胶囊剂的制备-电子教材.

《中药制药技术》电子教材
胶囊剂的制备
一、硬胶囊剂的制备
硬胶囊剂的制备一般包括空胶囊的制备、药物填充、封口等工艺过程。

随着社会分工的细化，在实际生产中空胶囊大多已由专业的药用胶囊厂生产，药品生产企业根据生产需要进行购买使用。

硬胶囊制备工艺流程如图1。

包装
图1 硬胶囊剂的制备工艺流程图
（一）空胶囊的制备
1．囊材的组成
①明胶是制备空胶囊的主要原料。

明胶为动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白经不完全酸水解、碱法水解或酶降解后纯化得到的制品，或为前述不同明胶制品的混合物。

制备的药用空胶囊的明胶应符合《中国药典》相关规定。

②增塑剂增加囊壳的坚韧性和可塑性，如甘油、山梨醇等可增加胶囊的韧性及弹性，羧甲基纤维素钠可增加明胶液的粘度及其可塑性。

③增稠剂增加胶液的胶冻力，如琼脂。

④遮光剂防止光对药物的催化氧化作用，增加光敏性药物的稳定性，以二氧化钛（钛白粉）最为常用。

⑤着色剂赋予胶囊壳颜色，增加美观，便于识别，通常使用食用规格的水溶性色素，如柠檬黄、胭脂红等。

⑥防腐剂防止胶液在制备及贮存过程中发生霉变，如对羟基苯甲酸酯类。

⑦增光剂可增加胶囊壳的光泽，如十二烷基硫酸钠。

⑧芳香矫味剂调整胶囊剂的气味和口感，如乙基香草醛、食用香精等。

2．空胶囊的制备
主要包括溶胶→蘸胶制坯→干燥→拔壳→截割→整理等工序。

一般由机械化或自动化生产线完成。

明胶空心胶囊被现行版《中国药典》作为药用辅料进行收载，其生产企业必须取得《药品生产许可证》，并严格按照药用辅料GMP（《药用辅料生产质量管理规范》）的要求组织生产。

明胶空心胶囊成品应在温度10～25℃，相对湿度35%～65%条件下，密闭保存。

3.空胶囊的规格和质量
空胶囊呈圆筒状，系由可套合和锁合的帽和体两节组成的质硬且有弹性的空囊。

空胶囊可分为透明（两节均不含遮光剂）、半透明（仅一节不含遮光剂）、不透明（两节均含遮光剂）三种。

规格按由大到小可分为000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，各型号对应容积（ml±10%）见表1。

中药制剂中常用的型号为0～3号。

表1 硬胶囊型号与空囊容积
型号000 00 0 1 2 3 4 5
容积（ml） 1.42 0.95 0.67 0.48 0.37 0.27 0.20 0.13
空胶囊囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。

空胶囊的松紧度、脆碎度、崩解时限、黏度、干燥失重、炽灼残渣、亚硫酸盐、铬、重金属、微生物限度等应符合现行版《中国药典》的相关规定，其中含铬不得超过百万分之二，含重金属不得超过百万分之四十。

（二）药物的填充
1.空胶囊的选择
空胶囊的选择理论上应测定待填充药物的堆密度，然后根据应装剂量计算药物所占容积来选用最小的空胶囊。

填充物的粒度、密度、应装剂量等不同，其所占的体积也不同，可从空胶囊号与囊内容量的关系图来选择空胶囊，如图2。

即将图中药物的堆密度（g/ml）值与应装剂量（g）用虚线连接，与图中实线相交处对应的空胶囊号码，即是应选用的空胶囊。

实际使用可凭经验并通过试装来决定选择适当规格大小的空胶囊。

图2 空胶囊号与囊内容量关系图
2．药物的处理
除另有规定外，硬胶囊中填充的药物一般是均匀粉状、细小颗粒、小丸等。

可根据中药的性质、用量及物料的流动性作不同处理。

①剂量小的或细贵中药饮片可直接粉碎成细粉，过筛混匀后填充；②麻醉药、毒剧药细粉应选用适当的稀释剂稀释后再填充；③剂量大的饮片可部分或全部提取成稠膏，再与其余饮片细粉或适宜辅料混匀，经干燥、粉碎、过筛，混匀后再填充；④挥发油应先用处方中其他药物细粉或用吸收剂吸收后再填充，或制成包合物或微囊使其固体化后再填充；⑤易引湿或混合后发生共熔的药物可酌情加入适量的稀释剂混匀后再填充。

3．药物的填充
硬胶囊的填充可分手工填充和机械填充。

手工填充效率低，装量差异大，只适于小量制备，企业大批量生产时多采用胶囊自动填充机进行药物填充。

胶囊自动填充机的式样、型号很多，依填充方式不同可归纳为五种类型，如图3。

a 型自由流入物料；
b 型用柱塞上下往复运动压进物料；
c 型由螺旋钻压进物料；
d 型在填充管内，先将药物压成单剂量，再填充于胶囊中。

应根据物料性质选用胶囊剂填充机，a 、b 型填充机对物料要求不高，只要物料不易分层即可；c 型填充机要求物料流动性好、不易分层，常需制粒才能达到；d 型适用于流动性差，但混合均匀的物料，如针状结晶，吸湿性药物。

若填充物料是中药浸膏，可加适量黏合剂压成单位量后再填充；
e 型适用于各种类型的药物，对于可单独填充的药物，无需加入润滑剂。

图3 胶囊自动填充机的类型
胶囊自动填充机的填充方式虽不同，但填充流程是一样的。

图4是全自动胶囊填充机的填充操作流程：①空胶囊的供给；②空胶囊的排列；③空胶囊校准方向；④空胶囊的分离；⑤填充内容物；⑥胶囊套合、锁口；⑦胶囊排出等工序。

胶囊可分为平口胶囊和锁口胶囊两种。

目前，大生产中多使用锁口胶囊，囊帽、囊身套合后即咬合封口，无需再进行封口操作。

平口胶囊在使用时，则需要封口，即在药物填充套合后，需用与制备空胶囊相同浓度的明胶液在囊帽、囊身套合处旋转涂上一圈，进行封口，以防止药物泄露。

平口胶囊现已少用。

填充封口后，必要时应进行除粉和抛光处理。

二、软胶囊剂的制备
（一）软胶囊剂的囊材
软胶囊囊壁具有可塑性强与弹性大的特点。

其囊材主要由明胶、增塑剂（甘油、山梨醇或两者混合物）、附加剂（防腐剂、遮光剂、着色剂和矫味剂等）和水组成。

其中，明胶、增塑剂、水三者的比例是影响软胶囊能否成型的关键，三者的比例通常为1.0：（0.4～0.6）： 1.0。

由于软胶囊在放置过程中仅是水分损失，因此，明胶与增塑剂的比例十分重要，增塑剂用量过多则囊壁过软，增塑剂用量过少则囊壁过硬。

（二）软胶囊剂对填充物的要求
软胶囊中可填充各种油类及对囊壁无溶解作用的液体药物、药物溶液、混悬液、W/O 型乳浊液等，也可填充固体药物粉末。

填充固体药物时，药粉至少应过五号筛（80目）。

填充混悬液时，常用植物油或PEG-400作分散介质，并加入助悬剂。

油状介质常选用10%～30%的油蜡混合物作助悬剂，非油状介质则选用1%～15%的PEG-4000或PEG-6000作助悬剂。

必要时可加抗氧剂、表面活性剂等附加剂来提高软胶囊的稳定性与生物利用度。

注意：药物溶液若含水超过5%，或含低分子量的水溶性和挥发性的有机化合物如乙醇、丙酮、酸、胺、酯等，均能使软胶囊囊材软化或溶解；O/W 型乳剂填充于软胶囊中，可使乳剂失水破坏；醛类可使明胶变性，故均不宜制成软胶囊。

填充液的pH 应控制在 4.5～7.5
图4 全自动胶囊填充机填充操作流程图
之间，否则易使明胶水解或变性，导致囊壁泄漏或影响软胶囊的溶解，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液进行调整。

（三）软胶囊剂大小的选择
软胶囊剂有球形、椭圆形等多种形状。

为便于成型，容积一般要求尽可能小。

对于内容物为混悬液的软胶囊，为求得适宜的软胶囊大小，可用混悬固体的“基质吸附率”（Base adsorption）计算。

基质吸附率系指将固体药物1g制成可制备胶囊的混悬液时所需液体基质的克数。

基质吸附率可按下式计算。

基质吸附率＝基质重量/固体药物重量
根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合均匀，测其堆密度，便可决定包制一定剂量的混悬液所需模具的大小。

显然固体药物粉末的形态、大小、密度、含水量及亲油亲水性对基质吸附率有影响，从而影响软胶囊的大小。

（四）软胶囊剂的制备方法
软胶囊剂的制备方法有滴制法和压制法两种。

1．滴制法（滴丸法）
由具有双层滴头的滴丸机完成，设备及工作原理见图5。

系将制备好的药液和明胶液分别置于药液贮罐和明胶液贮罐中保温待用。

开启机器后，药液和明胶液经定量控制器分别由滴丸机双层滴头的内层与外层以不同速度定量滴出，使定量的胶液将定量的药液包裹，滴入与胶液不相混溶的冷却剂（如液体石蜡）中，由于表面张力作用使之成为球形，并逐渐凝固成软胶囊。

收集胶囊后用纱布拭去附着的冷却液，用乙醇洗净残留冷却剂，再经20～30℃干燥即得。

此法制备的软胶囊是无缝的，故又称无缝胶丸。

图10-5 软胶囊（胶丸）滴制法生产过程示意图
2．压制法
根据囊材处方，将一定配比的原、辅料配成胶液，制成厚薄均匀的胶片；再将填充物置于两胶片间，用钢板模或旋转模压制成囊，因而又分为钢板模压法和旋转模压法两种。

（1）钢板模压法系用钢板模手工压制，此法纯手工操作，劳动强度大，生产效率低，成品率低，一般在85%以下，装量差异较大，主要适用于软胶囊剂的小量制备。

（2）旋转模压法一般采用自动旋转轧囊机进行压制，适用于软胶囊剂的工厂大量生产，其设备及制囊原理见图6。

系将制备好的药液（或药粉）和明胶液分别放入贮液槽和涂胶机箱内待用。

开启机器后，胶液在滚筒上流过冷却，形成一定厚度的两条胶带，分别经送料轴进入楔形注入器与冲模滚筒之间。

此时药液借填充泵的推动，定量地落入两胶片之间，随着冲模滚筒的相对旋转，将药液包裹成软胶囊，剩余的胶片自动切割分离。

因所制备的软胶囊有接缝，故又称有缝胶丸。

此法可连续生产，产量大，物料损耗小，装量差异小，成品率可达98%。

图6 自动旋转轧囊机制囊原理图
三、肠溶胶囊剂的制备
肠溶胶囊的制备主要有两种方法：一种是在普通胶囊壳表面包上肠溶性衣料：如用PVP 作底衣层，然后用蜂蜡等作外层包衣，也可用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、丙烯酸树脂II号等溶液包衣，其肠溶性较为稳定。

另一种是把溶解好的肠溶材料直接加到明胶液中，然后加工制成肠溶空胶囊，再填充药物。

过去曾采用甲醛浸渍法处理空胶囊，使囊壳明胶甲醛化后在胃液中不溶，而在肠液中溶解。

甲醛浸渍法处理的肠溶胶囊，肠溶性很不稳定，现
已少用。

市场上已有不同部位溶解的肠溶空胶囊销售，药品生产企业可根据需要进行选购，
在生产中应用较多。