神经白塞综合征诊治进展

神经白塞综合征诊治进展
陆翠ꎬ周水阳ꎬ赵迎春
(南京医科大学上海松江临床医学院ꎬ上海２０１６００)
㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ １９ ０３０
通信作者:赵迎春ꎬＥｍａｉｌ:ｚｈａｏｙｉｎｇｃｈｕｎ９０７７＠１６３.ｃｏｍ
中图分类号:Ｒ３２０.５４㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)１９￣３９０２￣０５
㊀㊀摘要:白塞综合征是一种慢性系统性血管炎ꎬ当累及神经系统时称为神经白塞综合征(ＮＢＳ)ꎬ目前其病因和发
病机制尚未明确ꎮＮＢＳ较为罕见ꎬ中枢神经系统受累时可分为实质型㊁非实质型和混合型ꎬ临床表现有头痛㊁发热㊁偏瘫㊁构音障碍㊁共济失调等ꎮ在ＮＢＳ急性期磁共振成像可见Ｔ２高信号病灶ꎬ慢性期的特征表现为脑干萎缩ꎮＮＢＳ的诊断主要依靠临床及影像学检查ꎬ实验室检查无特异性抗体ꎬ治疗则多根据临床经验及专家意见ꎬ药物多选择糖皮质激素和免疫抑制剂ꎬ预后较差ꎮ
关键词:白塞综合征ꎻ白塞病ꎻ神经白塞综合征ꎻ神经系统受累ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓＳｙｎｄｒｏｍｅＬＵＣｕｉꎬＺＨＯＵＳｈｕｉｙａｎｇꎬＺＨＡＯＹｉｎｇｃｈｕｎ
ＳｈａｎｇｈａｉＳｏｎｇｊｉａｎｇＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇｈａｉ２０１６００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺＨＡＯＹｉｎｇｃｈｕｎꎬＥｍａｉｌ:ｚｈａｏｙｉｎｇｃｈｕｎ９０７７＠１６３.ｃｏｍ
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｂｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｓｙｓｔｅｍｉｃｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ.Ｉｔｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｓｃａｌｌｅｄｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＮＢＳ)ꎬｗｈｏｓｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｒｅｓｔｉｌｌｕｎｃｌｅａｒ.Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｉｓｒａｒｅ.Ｔｈｅｒｅａｒｅｔｈｒｅｅｔｙｐｅｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖ￣
ｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ:ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔꎬｅｘｔｒａ￣ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｆｏｒｍａｎｄｍｉｘｅｄｔｙｐｅ.Ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａ￣ｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｈｅａｄａｃｈｅꎬｆｅｖｅｒꎬｈｅｍｉｐｌｅｇｉａꎬｄｙｓａｒｔｈｒｉａꎬａｔａｘｉａ.ＯｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＴ２ｈｙｐｅｒｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓｌｅｓｉｏｎｓｃａｎｂｅｓｅｅｎｉｎｔｈｅａｃｕｔｅｐｈａｓｅꎬａｎｄｂｒａｉｎｓｔｅｍａｔｒｏｐｈｙｉｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｆｅａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｐｈａｓｅ.Ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｐｅｎｄｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｉｍａｇｉｎｇｆｅａｔｕｒｅｓ.Ａｓｔｏｔｈｅｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅｉｓｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙ.Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｍｏｓｔｌｙｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｎｄｅｘｐｅｒｔｉｓｅｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔｓ.Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅａｇｅｎｔｓａｒｅ
ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｈｏｉｃｅ.ＴｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＮＢＳｉｓｕｓｕａｌｌｙｐｏｏｒ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅꎻＮｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎻＮｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
㊀㊀白塞综合征是一种病因不明的系统性血管炎ꎬ特征为反复口腔溃疡㊁生殖器溃疡以及皮肤和眼部病变ꎬ并可出现血管㊁胃肠道及神经系统受累表现[１]ꎮ１９３７年ꎬ白塞综合征被首次报道ꎬ以后这类疾病被命名为白塞病ꎬ直到２０１８年国际上提出用白塞综合征取代白塞病的旧称[２￣３]ꎮ白塞综合征存在显著的地区差异ꎬ以地中海㊁中东和远东地区的发病率最高ꎬ土耳其是世界上发病率最高的国家ꎬ高达
４２０人/１０万[４]ꎮ白塞综合征好发年龄为３０~４０岁ꎬ儿童或５０岁以上患者少见[５]ꎮ５％~１５％的白塞
综合征患者可出现神经系统受累[６]ꎬ临床上通常将由白塞综合征直接导致的神经系统受累称为神经白塞综合征(ｎｅｕｒｏ￣ＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＮＢＳ)ꎮ目前白塞综合征的病因和发病机制尚不明确ꎬ有学者认为是由于遗传易感人群感染或环境因素引发的自身免疫过程并导致发病[７￣８]ꎮ人类白细胞抗原(ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎꎬＨＬＡ)￣Ｂ５１是白塞综合征最强的遗传风险因子ꎬ在ＮＢＳ中也存在较高的ＨＬＡ￣Ｂ５１阳性率[７]ꎬ提示ＮＢＳ可能与该基因有一定的相关
性ꎮ现就ＮＢＳ的诊治进展予以综述ꎮ１㊀诊㊀断
１.１㊀白塞综合征神经系统外临床表现㊀了解ＮＢＳ的临床表现前ꎬ首先要熟悉白塞综合征的临床表现ꎬ
这对诊断ＮＢＳ非常重要ꎮ口腔溃疡是白塞综合征最常见的表现ꎬ见于９３％~１００％的患者ꎬ伴生殖器溃疡时ꎬ特异性较高[８]ꎬ皮肤病变还可有结节性红斑㊁假性毛囊炎㊁丘疹脓疱性皮损等ꎮ除皮肤黏膜病变外ꎬ眼部受累亦常见ꎬ典型眼部表现为慢性反复发作性双侧非肉芽肿性葡萄膜炎(可以是前㊁后葡萄膜炎或者全葡萄膜炎)ꎬ也可出现白内障㊁青光眼㊁玻璃体炎㊁视网膜炎等[９]ꎮ以往白塞综合征被称为口￣眼￣生殖器三联征ꎬ但除皮肤黏膜和眼部病变外ꎬ白塞综合征还可有其他系统表现ꎮ白塞综合征的血管病变可累及全身大小血管ꎬ包括动㊁静脉ꎬ以浅表静脉血栓形成和深静脉血栓最为常见ꎬ影响１５％~４０％的白塞综合征患者[１０]ꎮ４５％的患者可出现关节痛和(或)关节炎ꎬ膝关节及踝关节受累最常见[１１]ꎮ胃肠道受累的患者可出现胃肠道黏膜溃疡ꎬ溃疡多见于回盲部ꎬ患者可出现恶心㊁腹痛㊁腹泻ꎬ腹泻可为血性ꎬ甚至出现消化道穿孔ꎮ耳部受累者可出现听力下降和平衡障碍ꎮ总之ꎬ白塞综合征的临床表现多样ꎬ涉及人体多个系统ꎬ患者可能广泛分布于风湿科㊁皮肤科㊁眼科等多个科室ꎬ临床医师应对具有上述多个系统表现的患者提高警惕ꎬ注意排除白塞综合征ꎮ
１.２㊀白塞综合征神经系统受累临床表现㊀白塞综合征可出现神经系统受累ꎬ神经系统受累是白塞综合征致残㊁致死的主要原因之一ꎮ根据神经系统表现是否为白塞综合征直接引起ꎬ可将神经系统受累分为两类ꎬ即原发性或直接由白塞综合征引起(就是通常所指的ＮＢＳ)和继发性或间接由白塞综合征引起[１２]ꎮＮＢＳ在所有白塞综合征患者中的发病率为５％~１０％[５]ꎬ虽然发生率不高ꎬ但其高致残率和高病死率也应引起重视ꎮ根据临床和神经影像学检查ꎬ通常将中枢神经系统(ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬＣＮＳ)受累的ＮＢＳ分为３型:实质性ＮＢＳ(ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌＮＢＳꎬｐ￣ＮＢＳ)ꎬ表现为ＣＮＳ炎症性实质病变ꎻ非实质性ＮＢＳ(ｎｏｎ￣ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌＮＢＳꎬｎｐ￣ＮＢＳ)ꎬ表现为以脑静脉血栓形成(ｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓꎬＣＶＴ)为主的颅内血管病变ꎻ混合型ꎬ同时存在上述两种情况ꎬ该型临床罕见[３ꎬ５]ꎮｐ￣ＮＢＳ根据临床病程又进一步细分为急性ｐ￣ＮＢＳ和慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ[１３]ꎮ急性ｐ￣ＮＢＳ多急性起病ꎬ短时间内出现各种神经系统受累表现ꎻ而慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ则起病隐匿ꎬ逐渐出现各种神经系统表现ꎬ病情进行性加重ꎬ临床漏
诊㊁误诊率高ꎬ预后不佳ꎮ头痛是ＮＢＳ￣ＣＮＳ最常见
的临床特征ꎬ除头痛外ꎬ不同类型的ＮＢＳ还有不同
的表现ꎮ
１.２.１㊀ｐ￣ＮＢＳ㊀ＮＢＳ中７５％~８０％的患者表现为实
质受累ꎬ患者可表现为头晕㊁头痛㊁发热㊁精神错乱㊁
人格改变㊁痴呆㊁括约肌功能紊乱㊁颅神经功能障碍㊁
感觉障碍㊁构音困难㊁共济失调和偏瘫等ꎬｐ￣ＮＢＳ病
死率高ꎬ仅次于动脉瘤[７ꎬ１２￣１３]ꎮ一项荟萃分析研究了急性ｐ￣ＮＢＳ和慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ的临床特征ꎬ急
性ｐ￣ＮＢＳ患者多见脑膜脑炎和(或)脑干脑炎伴高
热ꎬ脑脊液细胞计数升高ꎻ而慢性进展型ｐ￣ＮＢＳ患
者则以精神错乱㊁痴呆㊁构音障碍和共济失调更常
见[１３]ꎮ上述临床表现与其他神经系统疾病相比无明显特异性ꎬ因此要求临床医师在接诊这类患者时ꎬ应仔细询问有无白塞综合征典型的口腔溃疡㊁葡萄膜炎㊁生殖器溃疡等神经系统外表现ꎬ详细的病史采集及体格检查在诊断过程中至关重要ꎮ
ＮＢＳ一旦累及眼部危害较大ꎬＬａｍａｒｉ等[１４]报道显示ꎬ１４８例白塞综合征患者中３７％出现视神经受累ꎮ在一项纳入２１７例ＮＢＳ患者的回顾性研究中ꎬ２９例(１３.３％)患者出现眼部表现ꎬ包括视盘水肿(与颅内压增高相关)㊁视盘炎㊁球后视神经炎㊁动眼和外展神经麻痹以及视神经萎缩等ꎬ患者表现为头痛㊁视力模糊㊁视力降低㊁复视㊁视野缺损等ꎬ严重者可致失明[１５]ꎮ因此ꎬ白塞综合征除常见的葡萄膜炎等眼部炎症表现外ꎬ还可影响视神经㊁外展神经等ꎬＮＢＳ眼部受累有致残的可能ꎬ危害大ꎬ及时治疗是改善视力的关键ꎮ
１.２.２㊀ｎｐ￣ＮＢＳ㊀当ＣＶＴ为ＮＢＳ的主要表现时ꎬ也
称为 血管￣白塞综合征 或 血管￣白塞病 ꎬ占ＮＢＳ
的２０％ꎬ通常表现为持续数周的严重头痛[９ꎬ１２]ꎮ神经系统检查可见视盘水肿ꎬ偶有外展神经麻痹ꎬｎｐ￣ＮＢＳ以儿童多见ꎬ与其他引起ＣＶＴ的疾病相比ꎬＮＢＳ￣ＣＶＴ罕见偏瘫㊁意识障碍和癫痫发作ꎬ其临床差异可能是由于ＮＢＳ￣ＣＶＴ中血栓发展较缓慢㊁静脉梗死比例较低等ꎮ脑动脉受累极为罕见ꎬ据报道ꎬＣＮＳ动脉受累仅占０~１２.５％ꎬ表现为动脉瘤㊁动脉狭窄及动脉闭塞[１６]ꎮ另外ꎬ动脉缺血性脑卒中的报道也较少ꎬＴａｓｃｉｌａｒ等[１７]报道了１例２５岁的青年男性患者ꎬ有白塞综合征病史７年ꎬ因基底动脉堵塞
突发左侧肢体偏瘫ꎬ６ｄ后因再次头痛ꎬ复查头颅磁共振成像(ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇꎬＭＲＩ)提示左乙状窦㊁远端颈内静脉及直窦血栓形成ꎮＢｒｅｎｉèｒｅ等[１６]报道了２例ＣＶＴ合并动脉受累的患者ꎬ其中
１例为２７岁的男性ꎬ白塞综合征诊断明确ꎬＭＲＩ提示左侧额叶出血ꎬＣＴ血管造影显示胼周动脉分支动脉瘤ꎬ５ｄ后出现双眼复视ꎬ复查ＣＴ血管造影提示上矢状窦㊁右乙状窦和横窦静脉血栓形成ꎬ动脉造影显示胼周动脉血栓性动脉瘤ꎻ而另１例为２０岁的女性白塞综合征患者因头痛就诊ꎬＣＴ血管造影提示上矢状窦及左横窦血栓形成ꎬ６个月后出现右侧大脑中动脉闭塞ꎬ３个月后再次出现颈内动脉虹吸部闭塞ꎮｎｐ￣ＮＢＳ临床少见ꎬ主要表现为ＣＶＴꎬ罕见动脉受累者ꎮ年轻患者出现剧烈头痛㊁颅内静脉血栓形成ꎬ应注意排除白塞综合征ＣＶＴꎬ积极寻找有无皮肤黏膜病变等白塞综合征依据ꎮ
１.２.３㊀其他㊀在ＮＢＳ中可出现 神经￣精神￣白塞 的精神症状ꎬ焦虑和抑郁是白塞综合征最常见的精神症状ꎬ相关报道较少ꎬ至今仅少数个案报道ꎮｖａｎＨａｍ等[１８]曾报道１例以精神症状为首发的白塞综合征患者ꎬ患者出现行为怪异㊁骚扰儿童㊁自杀倾向㊁注意力无法集中㊁举止粗鲁和抑郁等表现ꎬ随后出现口腔㊁生殖器溃疡等典型白塞综合征表现ꎮ当白塞综合征患者出现精神症状时ꎬ还需注意排除药物因素ꎬ糖皮质激素是常见的导致精神症状的药物之一ꎬ而干扰素也可导致抑郁和自杀倾向[１９]ꎬ用干扰素治疗的白塞综合征患者如果出现精神症状ꎬ应仔细鉴别是否与该药有关ꎮ因此ꎬ白塞综合征患者出现精神症状时需考虑ＮＢＳ的可能ꎬ另外ꎬ还应注意排除药物导致的精神症状ꎮ
１.３㊀辅助检查
１.３.１㊀影像学㊀影像学在ＮＢＳ的诊断中具有重要作用ꎬ其中ＭＲＩ是影像学诊断ＮＢＳ的金标准ꎮ在ＭＲＩ上ꎬｐ￣ＮＢＳ病变通常累及端脑/间脑连接体和脑干ꎬ脑干病灶通常较大且无明显边界ꎬ病灶可延伸至间脑ꎬ也可出现纵向广泛的脊髓病变和肿块样脑部病变ꎬ但极为罕见[２０￣２１]ꎮ小脑病灶在急性期不常见ꎬ但可在随后的进展期以非局限病灶形式出现[５]ꎮ磁敏感加权成像中ꎬｐ￣ＮＢＳ患者病灶中可出现小的出血灶和静脉闭塞[２２]ꎮＮＢＳ中大动脉病变少见ꎬ动脉病变主要累及脑实质外大动脉和脑实质内小动脉[２３]ꎮｐ￣ＮＢＳ急性期可在ＭＲＩ上观察到脑实质内异常病灶ꎬＴ１加权成像等信号或低信号ꎬＴ２则为高信号ꎻ脑干萎缩是慢性期的特征表现ꎮ当患者出现慢性和进行性步态紊乱并显示上述ＭＲＩ特征时ꎬ需注意与ＮＢＳ鉴别ꎬ特别是在白塞综合征的高发地区ꎮ通过ＭＲＩＴ２加权成像可将ｐ￣ＮＢＳ中脊髓受累者分为两类: 百吉饼征 型ꎬ特征是脊髓出现中央低信号ꎬ边缘高信号㊁伴或不伴强化异常病灶ꎻ 运动神经元 型ꎬ表现为脊髓前角细胞对称性受累ꎮ除 百吉饼征 外ꎬ脊髓病变还常见长节段病变ꎬ有时可与视神经脊髓炎病变类似ꎬ但白塞综合征患者不会出现抗水通道蛋白４抗体阳性ꎬ可以此与视神经脊髓炎进行鉴别[２４]ꎮ某些ｐ￣ＮＢＳ在ＭＲＩ上与多发性硬化表现类似ꎬ但与多发性硬化相比ＮＢＳ脑室周围和皮质(或皮质旁)病变相对少见ꎬ而脑干病变较大且可向垂直延伸ꎻ此外ꎬ白塞综合征脊髓病变在ＭＲＩ上多表现为长节段脊髓中央病变ꎬ而多发性硬化则多为短的脊髓外周病变[５]ꎮＮＢＳ￣ＣＶＴ头颅ＭＲＩ扫描则罕见硬脑膜窦闭塞和静脉梗死ꎬＭＲＩ静脉成像可明确ＣＶＴ诊断ꎮ
１.３.２㊀脑脊液㊀脑脊液检查在ＮＢＳ诊断中无明显的特异性ꎬ一般ｐ￣ＮＢＳ急性期ꎬ典型脑脊液表现为中性粒细胞浸润ꎬ此后可转变为以淋巴细胞为主ꎬ脑脊液蛋白水平可略高ꎬ１５％~２０％的患者可出现寡克隆带阳性[５]ꎻ另外ꎬｐ￣ＮＢＳ患者的脑脊液还出现了白细胞介素￣６升高的现象[１３]ꎮＢｅｌｇｈｉｔｈ等[２５]研究发现ꎬ与多发性硬化及其他头痛患者相比ꎬＮＢＳ患者脑脊液中的白细胞介素￣１０水平显著升高ꎮ但这些结果多来自小样本队列研究ꎬ缺少大样本的数据支持ꎮＣＶＴ患者除颅内压升高外ꎬ脑脊液无其他显著异常[２６]ꎮ总之ꎬ脑脊液在ＮＢＳ诊断中无明显特异性ꎬ但脑脊液中白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１０水平升高对ＮＢＳ有一定的提示意义ꎬ并可通过脑脊液与ＣＮＳ感染等疾病进行鉴别ꎮ
１.３.３㊀神经组织活检㊀ＣＮＳ受累的病理因神经组织活检取材困难ꎬ仅有极少文献报道ꎮＨｉｒｏｈａｔａ[２７]曾报道３例ＮＢＳꎬ并通过活检及尸检了解ＮＢＳ的病理特征ꎬ结果发现ꎬ病理结果无明显特异性ꎬ急性或亚急性实质受累表现为血管周围炎ꎬ特征是血管周围有淋巴细胞㊁中性粒细胞以及嗜酸粒细胞(少数情况下)的浸润ꎬ伴或不伴坏死ꎬ且后期炎症浸润
不明显ꎬ以轴突缺失和神经胶质增生为主ꎮ由于目前活检及尸检病理报道均极少ꎬＮＢＳ的病理特点仍需要大样本的研究进一步明确ꎮ
白塞综合征患者出现神经系统表现一般在疾病诊断后的２.５~６.５年[１７]ꎬ因神经系统受累的表现无明显特异性ꎬ故临床上容易出现漏诊㊁误诊ꎮ目前ＮＢＳ诊断仍依据２０１３年国际专家共识诊断标准ꎬ其中ꎬ确诊ＮＢＳ需要满足以下３个条件:满足国际研究小组白塞综合征诊断标准[９]ꎻ存在白塞综合征引起的神经系统症状和体征ꎬ且神经影像学/脑脊液有一项或两项相关的特征性异常ꎻ无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现ꎮ而可能为ＮＢＳ则需要满足以下２个条件中的１个ꎬ且无其他疾病能更好地解释这些神经系统表现:有白塞综合征系统表现ꎬ同时伴类似ＮＢＳ特异性神经系统表现者ꎬ但未满足国际研究小组白塞诊断标准ꎻ满足国际研究小组白塞综合征诊断标准ꎬ但无ＮＢＳ特异表现[２８]ꎮ从上述诊断标准分析ꎬＮＢＳ诊断的确立需符合白塞综合征的诊断ꎬ且排除其他神经系统疾病和一些系统性疾病的神经系统受累等ꎬ因此临床工作中对ＮＢＳ的诊断㊁鉴别诊断尤其重要ꎮ
２㊀治㊀疗
针对白塞综合征ꎬ２０１８年欧洲风湿病联盟更新了管理意见ꎬ并提出了１０项建议ꎬ其中包括对ＮＢＳ的治疗推荐[３]ꎬ但目前仍缺乏针对ＮＢＳ治疗的随机对照试验研究数据ꎬ治疗多依据非对照观察性研究数据及经验进行ꎮ
对于脑实质受累的患者ꎬ推荐大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂(如硫唑嘌呤)治疗ꎮ激素一般采用甲泼尼龙１ｇ/ｄꎬ静脉注射持续７ｄꎬ然后改泼尼松龙(或泼尼松)１ｍｇ/(ｋｇ ｄ)口服ꎬ持续１个月ꎬ在以后的３~６个月中激素逐渐减量ꎬ每１０~１５天减量５~１０ｍｇ[３ꎬ５]ꎮ急性期后ꎬ一般予免疫抑制剂(通常为硫唑嘌呤)以降低复发风险[２９]ꎮ发病时即表现为严重实质受累者㊁给予激素和硫唑嘌呤治疗后病情持续或复发性病变者以及慢性进行性神经系统实质受累者均可使用肿瘤坏死因子￣α单克隆抗体治疗并可从中获益[３０￣３２]ꎮ近年来ꎬ对于重症神经功能障碍及伴多系统严重受累的ＮＢＳ患者ꎬ英夫利昔单抗已代替硫唑嘌呤作为一线治疗ꎮＳｆｉｋａｋｉｓ等[３３]报道显示ꎬ治疗２年后停用英夫利昔单抗仍可实现ＮＢＳ长期缓解ꎬ因此英夫利昔单抗是严重及复发ＮＢＳ患者的优先选择ꎮ但是英夫利昔单抗治疗有激活潜在结核的风险ꎬ因此应在给药前常规筛查结核ꎬ有潜伏性结核患者需给予异烟肼预防(３００ｍｇ/ｄ)治疗６或９个月[３４]ꎮ另外ꎬ也有白细胞介素￣６阻滞剂(如妥珠单抗)㊁环磷酰胺㊁甲氨蝶呤和α干扰素用于ＮＢＳ的报道[２９ꎬ３２]ꎮ陆翠等[３５]曾报道１例慢性进展
型ｐ￣ＮＢＳꎬ反复排便困难伴言语不清ꎬ经大剂量激素及环磷酰胺治疗后病情好转ꎮ研究显示ꎬ使用环孢菌素Ａ的患者神经系统受累风险增加ꎬ建议应避免应用环孢菌素Ａ治疗有神经系统受累的白塞综合征患者ꎬ包括病情不再活动者[３]ꎮ综上所述ꎬ对于脑实质受累的患者可采用糖皮质激素和传统免疫抑制剂(首选硫唑嘌呤ꎬ也可选择环磷酰胺㊁甲氨蝶呤ꎬ但需注意避免使用环孢菌素Ａ)ꎬ对于重症患者可选择生物制剂(肿瘤坏死因子￣α单克隆抗体)ꎮ急性ＣＶＴ推荐大剂量激素以使病情得到快速缓解[７]ꎬ但目前尚无研究数据支持在首次发作的ＣＶＴ中使用免疫抑制剂可获益ꎬ且急性ＣＶＴ复发率低ꎬ因此通常不推荐使用免疫抑制剂ꎮ但可短时间使用抗凝药物ꎬ特别是对于易发生血栓的患者[３]ꎮ因白塞综合征易发生动脉瘤ꎬ因此采用大剂量激素治疗ＣＶＴ患者时应慎重使用抗凝药物ꎮ
３㊀小㊀结
ＮＢＳ是白塞综合征的临床亚型ꎬ是临床少见的神经系统疾病ꎬ可表现为脑实质受累和以脑静脉血栓形成为主的脑血管受累ꎮ其临床表现多样ꎬ而无特异性ꎬ可出现神经系统受累的各种症状ꎮ在实验室检查方面ꎬ脑脊液中白细胞介素￣６㊁白细胞介素￣１０水平升高对ＮＢＳ有一定的提示意义ꎮＭＲＩ是影像学诊断ＮＢＳ的金标准ꎬ在疾病的急性期及慢性期有不同的影像学特点ꎮ临床需有白塞综合征的特征表现ꎬ再结合神经系统症状及特异性影像学检查方可诊断ꎮ治疗多选择糖皮质激素ꎬｐ￣ＮＢＳ多需加用免疫抑制剂ꎬ重症患者可选择生物制剂ꎮＮＢＳ相对少见ꎬ临床认识不足ꎬ且因缺乏特异的临床表现及抗体ꎬ早期容易漏诊和误诊ꎮＮＢＳ致残致死率高ꎬ早期识别并积极治疗ꎬ可改善预后ꎮ
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[１２]㊀ＳｉｖａＡꎬＳａｉｐＳ.ＴｈｅｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｉｔｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ
２００９ꎬ２５６(４):５１３￣５２９.
[１３]㊀ＩｓｈｉｄｏＭꎬＨｏｒｉｔａＮꎬＴａｋｅｕｃｈｉＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｉｎｃｔｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｂｅｔｗｅｅｎａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔ
ｄｉｓｅａｓｅ:Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):１０１９６. [１４]㊀ＬａｍａｒｉＨꎬＢａｈａＡＴꎬＢｅｎｈａｄｄｏｕＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｏｐｔｉｃｎｅｒｖｅｉｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆＢｅｈｃｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ(ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｏｆ１４８
ｃａｓｅｓ)[Ｊ].ＢｕｌｌＳｏｃＢｅｌｇｅＯｐｈｔａｌｍｏｌꎬ２００３(２８９):９￣１４. [１５]㊀ＡｌｇｈａｍｄｉＡꎬＢｏｄａｇｈｉＢꎬＣｏｍａｒｍｏｎｄＣꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏ￣ｏｐｈｔｈａｌｍｏ￣ｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＢｒＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ
２０１８ꎬ１０３(１):８３￣８７.
[１６]㊀ＢｒｅｎｉèｒｅＣꎬＢｌａｎｃＣꎬＤｅｖｉｌｌｉｅｒｓＨꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄａｒｔｅｒｉａｌａｎｄｖｅｎｏｕｓｃｅｒｅｂｒａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｒｅｖ
Ｎｅｕｒｏｌ(Ｐａｒｉｓ)ꎬ２０１８ꎬ１７４(５):３３７￣３４１.
[１７]㊀ＴａｓｃｉｌａｒＮＦꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬＤｅｍｉｒｙｕｒｅｋＢＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｎｕｓｕａｌｃａｓｅｏｆｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｗｉｔｈｃｏ￣ｏｃｃｕｒｅｎｃｅｏｆ
ｃｅｒｅｂｒａｌｖｅｎｏｕｓｓｉｎｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｗｉｔｈｂａｓｉｌａｒａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].
ＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ３４(５):７８５￣７８８.
[１８]㊀ｖａｎＨａｍＣꎬＳｃｈｒｉｊｖｅｒｓＤꎬＤｅＰｉｃｋｅｒＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｆｅａ￣ｔｕｒｅｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏ￣
ｓｕｒｇꎬ２０１４ꎬ１２７:１３￣１４.[１９]㊀ＫｅｓｋｉｎＹꎬＳｅｙａｈｉＥꎬＰｏｙｒａｚＣꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｆａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢｅｈçｅｔᶄｓｓｙｎｄｒｏｍｅ:Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｎ￣
ｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１４ꎬ３２(４Ｓｕｐｐｌ８４):Ｓ１７５. [２０]㊀ＫｏçｅｒＮꎬＩｓｌａｋＣꎬＳｉｖａＡꎬｅｔａｌ.ＣＮＳｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｓｙｎｄｒｏｍｅ:ＡｎＭＲｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ１９９９ꎬ
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[２１]㊀Ｃｏｈｅｎ￣ＡｕｂａｒｔＦꎬＰｓｉｍａｒａｓＤꎬＧａｌａｎａｕｄＤꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒａｌｐｓｅｕｄｏ￣ｔｕｍｏｒａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈｃｅｔ:Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｎｉｎｆｌａｍｍａ￣
ｔｏｒｙａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｕｒｇꎬ２０１７ꎬ１６１:
４８￣５０.
[２２]㊀ＡｌｂａｙｒａｍＳꎬＳａｉｐＳꎬＨａｓｉｌｏｇｌｕＺＩꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅｂｙｕｓｉｎｇｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ￣ｗｅｉｇｈｔｅｄｉｍａｇｉｎｇ[Ｊ].
ＡＪＮＲＡｍＪＮｅｕｒｏｒａｄｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３２(６):１０５０￣１０５５.
[２３]㊀ＩｌｈａｎＤꎬＧｕｌｃａｎＥꎬＵｚｕｎｅｒＮꎬｅｔａｌ.Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｍａｎｉｆｅｓｔａ￣ｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００９ꎬ１６(４):
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[２４]㊀ＵｙｇｕｎｏｇｌｕＵꎬＺｅｙｄａｎＢꎬＯｚｇｕｌｅｒＹꎬｅｔａｌ.ＭｙｅｌｏｐａｔｈｙｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅ:ＴｈｅＢａｇｅｌＳｉｇｎ[Ｊ].ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎬ８２(２):２８８￣２９８. [２５]㊀ＢｅｌｇｈｉｔｈＭꎬＢａｈｒｉｎｉＫꎬＫｃｈａｏｕＭꎬｅｔａｌ.ＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄＩＬ￣１０ａｓａｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅｍａｒｋｅｒｂｅｔｗｅｅｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
ａｎｄｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｙｔｏｋｉｎｅꎬ２０１８ꎬ１０８:１６０￣１６７. [２６]㊀Ｓａｒｕｈａｎ￣ＤｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉＧꎬＹｅｎｔüｒＳＰꎬＭｕｔｌｕＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｔｈｅｃａｌｏｌｉｇｏｃｌｏｎａｌＩｇＧｂａｎｄｓａｒｅｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｆｏｕｎｄｉｎｎｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓ
ｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１３ꎬ３１(３Ｓｕｐｐｌ７７):２５￣２７. [２７]㊀ＨｉｒｏｈａｔａＳ.ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｌｅｓｉｏｎｓｉｎＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌＳｃｉꎬ２００８ꎬ２６７(１/２):４１￣４７. [２８]㊀ＫａｌｒａＳꎬＳｉｌｍａｎＡꎬＡｋｍａｎ￣ＤｅｍｉｒＧꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅ￣ｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏ￣Ｂｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍ￣
ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｌꎬ２０１４ꎬ２６１(９):１６６２￣１６７６.
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[３０]㊀ＶａｌｌｅｔＨꎬＲｉｖｉｅｒｅＳꎬＳａｎｎａＡꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉ￣ＴＮＦａｌｐｈａｉｎｓｅｖｅｒｅａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙＢｅｈçｅｔᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙｏｆ
１２４ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎꎬ２０１５ꎬ６２:６７￣７４.
[３１]㊀ＺｅｙｄａｎＢꎬＵｙｇｕｎｏｇｌｕＵꎬＳａｉｐＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌｉｘｉｍａｂｉｓａｐｌａｕｓｉｂｌｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｆｏｒｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＢｅｈçｅｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].
ＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍꎬ２０１６ꎬ３(５):ｅ２５８. [３２]㊀严冬ꎬ张跃华ꎬ刘金晶ꎬ等.生物制剂治疗重症和(或)难治性神经白塞病临床分析[Ｊ].中华风湿病学杂志ꎬ２０１８ꎬ２２(３):
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[３３]㊀ＳｆｉｋａｋｉｓＰＰꎬＡｒｉｄａＡꎬＰａｎｏｐｏｕｌｏｓＳꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:Ｄｒｕｇ￣ＦｒｅｅＬｏｎｇ￣ＴｅｒｍＲｅｍｉｓｓｉｏｎｉｎＳｅｖｅｒｅＢｅｈçｅｔᶄｓＤｉｓｅａｓｅＦｏｌｌｏｗｉｎｇＷｉｔｈ￣
ｄｒａｗａｌｏｆＳｕｃｃｅｓｓｆｕｌＡｎｔｉ￣ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].
ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(１２):２３８０￣２３８５.
[３４]㊀ＢｏｒｅｋｃｉＳꎬＡｔａｈａｎＥꎬＤｅｍｉｒＹｉｌｍａｚＤꎬｅｔａｌ.Ｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｒｉｓｋｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣α
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎꎬ２０１５ꎬ９０(３):１９１￣１９８.
[３５]㊀陆翠ꎬ蔡勇ꎬ赵迎春ꎬ等.慢性进展型神经白塞综合征临床特点分析[Ｊ].中国现代神经疾病杂志ꎬ２０１９ꎬ１９(６):４３７￣４４２.
收稿日期:２０１９￣０８￣２３㊀修回日期:２０２０￣０６￣１９㊀编辑:郑雪。