固有淋巴样细胞抗肿瘤免疫新进展

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#"本文编辑!赖荣陶#
固有淋巴样细胞抗肿瘤免疫新进展
王妍雯!强思远!付阳荷!何嘉音!杨乐晨!齐洁!戴雪瑜!李斌
!!作者单位!!"""!*!上海交通大学医学院上海市免疫学研究所
通信作者!李斌%$%&'(!K '-('!
0/0%)*,4)*1-!! 摘要 !固有淋巴样细胞"'--&?,(A %2
/@'41,((0#即7>60%是近年来发现的一类缺乏抗原特异性受体的非D (;淋巴细胞的淋巴细胞群体&7>60根据不同细胞标记可将其分为不同的亚群%各类亚群参与固有免疫反应%并通过直接或间接的作用介导适应性免疫&7>60的可塑性及和细胞间的相互作用%调控各类疾病的发生(发展%也在抗肿瘤免疫中发挥双向作用&了解7>60的多样性(
异质性及其独特功能路径%有助于为免疫治疗提供新思路新方法& 关键词 !固有淋巴样细胞$
固有免疫$抗肿瘤免疫$肝细胞癌!!固有淋巴样细胞"
7>60#是一类缺乏抗原特异性受体的非D (;淋巴细胞的细胞群体&根据7>6细胞表面标记分子和分泌的细胞因子类型%可将7>6主要分成三类!7>6#(7>6!和7>6'%包括了自然杀伤""O #细胞和淋巴组织诱导">D '
#细胞)#E !*&实际上%研究发现7>60的功能亚群远多于这几种%
在某些细胞因子的刺激下%部分7>6亚群之间会互相转化%
还可能出现例如调节性D 细胞"D H ,.
0#的抑制性表型&在病原体入侵时%7>60能够作为天然免疫的重要成员迅速响应%并介导抗原特异性淋巴细胞的后续反应&错误的7>6
反应可能导致病理性炎症反应(过敏反应或自身免疫病)
#*&通常7>6#0与胞内病原体清除和肠道炎症相关%7>6!0对寄生虫和过敏原有反应%7>6'0则能对抗胞外菌%
也涉及到淋巴器官发育)!*&7>60的功能在慢性炎症或损伤过程中也可能促进肿瘤的侵袭生长)'*&因此%了解7>60的免疫调节功能及其与肿
瘤的关系至关重要&本文也将从7>6细胞的分类发育(免疫调节(抗肿瘤免疫等几个方面综述7>60的最新研究进展&
一(固有淋巴样细胞的分类和发育
7>60(D 细胞(;细胞均来源于骨髓中的共同淋巴祖细胞
"6>9#%它们的分化方向取决于各种转录因子的表达与调控&7>60与D 细胞在功能上高度相似%因此%7>60也被称为D 细胞的镜像细胞&!"#'年7>60分类建议基于D /细胞命名方法%根据7>68表型和功能特征%将其分为分泌7M "E $的7
>6#类""O 细胞%7>6##(分泌77型细胞因子的7>6!类"7>6!#%和依赖于!=!$?分泌7>E #$和"或#7>E !!的7>6'类"7>6'%>D '#&随着相关研究的进展%国际免疫学会"7C 78#进一步根据7>60不同的发育过程将7>60重新分为"O (7>6#(7>6!
(7>6'(>D '五大类)!*&!"#$年%肠道中一组新的7>6亚群被发现%根据其功能被命名为7>6H ,.))*
&
"一#7>60的分类
#*"O 细胞!"O 细胞是存在于血液循环中的细胞毒性细胞%
通过直接杀死细胞或分泌细胞因子调控其他免疫细胞从而达到抗病毒和抗肿瘤的作用&"O 细胞由"O 祖细胞""O 9#
在7>E $(F #D #'和D E K ,?转录因子作用下分化而来%以"O 2
%"为主要标记物)
!*&!*7>6#细胞!7>6#由先天淋巴细胞前体"7>69#分化而来%是构成人体免疫第一道防线的重要免疫细胞%以65!""!
+
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肝脏!"!!年#!月第!$卷第#!期
为其区别于"O细胞的标记物&7>6#和"O细胞有很多相似之处%如均表达转录因子D E K,?(能够在7>E#!和7>E#%的刺激下分泌D"M和7M"E H(参与抗胞内细菌感染的过程&而与"O 不同%76>#仅具有微弱的细胞毒性%分泌穿孔素的能力较弱)!*&
'*7>6!细胞!7>6!是一类定居在特定组织内"如肺(肠道(脂肪(皮肤#%分泌77型细胞因子的免疫细胞%参与寄生虫感染引起的先天免疫反应%维持组织的稳态&7>6!0的分化高度依赖于F#D#'%缺乏F#D#'会导致7>6!功能的严重缺失&除外周血以及皮肤%7>6!0均表达7>E''受体8D E!%常被作为7>6!标志物)!*&
)*7>6'细胞!7>6'主要定居在黏膜组织内%起到杀死胞外细菌(维持肠道稳态的作用&7>6'依据是否表达66!&和D E K,?被分为不同亚群&在人体内%66!&ED E K,?+-7>6'又根据是否表达"O2))被划分为"32))+7>6'和"32)), 7>6'两个亚群&!"!!年%研究人员新发现了一群表达L;D;)&的7>6'亚群%并证实该亚群是肠道内7>E!!重要来源%与肠道炎症发生有密切关联)**&
**>D'细胞!>D'细胞是7>6'的原型细胞%在胎儿期间出现%介导淋巴结和2,A,H-02&?1/的发育&
&*7>6H,.细胞!7>6H,.细胞是一类在肠道中驻留的免疫细胞%高表达65#!$(65!*(65#'!等7>60特征性基因%不表达D H,.相关特征基因&7>6H,.通过分泌7>E#"抑制7>6#和7>6'细胞的活化%在肠炎的转归中发挥重要调节作用&在肠癌小鼠中%7>6H,.被发现可由7>6'分化而来%促进肿瘤生长))*&
"二#7>60的发育和分化!在胚胎发育时期%7>60的前体造血干祖细胞":896#主要存在于造血器官胎肝%而7>6祖细胞"7>69#则在肠道中表达最多&6>9分化成共同辅助固有淋巴样祖细胞"6:7>9#和"O祖细胞""O9#两类%6:7>9分化成7>69和>D'前体细胞">D'9#%由不同的转录因子调控%分化为三类7>6前体"2H,E7>6#'!''#%这些前体细胞再分化成"O细胞(7>6#0(7>6!0(7>6'0和>D'0等)!*"图##&成人的7>60主要在骨髓发育%进而产生进入循环系统的成熟7>60&
7>60与D细胞的发育存在交叉%但其具体过程尚未研究清楚&M,H H,'H&等)&*发现%在65)+65%+双阳性的D细胞出现之前%7>6!0也可以由D细胞前体发育而来%在胚胎胸腺中产生%然后迁移到黏膜组织(肠道固有层后定植&其中%!=!"的表达抑制了胸腺中D细胞的发育%促进7>6!0的发育&M&-.等)$*发现%D/#细胞和"O细胞在编码D E K,?的D K V!#基因座上显示出不同的表观基因组特征%"O前体细胞通过特异的D K V!#E6"8E'使D E K,?起作用%而D/#细胞通过D K V!#E6"8E #!使D E K,?发挥作用%从而使前体细胞沿着不同的轨迹发育与分化&
"三#7>60的可塑性
细胞可塑性的概念最初由:,(,-;(&)在#(%*年提出&在人类和小鼠中%由于微环境的变化与不同种类细胞因子的刺
激%不同亚群的7>60在执行免疫功能时%显示出一定程度的可塑性&
注!7>60和D细胞(;细胞都来源于骨髓中的6>9%经过一系列不同转录因子的表达与调控%6>9细胞发育分化为6:7>9%再发育成7>69%最后形成成熟的7>6亚群&
图!!7>60的发育和分化
在人类7>60中%"O细胞(7>6#(7>6!(7>6'两两之间可以相互转化%7>E#%(7>E!'可以驱动7>6#和7>6!转化为7>6'%而7>E)又可驱动7>6#和7>6'转化为7>6!&!=!$?+的7>6'在体外培养时加入7>E!或7>E#*%会上调D E K,?与7>E #!!的表达%产生7M"E$%获得更多7>6#的功能&7>E!'对7>6'的作用具有双面性%既能促进7>6'转分化为7>6#0%又能促进7>6'分泌7>E!!%这取决于7>6'中8D#D)等转录因子的表达)%*&目前%关于不同7>60亚群如何相互转化的具体机制%有待进一步研究&
成熟7>60的可塑性在小鼠和人类的组织炎症和各种疾病的进展中得到证实&#-?@-'&等)(*发现%D F M%在脂肪肝小鼠的肝组织中高表达%而D F M E%限制了"O细胞的细胞毒性%使"O细胞获得7>6#的表型%这可能是非酒精性脂肪肝患者体内"O细胞的细胞毒性低于健康人的原因之一&在慢性阻塞性肺疾病"6=95#(呼吸道病毒感染(囊性纤维化(银屑病中% 7>6!可以转化为7>6#和7>6'$在克罗恩病中%7>6!和7>6'均有可能转化为7>6#%介导慢性炎症反应)#"*&
然而%各个7>6亚群之间相互转化的分子机制尚未完全清楚&9,((,?',H等)##*发现%营养物质分解代谢的速率(无氧与有氧分解的比例受到影响%代谢上的改变都有可能引起7>60表型和功能的变化%从而表现出可塑性&
二(固有淋巴样细胞的免疫调节功能
7>60作为固有免疫的重要成分%除了直接发挥作用%也通过和多种细胞类型协调介导免疫反应%7>60在固有免疫和适应性免疫中均发挥作用"图!#&
"一#7>60在固有免疫中的调节功能
#*7>60的基本调节功能
7>60主要通过分泌细胞因子参与固有免疫的调节& 7>6#0在7>E#!(7>E#*和7>E#%的刺激下分泌7M"E$%7M"E$通过诱导56和巨噬细胞B:6和黏附分子的表达%促进其呈递
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抗原和清除胞内菌的能力$7>6!0在D8>9(7>E!*和7>E''的刺激下分泌!型细胞因子%如7>E*(7>E((7>E#'和双调蛋白等%其中7>E#'在蠕虫的排出中起着关键作用$7>6'0则在7>!'和7>E#%的刺激下产生7>E!!和7>E#$%7>E!!刺激上皮细胞"$60#分泌抗菌肽%并刺激杯状细胞"F60#产生粘液%以支持肠道屏障的完整性)#!*&
注!驻留在不同组织的7>60在各类细胞因子刺激下%分泌相应的细胞因子%提高机体免疫水平%抵抗病原体的入侵&通常7>6#0分泌7M"E$%7>6!0分泌!型细胞因子%7>6'0分泌7>E#$和7>E!!等&7>60也可以通过亚群之间%与上皮细胞(神经细胞(基质细胞等以及56(巨噬细胞(D细胞(;细胞等免疫细胞的相互作用间接调控免疫反应&
图"!不同亚型7>60发挥免疫调节作用的机制及关键性功能分子
7>6各亚群在不同组织中的作用有很大的不同&例如%在肠道感染中%7>6#0和"O细胞通过产生7M"E$帮助对抗细胞内病原体%如弓形虫(单核细胞增多症(鼠伤寒沙门氏菌和病毒$在小鼠呼吸道感染实验中%7>6!0通过分泌双调蛋白和7>E #'促进:#"#流感病毒感染的上皮细胞和杯状细胞的增殖和黏液产生$7>6'0聚集在人类非小细胞肺癌组织中%它们可能通过促进三级淋巴结构的形成发挥保护作用&然而%在某些情况下%7>60起到有害的致病作用&例如%严重6=95患者外周血中7>6#数量增加$7>6!0通过在:'"#流感感染模型中产生7>E#'发挥致病作用%诱导气道高反应性%这是哮喘的主要特征$人肺中产生7>E#$的7>6'的数量与疾病的严重程度呈正相关)#!*&
!*7>60和各类组织细胞的相互作用
7>60在体内的免疫调节作用也表现在其与各组织细胞的活跃相互作用中&已有大量实验证实%7>60可以与神经细胞(上皮细胞(基质细胞(获得性免疫细胞相互作用&
D)+?细胞是一种顶端具有微绒毛的上皮细胞%在肠道(呼吸道(肝外胆道系统及胸腺中都有存在&!"!#年一项研究表明%呼吸道)+?细胞产生的白三烯6)">D6)#和白细胞介素E!* "7>E!*#经6A0>D受体介导%能够协同刺激7>6!0和560%启动77型炎症反应)#'*&O@K&A&0/'团队)#)*!"#(年发现皮肤驻留7>6对皮肤屏障的稳态的重要调控作用%并发现维持7>6的留驻和功能需要上皮细胞来源的趋化因子和细胞因子如7>E$和D8>9&
近年%多项研究聚焦神经细胞(上皮组织和7>60的互相作用及其对肠道免疫的调控作用%并将这个过程与食物摄入和昼夜节律联系起来&下丘脑视交叉上核中的芳香烃受体核转位因子样蛋白"#!D">#能够调控肠道7>6'的稳态)#**&肠上皮固有层中产生血管活性肠肽"<79#的神经细胞和肠内孤立淋巴滤泡"7>M#和隐斑"1H A2?@2&?1/,0#中表达血管活性肠肽受体!"<79!!#的66!&+7>6'有着相近的解剖位置&食物的摄入能够刺激<79的释放%经<79!!介导作用于7>6'%调控其7>E !!的水平&不同的条件和方法可能会得到不同的结论& 8,'((,?等)#&*!"!"年通过对比野生型和<'2H!,',小鼠发现% <'2H!缺陷小鼠7>E!!的分泌受到抑制&同年另一个研究发现%<'2H!,',66!&+7>6'中7>E!!的表达高于<'2H!基因未敲除的细胞%认为<79能经<79!!介导抑制7>6'产生7>E!!%降低了7>E!!参与的肠道抗柠檬酸杆菌作用)#$*&<79E<79!!轴作用于7>6'0的分子机制尚未被阐释清楚&在!"!#年% L'-4(团队)#%*发现了7>6和D细胞分泌的7>E!!能够加强肠上皮细胞8D#D'的激活%在肠道中发挥抗柠檬酸杆菌的作用&相较于D细胞来源的7>E!!%7>60来源的7>E!!抗菌作用稍弱%只能短暂抑制细菌生长&而再暴露于病原体能够提升7>6'0在激活和控制感染时的表现%增强其分泌7>E!!的能力%长期强化黏膜免疫&这些研究在一定程度上完善了脑肠轴"K H&'-E.)?&V'0#理论%证明了7>60在生物体内与神经(上皮等细胞和系统的广泛联系%提示了其在维持机体内环境稳态中的全局性作用&
"二#7>6在适应性免疫中的调节功能!固有免疫向适应性免疫反应的过渡发生在次级淋巴器官中%7>60可以通过直接或间接的作用介导适应性免疫反应%被视为固有免疫与适应性免疫之间的.串扰/&尽管7>60在某些功能上与D细胞相似%但不同于D细胞响应需要经历初识D细胞激活扩增(细胞因子刺激和组织迁移%7>60的反应更加简单迅速%调节功能独特&
#*7>60的直接作用
7>60和D细胞在免疫开始时%正反馈调节使两类细胞激活(扩增(分化%但两者存在一定的竞争关系%予以协调反应的平衡)'*&例如%嗜肝病毒如乙型肝炎病毒":;<#可诱导产生部分抗病毒的效应D细胞%引发慢性肝病%激活的D细胞附带产生组织损伤&!"!!年%有研究团队发现%7>6#0能够通过竞争性结合7>E!限制局部7>E!浓度而非直接杀死D细胞%来控制:;<特异性65%+效应D细胞的免疫病理作用)#(*&D细胞反过来也能调节7>60反应&在缺乏D细胞的情况下%7>6'0会被肠道微生物过度激活%7>E!'诱导的持续磷酸化8D#D'%进而持续分泌大量7>E!!%影响肠上皮细胞脂质转运体的表达%从而影响脂质代谢)#%'*&
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肝脏!"!!年#!月第!$卷第#!期
B:677一直被认为是抗原提呈细胞的标志%如树突状细胞(巨噬细胞和;细胞&7>6!0能通过表达B:677分子激活
D 细胞%如刺激D /!分泌7>
E !%进而使7>6!产生7>E #'抵抗寄生虫感染&此外%7>6!利用诱导性共刺激配体"76=8>#和糖皮质激素诱导的D "M !相关配体"
F 7D !>#
结合自分泌或旁分泌的7>E (相互提供共刺激信号)!"*&76=8>(F 7D !>或95E #>也作用于调节性D 细胞%以此缓解关节炎期的慢性炎症)!"*&在肠道环境中%7>6'0通过表达B:677将抗原提呈给65)
+D %如D /#$细胞%但健康状态下它不表达共刺激分子%不能促进D 细胞增殖%而是限制D 细胞的反应%维持免疫细胞稳
态)#*&此类7>60的缺失会导致共生菌依赖的65)+D 细胞反
应失调%促进自发性的肠道炎症&单核吞噬细胞产生的7>E #%和D >##激活7>6'%D >##进一步诱导=G )">的表达%
增强结肠炎D 细胞的共刺激信号)
!"*&主要定位于成人肠道隐斑的66!&+7>6'可将;细胞招
募至此%促进;细胞成熟产生7.
#%该结构形成孤立淋巴滤泡"7>M 0
#)!"*&这是一种独立于D 细胞的刺激%但在结肠排液淋巴结中%7>6'仍通过B:677调节滤泡辅助性D 细胞和;细
胞相互作用%限制7.
#的过度生成)!#*&有研究使用7>E ''扩增7>6!%这加重了小鼠模型中7.
#沉积肾小球肾炎%揭示7>E ''和7>6!为人类7.
#肾病的潜在介质)!!*&肺炎条件下%脂肪相关淋巴簇基质的7>E ''促进7>6!分泌7>E *
%进而激活胸膜;细胞局部分泌抗原特异性的7.
B )!'*&7>6!还能分泌7>E )和7>E #'控制;细胞产生7.$&过敏性鼻炎与7.
$介导的7型超敏反应有关%是常见的过敏性疾病之一%患者接受过敏原挑战
后%外周血和鼻刮液样本中的7>6!升高)!
)*&!*7>60的间接作用
7>6能通过树突状细胞"560#(巨噬细胞等间接调控适应性免疫细胞的功能&在木瓜蛋白酶模型中%7>6!缺失导致
D /!细胞数量减少和!型炎症&7>6!对于记忆D /!细胞启动起着至关重要的作用%560产生吸引D /!细胞的趋化因子
66>#$就依赖于7>6!分泌的7>E #')!"*
&7>6'还通过分泌
F B E 68M 调节髓细胞进而间接调节适应性免疫反应%
被刺激的巨噬细胞和560分泌7>E #"和D F M E %
%促使D H ,.0增殖)!"*&三(固有淋巴样细胞在肿瘤环境中的作用
7>6表面并不表达抗原抗体以特异性识别并杀伤癌细胞%而是通过分泌细胞因子以调节免疫反应的进程%加之7>6在免疫激活和免疫稳态中均起到重要作用%相比其他细胞%7>60在肿瘤微环境下的可塑性更强%因此7>60对肿瘤的作用也较为
复杂"
图'#&"一#7>60和抗肿瘤免疫#*7>60的抗肿瘤活性
研究发现除"O 细胞外%7>6#0也可具有强细胞毒性%可大量分泌颗粒酶;以裂解肿瘤细胞%这些7>6#0被称为细胞毒
性7>6#"1A ?@?@V '17>6##%特异性表达65#!$&细胞毒性7>6#可由非毒性7>6#转化而成%此转化可由转录因子:=;7D 的
上调激活)!**&:=;7D 也在组织驻留记忆D 细胞中特异性上
调%二者间是否存在相互作用尚未明晰
&
!!注!
7>60在抗肿瘤免疫中的作用具有两面性&一方面%细胞毒性7>6#0和"O 细胞分泌杀伤性细胞因子杀伤肿瘤细胞%7>6!0通过招募嗜酸性粒细胞和分泌高浓度7>E ''抑制肿瘤生长%7>6'0表达B:677激活65)D 细胞间接调控抗肿瘤免疫&另一方面%非毒性7>6#0和7>6'0分泌的细胞因子(7>6!0招募B 586抑制65%D 细胞活性%
都可能促进肿瘤细胞的生长&图#!
7>60对肿瘤及微环境的调控+
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6/'-,0,:,2&?@(@.A%5,1*!"!!%<@(*!$%"@*#!
!!有研究表明%肿瘤微环境中高浓度的7>E''和7>6!0的高表达能提高肝细胞癌":66#患者存活率)!&*%但在其他肿瘤中存在相悖的结论&这有可能与7>6!0的高异质性相关%而7>6!0的抗肿瘤具体机制尚未明晰&7>6'0更多通过分泌细胞因子%以招募或促进D(;细胞免疫的方式抑制肿瘤& !*7>60的促肿瘤活性
在D F M E%刺激下%"O细胞被转化为非毒性7>6#0%但这些细胞可比"O细胞产生更多的D"M%导致免疫监测和细胞毒性活性降低%并加速肿瘤生长)!$*&同时研究发现%在D F M E%的作用下%7>6#0可与7>6'0相互转化%促进肿瘤生长)!%*&
7>6!0可刺激多种免疫抑制细胞%进而导致肿瘤生长和转移&其可通过诱导性共刺激分子"76=8#与其配体76=8>之间的相互作用激活调节性D细胞%分泌7>E#'招募髓源性抑制细胞"B5860#和嗜酸性粒细胞%分泌6G6>!趋化因子招募中性粒细胞%进而诱导免疫抑制(表达表皮生长因子受体"$F M!#%从而促进肿瘤生长及转移&同时7>6!0也可通过表达65'(( 65$'与"O细胞直接作用%抑制"O细胞活化并降低其细胞毒性)!(*&
7>6'0富集于肠道并参与对感染的免疫保护%并调节肠道微环境&但矛盾的是%结直肠癌小鼠模型的研究中%与7>E#$和7>E!!产生相关的7>6'反应促进了肠道炎症和肿瘤生长&目前有关7>6'0的抗肿瘤免疫研究大多仅限于结直肠癌%7>6'0在其他癌症中的作用还有待进一步研究&
"二#7>60与肝细胞癌的发生发展
肝脏的免疫环境较为复杂%胃肠道内的营养物质(脾脏内的抗原等均可借由肝门静脉进入肝脏%常驻于肝脏的免疫细胞便持续暴露于此复杂环境中%而:66的发生与炎症以及肝纤维化紧密相关)'"*%同时肝脏血液循环也使肝脏成为了常见的肿瘤转移途经&这对肝脏免疫细胞的免疫功能%以及肝脏免疫稳态的调节均提出了挑战&由于7>6#0为人类肝脏常驻淋巴细胞主体%其他两组7>6在肝脏占比较低%因此下文主要就7>6#0在预防肝癌中起到的作用展开论述&
#*7>6#0抑制肝纤维化
肝损伤下肝再生修复与肝星状细胞":860#的激活相关%而:860的非正常激活会导致肝细胞的异常增殖%进而诱发肿瘤&7>6#存在于多种器官%但它们优先富集于肝脏%抑制:860活化%并阻止:860浸润纤维化细胞&"O细胞表面表达"O F!5(D!#7>等可识别活化:860的受体并诱导其凋亡%从而改善肝纤维化$7>6#0亦可分泌7M"E$以抑制:860活化并促进肝细胞存活率)'#*&值得注意的是%:66晚期7>6#0往往功能受到抑制%这很有可能是由:860和其他肿瘤浸润细胞分泌的7>E#*和D F M E%所导致)'#*&因此%肝纤维化的发生也有可能与肝早期环境的细胞因子变化相关%这也有可能成为早期:66预防和评估的指标之一&
!*7>6#0防止肝转移癌
有研究表明%使用抗D!#7>抗体抑制7>6#后%多种癌症的肝转移均可被诱导并被显著增强%这提示我们7>6#0在抵挡
转移性癌细胞方面的重要作用)'!*&"O细胞具有肿瘤浸润性%可直接杀伤转移癌细胞%而7>6#0并不具备"O细胞相似的肿瘤浸润性%但也正因此受肿瘤微环境免疫抑制影响弱%可通过持续分泌7M"E$和颗粒酶;保护肝脏受到癌细胞的侵袭&但在肝转移癌研究过程中%发现了一群介于"O与7>6#0之间的65)(&+65)(K+$=B$8+细胞%其具有肿瘤浸润性且大量分泌颗粒酶;%具有促进癌细胞转移的能力)''*&这提示我们% 7>6#0防止肝转移癌的具体原理可能并未被完全充分揭示%其中可能存在着更复杂的相互作用与调控网络&
四(总结和展望
十多年来%7>60的发现鉴定和深入研究揭示了其独特的功能%也改变了人们对于免疫调节的认知&这类几乎存在于所有组织中的细胞群体%凭借其快速的响应能力和高可塑性%不仅能抵抗病原体感染%还能与各类细胞相互作用(信号传导维持体内的稳态&然而%在一项严重联合免疫缺陷儿童接受的同种异体造血干细胞移植的实验中%患者缺乏"O细胞和7>60却没有表现出明显的疾病易感性%表明"O细胞和7>60可能是不必要的%但这并没有反映自然条件下的健康人群中7>60的作用%7>60的重要性仍待进一步分析)#*%它的特异靶向性是否会影响到适应性免疫中的淋巴细胞有待研究&
虽然7>60介导组织稳态的一些关键信号通路被揭秘%但这些通路需要进一步的解析和思考&而目前%7>60的功能研究大多基于!&.E'E等免疫缺陷小鼠模型%更多特异性选择干扰7>6亚群和较为准确反映人体环境的动物模型正在开发%各项新技术也投入研究中&了解7>60的多样性(异质性及其独特功能路径将有助于深入其介导疾病的机制%利用7>60的特性和细胞间的相互作用%这些途径为临床免疫治疗干预提供了潜在的靶点&
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突
参!考!文!献
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