调节性T淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞17在HBV相关性肝病中的作用 周燕

ＺＨＯＵ Ｙａｎ ＪＩＮＧ Ｘｉａｎｇ ＺＨＵ Ｚｈｅｎｇｙａｎ．
Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｔ － ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ － ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ＨＢＶ － ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｈａｓ ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎ
目前，免疫细胞在 ＨＢＶ 感染免疫调节中的作用得到广泛关注。 对近年来调节性 Ｔ 淋巴细胞（ Ｔｒｅｇ ） 和辅助性 Ｔ 淋巴细胞 （ Ｔｈ） １７ 在 ＨＢＶ 相关性疾病，尤其是 ＨＢＶ 相关性肝纤维化和肝衰竭以及肝细胞癌的发生、发展和预后中所起的作用进行了回顾。 指出了 Ｔｒｅｇ 和 Ｔｈ１７ 在 ＨＢＶ 感染不同时期的动态变化及其在肝细胞癌中的作用还需要进一步研究，并期待后期研究通过不同信号 通路对 Ｔｒｅｇ 或 Ｔｈ１７ 进行调节，为 ＨＢＶ 相关疾病治疗提供更加精准的方向。 肝炎病毒， 乙型； Ｔ 淋巴细胞， 调节性； Ｔ 淋巴细胞， 辅助诱导； 综述 Ｒ５１２． ６２㊀ ㊀ ㊀ Ａ㊀ ㊀ ㊀ １００１ － ５２５６ ２０１６ １０ － １９９４ － ０４
１９９４
３２ 卷 １０ 期 ２０１６ 年 １０ 月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３２ Ｎｏ． １０， Ｏｃｔ． ２０１６ 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第
¦§% Ｔ ¨©_`/ª«% Ｔ ¨©_` １７ S ＨＢＶ 5z!* »
１天 ３００１７０ ； ２ 天 ３００１７０ ； （ 津 医 科 大 学 第 三 中 心 临 床 学 院 ，天 津 津 市 第 三 中 心 医 院 超 声 科 ， 天 津 ３天 ３００１７０ ） 津 市 人 工 细 胞 重 点 实 验 室 ，天 津 市 肝 胆 疾 病 研 究 所 ，天 津
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． 调 Ｔ淋 Ｔ淋 １７ 在 ＨＢＶ 相 周 燕 ， 等 节 性 巴 细 胞 和 辅 助 性 巴 细 胞 关 肝 病 中 的 作 用Fra bibliotek１９９５
Ｆｏｘｐ３ 和 ＲＯＲγｔ 的 稳 定 表 达 机 制 以 及 它 的 功 能 还 不 清 楚 。 ２㊀ Ｔｒｅｇ 在 ＨＢＶ 感 染 和 肝 纤 维 化 中 的 作 用 ［ ］表 ＨＢＶ 感 ＨＢＶ 相 多 数 研 究 明 ， 在 慢 性 染 和 关 肝 纤 Ｔｒｅｇ 及 维 化 患 者 的 外 周 血 及 肝 组 织 内 ， 相 关 细 胞 因 子 的 表 达 升 ［ ］显 ＣＨＢ 患 Ｔｒｅｇ 主 者 中 尤 为 显 著 。研 究 结 果 示 ， 高 ， 且 在 ＣＨＢ 患 ＨＢＶ ＤＮＡ 载 要 聚 集 在 者 的 肝 内 汇 管 区 ， 并 与 量 呈 正 相 ＨＢＶ 特 关 。Ｔｒｅｇ 可 通 过 抑 制 异 性 细 胞 毒 性 细 胞 的 增 殖 和 功 能 ＣＤ４ Ｔ 淋 巴 细 胞 相 关 因 子 的 分 泌 来 阻 止 免 疫 过 激 反 应 造 以 及 ［ ］ Ｔｒｅｇ 会 ＨＢＶ 的 成 的 肝 损 伤 。但 与 此 同 时 ， 阻 碍 清 除 ， 造 ［ ］。然 ［ ］发 ＨＢＶ 感 成 病 毒 的 持 续 存 在 而 ， 也 有 研 究 现 染 者 Ｔｒｅｇ 并 未 升 高 ， 具 体 情 况 尚 不 清 楚 。 外 周 血 中 Ｔｒｅｇ 具 近 年 来 ， 在 体 的 免 疫 抑 制 机 制 方 面 的 研 究 也 取 得 ［ ］发 Ｔｒｅｇ， 了 一 定 的 进 展 。Ｗｅｉ 等 现 ， 封 闭 小 鼠 体 内 的 会 导 致 ＡＬＴ 升 ＴＧＦβ ｍＲＮＡ 的 小 鼠 血 清 中 高 ， 肝 脏 内 单 个 核 细 胞 的 表 ＩＬ － １０ ｍＲＮＡ 表 达 水 平 无 明 显 改 变 。因 此 作 达 将 降 低 ， 而 ［ ］认 ＴＧＦβ 在 为 小 鼠 肝 损 伤 中 起 到 了 保 护 作 用 。Ｅｒｈａｒｄｔ 者 ［ ］则 ＩＬ － １０ 而 ＴＧＦβ。他 等 认 为 对 肝 脏 起 到 保 护 作 用 的 是 非 们 通 过 预 先 用 低 剂 量 的 刀 豆 蛋 白 刺 激 小 鼠 ， 等 待 小 鼠 建 立 对 刀 豆 蛋 白 的 免 疫 耐 受 后 再 次 用 刀 豆 蛋 白 刺 激 小 鼠 ， 发 现 小 鼠 血 浆 中 ＩＬ － １０ 升 ＴＧＦβ 及 ｍＲＮＡ 的 高 ， 而 表 达 无 明 显 改 变 。２ 者 对 Ｔｒｅｇ 的 Ｗｅｉ 等 免 疫 抑 制 机 制 研 究 结 论 的 分 歧 可 能 与 是 在 肝 损 Ｅｒｈａｒｄｔ 等 伤 的 急 性 期 检 测 的 相 关 因 子 ， 而 则 是 在 小 鼠 免 疫 耐 ＴＧＦβ 和 ＩＬ － １０ 有 可 能 在 急 性 期 和 受 期 检 测 的 相 关 因 子 有 关 ， 免 疫 耐 受 期 分 别 起 到 保 护 作 用 。 Ｔｒｅｇ 除 ＨＢＶ 感 了 抑 制 染 导 致 的 肝 损 伤 外 ， 还 能 通 过 细 胞 接 触 和 剂 量 依 赖 的 方 式 抑 制 肝 星 状 细 胞 向 成 纤 维 细 胞 转 化 ， 减 少 相 关 细 胞 因 子 的 分 泌 并 下 调 动 蛋 白 的 表 达 ， 从 而 阻 止 α肌 ［ ］。 肝 纤 维 化 的 进 展 ３㊀ Ｔｒｅｇ 在 ＨＢＶ 相 关 性 肝 细 胞 癌 中 的 作 用 Ｔｒｅｇ 在 ＨＢＶ 感 虽 然 染 造 成 的 肝 损 伤 和 肝 纤 维 化 中 起 到 了 保 护 作 用 ， 但 是 ， 对 ＨＢＶ 相 关 性 肝 细 胞 癌 患 者 来 说 却 并 非 如 Ｔｒｅｇ 此 。ＨＢＶ 相 关 性 肝 细 胞 癌 患 者 外 周 血 或 肝 组 织 中 升 高 的 ［ ］。可 可 导 致 患 者 的 总 生 存 期 和 无 瘤 生 存 期 缩 短 能 与 Ｔｒｅｇ 抑 制 肿 瘤 特 异 性 杀 伤 细 胞 的 增 殖 和 分 泌 、 降 低 人 体 对 ＩＦＮγ 的 ［ ］ 肿 瘤 的 免 疫 反 应 、促 进 肿 瘤 的 发 展 有 关 。此 外 ，Ｈｕａｎｇ ［ ］研 Ｔｒｅｇ 的 等 究 发 现 肝 内 浸 润 数 目 和 肝 癌 细 胞 的 分 化 程 度 以 及 微 血 管 的 数 量 有 关 ， 低 分 化 肝 细 胞 癌 中 Ｔｒｅｇ 数 量 较 高 分 化 肝 细 胞 癌 中 少 ， 而 微 血 管 的 数 量 与 正 相 关 ， 进 一 步 Ｔｒｅｇ 呈 预 示 肝 细 胞 癌 的 发 展 和 预 后 有 着 密 切 的 关 系 。 Ｔｒｅｇ 和 ４㊀ Ｔｈ１７ 在 ＨＢＶ 感 染 和 肝 纤 维 化 中 的 作 用 和 样 ， 关 性 疾 病 患 者 的 外 周 血 中 是 Ｔｒｅｇ 一 Ｔｈ１７ 在 ＨＢＶ 相 ［ ］。与 Ｔｒｅｇ 不 升 高 的 ， 其 数 量 随 病 程 的 进 展 而 进 一 步 增 加 同 的 是 ， Ｔｈ１７ 的 ＨＢＶ 数 量 与 肝 损 伤 的 严 重 程 度 有 关 。Ｔｈ１７ 在 ［ ］。 ＩＬ － １７ 和 ＩＬ － ２２ 相 关 性 疾 病 中 的 作 用 离 不 开 其 分 泌 的 ＩＬ － １７ 与 ＩＬ － １７ 因 其 中 表 达 于 肝 星 状 细 胞 的 子 受 体 结 合 可 促 进 肝 星 状 细 胞 相 关 细 胞 因 子 的 分 泌 ， 并 上 调 肌 动 蛋 白 的 表 达 ， 促 使 肝 星 状 细 胞 向 成 纤 维 细 胞 转 化 ， 而 激 活 的 肝 星 状 细 胞 又 可 促 进 生 长 ， 两 者 起 到 相 互 促 进 的 作 用 ， 共 同 参 与 肝 Ｔｈ１７ 的
㊀ 燕 ㊀ 翔 周 ，经 ，朱 争 艳
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摘 要 ：
关 键 词 ： 中 图 分 类 号 ：
文 献 标 志 码 ：
文 章 编 号 ：
（ ）
（ Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１７０ ，Ｃｈｉｎａ） （ ） ｔｉｏｎ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ （ Ｔｒｅｇ）ａｎｄ Ｔ － ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌ ｔｙｐｅ １７ （ Ｔｈ１７ ）ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ＨＢＶ － ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｉｔ ｉｓ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ＨＢＶ － ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ， ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ Ｔｒｅｇ ａｎｄ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｎｅｅｄ ｆｕｒｔｈｅｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｎ Ｔｒｅｇ ｏｒ Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｐｒｏ ｖｉｄｅ ａ ｍｏｒｅ ｐｒｅｃｉｓｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＢＶ － ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ；Ｔ － ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ；Ｔ － ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｈｅｌｐｅｒ － ｉｎｄｕｃｅｒ；ｒｅｖｉｅｗ ［］。Ｔｒｅｇ 可 ㊀ ㊀ 长 ＨＢＶ 感 ＩＬ － １０ 和 ＴＧＦβ 等 期 慢 性 染 易 导 致 肝 硬 化 和 肝 细 胞 癌 的 发 的 标 志 物 通 过 分 泌 细 胞 因 子 与 ［ ］ ＨＢＶ 感 ８０％ ， 生 。据 统 计 ， 在 肝 细 胞 癌 患 者 中 ， 染 者 占 近 Ｔ淋 细 胞 接 触 的 方 式 来 抑 制 细 胞 毒 性 巴 细 胞 的 增 殖 和 功 能 ， ［］。当 ＨＢＶ 相 ５年 即 使 行 根 治 切 除 术 后 ， 关 肝 细 胞 癌 患 者 的 生 存 率 并 维 持 免 疫 平 衡 其 数 量 减 少 或 功 能 低 下 时 将 引 起 系 统 ６５％ ［ ］。此 ＨＢＶ 相 ５年 性 也 仅 为 外 ， 失 代 偿 期 关 肝 硬 化 患 者 的 红 斑 狼 疮 、 类 风 湿 性 关 节 炎 和 原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎 等 自 身 免 ［ ］ ［］。因 １４％ 。而 ＨＢＶ 感 生 存 率 仅 为 目 前 从 慢 性 染 发 展 到 肝 细 胞 疫 相 关 性 疾 病 的 发 生 此 自 身 免 疫 调 节 系 统 中 起 Ｔｒｅｇ 在 ［ ］表 癌 的 机 制 尚 不 明 确 。最 近 研 究 Ｔ淋 明 调 节 性 巴 细 胞 到 了 重 要 的 作 用 。 Ｔｒｅｇ） Ｔ淋 １７ 共 ＨＢＶ 感 和 辅 助 性 巴 细 胞 （Ｔｈ） 同 参 与 染 者 的 １． ２㊀ Ｔｈ１７ 简 （ 一 种 多 功 能 且 具 有 可 塑 性 的 ㊀ Ｔｈ１７ 是 ＣＤ４ Ｔ 介 ［ ］。Ｔｈ１７ 通 ＨＢＶ 相 免 疫 调 节 ， 并 且 在 慢 性 乙 型 肝 炎 （ＣＨＢ） 、 关 肝 纤 维 化 、 淋 巴 细 胞 群 ， 与 多 种 着 密 切 的 关 系 过 分 泌 Ｔｈ 有 肝 衰 竭 以 及 肝 细 胞 癌 中 起 到 了 重 要 作 用 。因 此 ， 了 解 Ｔｒｅｇ 和 ＩＬ － １７ 、 ＩＬ － ２２ 、 ＩＬ － ２１ 、 ＩＬ － ２３ 和 ＴＮＦα 等 细 胞 因 子 诱 导 炎 症 Ｔｈ１７ 在 ＨＢＶ 相 ＨＢＶ 相 关 性 疾 病 中 的 作 用 及 机 制 有 助 于 为 关 因 子 的 产 生 和 上 调 炎 性 基 因 的 表 达 来 促 进 炎 症 的 发 生 ， 具 有 强 ［ ］ 疾 病 的 治 疗 提 供 新 的 方 向 。 分 化 和 大 的 促 炎 作 用 。Ｔｈ１７ 的 ＴＧＦβ、 ＩＬ － ６ 、 ＩＬ － ２３ 等 １㊀ Ｔｒｅｇ 和 Ｔｈ１７ 简 介 ［ ］。初 细 胞 因 子 相 关 始 巴 细 胞 在 刺 激 下 ， 既 表 Ｔ淋 ＴＧＦβ 的 １． １㊀ Ｔｒｅｇ 简 ㊀ Ｔｒｅｇ 是 Ｔ淋 ＣＤ２５ 、 免 疫 调 节 巴 细 胞 ， 高 表 达 介 孤 独 核 受 体 转 录 因 子 （ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｏｒｐｈａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ γｔ， Ｔ淋 ４和 细 胞 毒 性 巴 细 胞 相 关 抗 原 糖 皮 质 激 素 诱 导 的 肿 瘤 坏 达 ［ ］。其 ＲＯＲγｔ） Ｆｏｘｐ３ 转 ＲＯＲγｔ 是 Ｔｈ１７ 特 ， 又 表 达 录 因 子 中 ， 死 因 子 受 体 分 子 以 及 叉 头 转 录 因 子 （ｆｏｒｋｈｅａｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃ 有 ［ ］ 的 标 志 物 。在 协 同 刺 激 下 ， 剪 ＴＧＦβ 和 ＩＬ － ６ 的 Ｆｏｘｐ３ 被 其 中 有 的 转 录 因 子 ， 常 作 为 ｔｏｒ， Ｆｏｘｐ） ３， Ｆｏｘｐ３ 是 Ｔｒｅｇ 独 Ｔｒｅｇ 切 ， 初 始 巴 细 胞 向 化 ， 并 在 作 用 下 细 胞 Ｔ淋 Ｔｈ１７ 分 ＩＬ － ２３ 的 表 型 得 以 稳 定 表 达 ； 在 缺 乏 ＩＬ － ６ 的 ＲＯＲγｔ 被 环 境 中 ， 剪 切 ， 初 ［ ］。最 ［ ］报 ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１６． １０． ０４０ 巴 细 胞 则 向 化 近 研 究 道 ， 体 内 存 在 Ｔ淋 Ｔｒｅｇ 分 始 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１６ － ０６ － ０７ ； ２０１６ － ０７ － ２５ 。 一 种 既 表 达 又 表 达 的 细 胞 ， 这 类 新 型 的 细 胞 可 能 是 Ｆｏｘｐ３ ＲＯＲ ｔ γ 基 金 项 目 ： 天 津 市 卫 生 局 公 关 基 金 资 助 （ １３ＫＧ１１１ ） 作 者 简 介 ： 周 燕 （ ， 女 ， 主 要 从 事 影 像 医 学 与 核 医 学 方 面 的 研 究 。 １９９０ － ） Ｔ淋 Ｔｒｅｇ 或 Ｔｈ１７ 转 从 初 始 巴 细 胞 向 换 中 产 生 的 ， 也 可 能 是 在 特 通 信 作 者 ： 经 翔 ， 电 子 信 箱 ： ｄｒ． ｊｉｎｇｘｉａｎｇ＠ ａｌｉｙｕｎ． ｃｏｍ。 殊 的 免 疫 微 环 境 中 ， 相 互 转 换 中 产 生 的 ， 但 是 其 能 Ｔｒｅｇ 和 Ｔｈ１７ 在