CTD申报要求

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.3 理化性质

一般包含的内容有

性状、溶解度 比旋度、异构体 密度、粒度、多晶型 溶液pH、分配系数、解离常数


国外：关注颗粒度以及颗粒度的方法验证 来源：质量研究的结果和文献报告
3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.1 生产商

中国

3.2.S.2 生产信息

生产设备


列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 (主要反应 釜、 干燥、粉碎设备)。 关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致

批量范围

说明大生产的拟定批量范围

例：注册批量50 kg，商业化生产批量：30~150 kg
3.2.S.2 生产信息

返工、重加工、回收(溶剂、母液)

中国：有上市批准

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.1 药品名称

需包括的信息

英文通用名： 中文通用名： 化学名 化学文摘 (CAS)号

国外 官方药典 (USP, EP, BP, JP 等) 可加公司内部别名，简称


3.2.S.1.2. 结构
化学结构式 (如有立体结构和多晶现象要特别说明) 分子式 分子量

提供质量标准以及制定依据


提供关键项目的方法学验证资料
3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.3 物料控制

起始原料的选择

高级中间体作为起始原料


美国DMF和欧洲ASMF程序：接受高级中间体另交DMF作为 API DMF的补充 欧洲CEP程序：EDQM认为API生产厂家要掌握自注册起始 原料到API合成的工艺详细信息，包括 合成方法 中间控制

工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工 艺规程和批生产记录的样稿一致 详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率 的范围 工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生 产工艺可以完整的重复生产过程，并制得复合标准的产品 关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（3.2.S.2.6 生产工艺的开发）的支持
其合成路线生产工艺应与商业化生产一致应能代表规模生产条件下的产品质量一般包括影响因素试验加速试验和长期试验在必要情况下进行中间条件试验试验条件测定频率可参照相关指导原则进行32s7稳定性试验选择在药品储藏期间易于变化并可能影响到药品的质量安全性和有效性的项目以便灵敏客观全面的反应药品稳定性质量标准中未包括的项目要提供了方法学研究资料32s7稳定性试验上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察每年至少有一批后续生产的样品加入到稳定性研究中出现异常情况如需要变更相关条件包材储藏条件有效期补充申请32s7稳定性试验不同工艺的稳定性数据缺陷信api杂质在工艺中的演化和控制国际注册中ctd申报经验分享制剂部分32p1剂型及产品组成说明具体的剂型并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成列明各成分在处方中的作用执行的标grasgenerallyrecognizedsafegrasinactiveingredientguideiig仿制药申报建议加入与原研药的处方中辅料的对比32p1剂型及产品组成标准标准作用作用amttabletmgamttabletmgapiapiuspusp活性成分活性成分100001000025002500单水乳糖单水乳糖nfnf填充剂填充剂100001000025002500微晶纤维素微晶纤维素nfnf填充剂填充剂100001000025002500羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠nfnf崩解剂崩解剂6000600015001500聚维酮k30k30nfnf粘合剂粘合剂30003000750750纯化水纯化水uspusp溶剂溶剂300300胶态二氧化硅胶态二氧化硅nfnf300300075075硬脂酸镁硬脂酸镁nfnf润滑剂润滑剂700700175175合计合计400004000010010032p1剂型及产品组成每片含量每片含量iigiig限度限度单水乳糖单水乳糖10000mg10000mg88942mg88942mg微晶纤维素微晶纤维素10000mg10000mg13853mg13853mg羧甲淀粉钠羧甲淀粉钠10000mg10000mg876mg876mg聚维酮k30k306000mg6000mg75mg75mg胶态二氧化硅胶态二氧化硅300mg300mg99mg99mg硬脂酸镁硬脂酸镁700mg700mg400748mg400748mg32p1剂型及产品组成rldrld仿制药仿制药乳糖乳糖单水乳糖单水乳糖
3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.3 物料控制
物料名称 A B E G 质量标准 USP31 CP2010 版 企业标准 、 、 、 、 、 、
物料控制信息表
生产商 ****** ****** ****** 、 、 、 、 、 、 使用步骤 步骤 1 步骤 1 步骤 2 步骤 3

起始原料的选择

选择依据

商业化可供 (药用与非药用) 起始原料到API有2-3步的合成 合理的质量标准 结构复杂性
3.2.S.2 生产信息

质量研究


提供生产工艺详细流程 提供杂质状况 (有机杂质，无机杂质，残留溶剂，残留催化剂等)

关注杂质的去向 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设 置位置异构体杂质控制项目 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 质量标准制定依据 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定位90%，依据不充 分； 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响， 终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂质存在，则SM标准中杂质A的限 度可定为＜10%
CTD申报要求
CTD 文件格式简介

CTD：Common Technical Document




人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)为同一ICH 地区注册申报资料的格式而制定的同一要求的技术 文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草， 2002年9月修订发布。(ICH M4) 2003年7月，欧盟和日本把CTD格式最为提交新药 注册申请资料的强制格式 FDA强烈推荐采用CTD格式提NDAs资料 非ICH成员国，例如加拿大、澳大利亚以及世界卫 生组织等均接受CTD格式的申报资料
CTD格式资料的总体框架 (1)

目前国内仅推出CTD的药学部分

我们药品的研发主要以仿制药为主 药学研究相对成熟和系统化 在不断积累总结经验的基础上会适时推出药理毒理、 临床研究的CTD格式要求
CTD格式资料的总体框架 (2)

原料药部分 ICH的CTD
3.2.S.1 General information 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.5 Reference Standards or Materials 3.2.S.6 Container Closure System 3.2.S.7 Stability
CTD三角 (CTD Triangle)
模块 1 是根据不同国 家和地区的监管要求提 供相关管理的信息，所 包含的资料可能有所不 同 模块2, 3, 4, 5是所有 的ICH地区所共用的
我国CTD格式出台的意义和背景 (1)

一、医药企业面临的机遇和挑战



公众、国家、资本对药品的高度关注 重要有临床价值的药品的专利到期 企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模 生产能力 化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。 研发投入大幅度增加，前期论证更加谨慎，需要更 加明晰的政策和技术要求 中国药品进军国际市场的压力加大。
中国颁布的CTD
3.2.P.1 3.2.P.2 3.2.P.3 3.2.P.4 3.2.P.5 3.2.P.6 3.2.P.7 剂型及产品组成 产品研发 生产 原辅料的控制 制剂的质量控制 对照品 稳定性
CTD格式资料的总体框架 (4)

国内的CTD格式药学资料共可分为4个部分

综述资料模块2

主要研究信息汇总表 (原料药) 主要研究信息汇总表 (制剂) 申报资料撰写要求(原料药) 申报资料撰写要求(制剂)

申报资料模块3

CTD格式资料的总体框架 (5)

信息汇总表


与ICH CTD module 2 的要求一致 各项内容和数据应与申报资料保持一致，是申报资 料的高度概括。 需提交电子版

申报资料模块3

原料药部分 制剂部分
CTD申报经验分享
原料药DMF部分
国内外原料药注册的主要区别

国外：API不存在上市批准



初次被制剂用户引用 DMF会被官方审阅 有新的制剂上市申请或变更申请，DMF则可能被再次审阅 所有变更原料药供应商的申请均属于最高级别的变更之 一─ 先批准后实施 要求 持续更新 必须保证DMF的质量符合当前官方的要求 只在API生产厂家申请药证时审阅一次，发原料药的批件 变更原料药供应商非常简单-省局报备即可
质 控 点4
质 控 点3
3.2.S.2 生产信息

工艺描述


按工艺流程来描述工艺操作 包括工艺控制的详细资料 各反应物料的投料量及各步收率范围， 明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的控制指标和方法。

以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率 范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指 标。关注：

生产场所与生产许可证上的地址要一致，而且与生产现 场检查的一致 地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址

美国：有US代理的详细信息 欧洲CEP

GPS地址/DUNS号码
3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

工艺流程图


各个关键步式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型。 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） 各关键工序的控制手段，标出过程控制点
N 步骤 1 H SM1 （化 学 名 称 、分子 式 ）
N,N-二 乙 基 乙 二 胺 ， C6H16N2

步骤1：ZnBr2, CH2Cl2/50~60º C,2-3h 步骤2：Pd/CH2, 甲苯/室温，1.5MPa，10-12h 步骤3：甲苯，NMP/加热回流4-6h 步骤4：CDI，甲醇/….. 步骤5：浓硫酸，浓硝酸/……. 精制：异丙醇，乙酸乙酯/…….
3.2.S.2 生产信息
O N CO2Bu Br 溴 乙 酸 叔 丁酯 N 步骤 2 N CO2Bu 中 间 体1 （化 学 名 称 、分子 式 ） N CHO NH2 R SM2 （化 学 名 称 、分子 式 ） 终 产品 （化 学 名 称 、分子 式 ） Et2N NH2 CH NH2 R 中 间 体3 （化 学 名 称 、分子 式 ） 精制 终 产品 （粗 品 ） （化 学 名 称 、分子 式 ） 步骤 5 中 间 体4 （化 学 名 称 、分子 式 ） 步骤 4 NEt2 O 质 控 点1 中 间 体2 （化 学 名 称 、分子 式 ）


返工步骤要作说明 如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺 如果在研发过程中有出现重加工，则可以将重加工步骤加入

申明：大生产批次要等验证批准后方可上市
只能用在同一工序或之前的工序 回收溶剂最大的使用比例 回收的母液要经检测 要经验证 母液投料的最大比例

溶剂的回收


母液回收

我国CTD格式出台的意义和背景 (2)
（续上） 如何提高我国药品兴业的国际竞争力？

生产质量管理体系-实施新版GMP 研发的技术要求-推行CTD要求

提高研发与申报质量 解决立题考虑不周、质控理念不全面、研发与生产相互脱节、 技术要求较低、低水平重复等问题
我国CTD格式出台的意义和背景 (3)
3.2.S.2 生产信息


某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）

成分用量
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl3 二氯甲烷
用量 75 Kg (***mol) 60 L (***mol) 1 Kg 200 L

500 L 的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入200 L 二 氯甲烷，搅拌条件下加入75 Kg 的SM1和60 L的溴乙酸叔丁酯，再 加入1 Kg的ZnCl3，50~60º C条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌桨， 转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小 于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液在90º C条件下浓缩，冷 却析晶，得到约90 Kg 中间体I，收率范围为***%~***%。经检验， 中间体I质量复合其内控标准后，用于下步反应。

二、审评理念的转变

药品质量控制理念的变化
药品质量是通过检验来 控制的 药品质量是通过生产过 程的控制来实现的

药品审评理念的变化
强调对质量标准的审评
检验控制质量
生产控制质量
重视质量标准，同时也 重视工艺
质量源于设计
药品质量是通过良好的 设计而生产出来的
对产品和生产工艺有更 全面的了解，拓展监管 的灵活程度

TSE、BSE声明：国外申报要求
3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 工艺参数的关键性是一种对概率的评估 在工艺中能够持续和重复将参数控制在可接受的参数范

围的概率 概率取决于



工艺参数的稳定性 (参数控制范围的宽度) 取决于工艺参数可接受范围的宽度。参数范围越宽，稳 定性越好 参数控制的能力 (技术限制) 受工艺自身和设备的共同影响 参数测定的不确定性 (测量仪器的精确度) 测量仪器的校准，仪器本身的精度和信号传输的精度
中国颁布的CTD
3.2.S.1 3.2.S.2 3.2.S.3 3.2.S.4 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7 基本信息 生产信息 特性鉴定 原料药的质量控制 对照品 包装材料和容器 稳定性
CTD格式资料的总体框架 (3)

制剂部分 ICH的CTD
3.2.P.1 Description and the composition of the drug product 3.2.P.2 Pharmaceutical development 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.4 Control of excipients 3.2.P.5 Control of Drug product 3.2.P.6 Reference Standards or Materials 3.2.P.7 Container Closure System 3.2.P.8 Stability