性/过 程参数
Meet TPP
持续 改进
产品 控制 策略 药品 研发
质量风险管理与过 程分析技术工具贯穿于 整个过程中。
设计 空间
QbD Roadmap 路线图
TPP 目标
定义质量 目标 Define quality objective s for drug product.
在产品的工艺生产阶段就应该考虑这些。
ICH Q10 质量体系和产品生产周期
质量控制体系
药品研发
产品研发阶段
技术转让
商业生产
生产结束
GMP
责任管理
推动者：知识管理；风险管理
质量体系元素：产品质量和过程性能监测系统；CAPA;变更管理；
利用Q8/Q11,Q9&Q10降低风险
高
现场 风险
Q9
Q9的方法和 原则
商业化生产
ICH Q9
质量风险管理
沟通
初步危害分析 故障树分析 故障模式影响与危害性分析 故障模式影响分析 危害与可操作分析 危害分析及关键控制点 FTA FMECA FMEA
TOOLS
ICH Q9 质量风险管理
生产 物料
© J. Arce, F. Hoffmann-La Roche
质量系统
Bill Paulson, ICH Q9 Provides Implementation Framework for Quality Risk Management Gold Sheet, 39, May 2005
Process Analytical Technology 过程分析技术
-A system for designing , analyzing and controlling manufacturing through timely measurements of critical quality and performance attributes of raw and in-process materials and processes ,with the goal of ensuring final quality.
监管上 灵活性
在对产品和 工艺的科学 认知和质量 风险管理的 基础上的灵 活适应监管 政策的提议 （原辅料， 产地，规模 等）
持续改 进
质量回顾 分析
Critical Quality Attribute (CQA) 关键质量属性
质量属性（QA）：物理，化学，生物性质的直接或间接微观特征，或涉及到预先定义的因素（安全性，产 品质量，强度，纯度，和可销售性）。 为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属 性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识， 该属性应被认为是关键质量性能。在一些特定案例中可能包括粒度、多晶型，溶出度、含量、均一性或纯度
pharmaceutical development product and process design 医药产品和过程设计开发 Technology transfer 技术转让 Commercial manufacture 商业化生产 Product discontinuation 生产结束
产周期
Q8, pharmaceutical development Q9, quality risk management 药物开发 质量风险管理
Q10, pharmaceutical quality system
药品质量体系
Q11, API development and manufacturing 原料药开发与制造
-Continuous improvement and knowledge management tools 持续改进和知识管理工具
Some or all of the elements /tools can be used 很多工具可以使用 PAT complements QbD PAT作为QbD的一种补充
ICH Q9
质量风险管理的关键性原则
The evaluation of the risk to quality should be based on scientific knowledge and ultimately link to the 质量的风险评估应该基于科学知识并最终基于 对患者的保护
PAT is not just sensors ! 过程分析技术不只是传感器
-Multivariate tools for design , data acquisition and analysis. 设计的多变量分析工具、数据的采集和分析 -Process analysers 过程分析仪器 -Process control tools 过程控制工具
Critical Process Parameter (CPP) 关键工艺参数
工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺 参数即使被控制也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药或制剂的关键质量性能有影 响的参数。 工艺参数（PP）：过程变量（例如:温度，压力），可以设定值作为控制或操作依据。
Desired State
理想状态
最大效率，敏捷，灵活的药物制造部门。这一部门可靠地 生产高标准的药品而不需要大量的监督管理。
Janet Woodcock,M.D. （美国食品和药品监督管理局，药物评价和研究中心主任）
October 5,2005
New Quality Paradigm 新的质量模式
现行设 计控制 严 潜在失 过程功 潜在 潜在 重 级 效的 能 失效模 失效的 度 别 起因/ 要求 式 后果 数 机理 S 不 易 频 探 度 测 数 预 探 度 O 防 测 数 D 风 险 顺 序 数 RP N 措施结果
建议 措施
不 责任和 严 易 目标完 频 R. 成日期 采取的 重 度 探 P 措施 度 测 数 .N 数 度 数
低 低
生产过程风险
高
ICH Vision & Opportunity
+ +
一种新的质量模式—理想状态下
一种科学和基于风险管理的方法来进行药品研发、文件的提交、审核和批
准后的变更管理。 在整个生产过程中进行持续改进和技术创新。 不同区域的有效监督。
So Where is PAT and QbD
医药发展与制造的现状
ICH New Quality vision and Roadmap （ICH Q8,Q9,Q10 and Q11)
人用药注册技术要求国际协调会议展现的新的质量愿景和路线图（ICH Q8,Q9,Q10和Q11） Quality by Design (QbD)-key elements and roadmap QbD Case Studies
先验知 识
确定关键 质量属性 初始风险 评估 Initial risk assessm ent
药品研 发
质量源于 设计概况 开发新的 科学知识 风险评估 风险控制.
设计空 间
对产品和 工艺的 科学的理 解、论证 /定义、 多维空间 来确保质 量
产品控 制策略
在导向控制策略 （工艺的稳 健 性）
危害分析及关键控制点 (HACCP)
危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA)
风 险 管 理 工 具
风险分级和过滤
其他统计支持工具
质量风险管理工具的选择
使用的工具 风险排列与过滤 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 流程图 统计工具 检查表
系统风险（设施与人） 系统风险 ★ ★ ★ ★
Quality Risk Assessment 质量风险评估
Aid in initial identification of CQAs / CPPs using prior knowledge , initial and further experimentation . 利用先验知识以及进一步风险评估方法寻找关键质量属性和关键工艺参数。 鱼骨图分析 FEMA 失效模式与影响分析
质量源于设计-关键参数和路线图的案例研究 QbD Case Studies
案例学习
ICH 历程和背景
ICH（国际人用药品注册技术协调会议 ） 国际药品监管和工业的协调沟通机制 六个主要成员
欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；
日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究药厂协会(PHRMA) ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技
-A means to improve process understanding and minimize variation 提高过程的认识与减少偏差的发生 -Monitor & control critical processes to achieve product and process robustness 检测和控制关键过程实现工 艺的稳定性
ICH Q8 –药品开发 ICH Q11 –原料药的开发与制造 FDA指导的过程分析技术 ICH Q9 质量风险管理
ICH Q10 药品质量体系
ICH during Product Lifecycle
ICH在产品生命周期中
药品研发
技术转让
Q8+Q11
Q9
Q10
PAT
降低风险和成本 刺激创新和持续改进 优化变更管理过程 灵活的监管方法
术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化
ICH Q8, Q9, Q10
A harmonized pharmaceutical quality system applicable across the life cycle of the product emphasizing an integrated approach to quality risk management and science 开发一个和谐完整的制药质量体系，该体系强调风险管理与科学一体化，并贯穿于整个药品生
2014年先进制药技术发展趋势国际研讨会 - 培训材料
质量源于设计
A System Approach to Pharmaceutical Development and Manufacturing 一种用于药物的研发与制造的系统方法
Outline 大纲
Current state of pharmaceutical development and manufacturing
工艺风险 ★ ★ ★ ★ ★
产品风险（安全/有效）
★ ★
★
★
Quality Risk Assessment 质量风险评估
鱼骨图分析
Quality Risk Assessment 质量风险评估
FEMA 失效模式与影响分析
现行设 计控制 不 易 探 测 预 探 度 防 测 数 D 措施结果 责任 和目 标完 成日 期 不 严 易 频 R. 采取的 重 探 度 P 测 措施 度 数 .N 度 数 数 风 险 顺 序 数 RP N
质量风险管理工具
非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行 之有效，如：
质量审计 投诉处理 产品质量趋势分析 偏差处理，CAPA
正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或 半定量地进行风险管理
质量风险管理工具
基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映 射、因果图、 鱼骨图） 故障模式与影响分析 (FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) 故障树分析 (FTA)
4
Current State of Pharma Manufacturing and Quality 药品生产和质量的现状
Are costs an issue?
成本问题
Is Pharmaceutical manufacturing efficient?
医药生产效率
Is the Quality and Compliance model working 质量和规范性的工作模式
QbD –Key Elements 关键因素
先验 知识
TPP
目标
Q R M
关键质量 属性/过 程参数
Meet TPP
持续 改进
产品 控制 策略 药品 研发
质量风险管理与过 程分析技术工具贯穿于 整个过程中。
设计 空间
QbD Roadmap 路线图
TPP 目标
定义质量 目标 Define quality objective s for drug product.
在产品的工艺生产阶段就应该考虑这些。
ICH Q10 质量体系和产品生产周期
质量控制体系
药品研发
产品研发阶段
技术转让
商业生产
生产结束
GMP
责任管理
推动者：知识管理；风险管理
质量体系元素：产品质量和过程性能监测系统；CAPA;变更管理；
利用Q8/Q11,Q9&Q10降低风险
高
现场 风险
Q9
Q9的方法和 原则
商业化生产
ICH Q9
质量风险管理
沟通
初步危害分析 故障树分析 故障模式影响与危害性分析 故障模式影响分析 危害与可操作分析 危害分析及关键控制点 FTA FMECA FMEA
TOOLS
ICH Q9 质量风险管理
生产 物料
© J. Arce, F. Hoffmann-La Roche
质量系统
Bill Paulson, ICH Q9 Provides Implementation Framework for Quality Risk Management Gold Sheet, 39, May 2005
Process Analytical Technology 过程分析技术
-A system for designing , analyzing and controlling manufacturing through timely measurements of critical quality and performance attributes of raw and in-process materials and processes ,with the goal of ensuring final quality.
监管上 灵活性
在对产品和 工艺的科学 认知和质量 风险管理的 基础上的灵 活适应监管 政策的提议 （原辅料， 产地，规模 等）
持续改 进
质量回顾 分析
Critical Quality Attribute (CQA) 关键质量属性
质量属性（QA）：物理，化学，生物性质的直接或间接微观特征，或涉及到预先定义的因素（安全性，产 品质量，强度，纯度，和可销售性）。 为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或微生物学的性质或特点。即使某一属 性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识， 该属性应被认为是关键质量性能。在一些特定案例中可能包括粒度、多晶型，溶出度、含量、均一性或纯度