1-苯并咪唑基异喹啉衍生物的合成与表征

1-苯并咪唑基异喹啉衍生物的合成与表征
肖潜;陈靖
【摘要】An efficient tandem reaction of 2-alkynylbenzaldoxime with 5-chlorobenzimidazole catalyzed by silver triflate was described. In order to activate the isoquinoline N-oxides, the presence of bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate ( PyBroP) was essential for the reaction transformation. An intermolecular nucleophilic addition of 5-chlorobenzimidazole to intermediate B would take place to furnish compound C, and then a further aromatization would produce the 1-benzimidazolylisoquinolines. The reaction generated two novel compounds in moderate yields and proceeded smoothly under mild conditions. The structures of target compounds were confirmed by 1 HNMR, 13 CNMR and HRMS.%发展了一例2-炔基苯甲醛肟与5-氯苯并咪唑在三氟甲磺酸银催化下的串联反应。

反应在加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐活化氮氧叶立德之后,5-氯苯并咪唑作为亲核试剂进攻异喹啉中间体B的1-位,最后芳构化得最终产物。

该反应对底物官能团的兼容性良好,能在温和的条件下以中等的收率合成两种未曾报道的1-苯并咪唑基异喹啉化合物。

所得目标产物均经1 HNMR、13 CNMR、 HRMS确认。

【期刊名称】《广州化工》
【年(卷),期】2014(000)024
【总页数】3页(P80-81,150)
【关键词】2-炔基苯甲醛肟;5-氯苯并咪唑;异喹啉
【作者】肖潜;陈靖
【作者单位】韩山师范学院化学系，广东潮州 521041;韩山师范学院化学系，广东潮州 521041
【正文语种】中文
【中图分类】O626.23
多样性导向合成于2000 年被提出［1］，该方法以高通量的方式，从结构单一的原料出发，采用简便的方法合成大量结构复杂多样的化合物，由此来组建类天然化合物库，最后再筛选它们的生物活性［2］。

利用这一策略组建的类天然小分子化合物库，既保持了天然产物的部分特征，又将丰富的化学多样性引入化合物中，极大地增加了发现高质量先导化合物的可能性。

异喹啉是许多具有生物活性的药物分子和天然产物的核心结构单元，作为异喹啉家族中的重要一员，1－氨基异喹啉及其衍生物在心脏治疗［3］、抗肿瘤［4］、帕金逊综合症治疗［5］等方面有突出的表现。

传统的1－氨基异喹啉合成方法一般是采用胺类化合物为亲核试剂与1－氯异喹啉反应而得到。

然而该类合成方法存在着反应条件苛刻、产率较低等缺点。

近年来发展的另一种合成方法是使用异喹啉叶立德来替换1－氯异喹啉参与反应，在该反应体系中加入Ts2O，TsCl，Ac2O 等添加剂，促进了1－位的亲电性，提高亲核加成的成功率，降低反应难度，产率也有了较大的提升［6］。

对于结构复杂分子的合成，通常需要多步完成，涉及繁琐的分离提纯，间接降低了反应的收率，基于经济及环保的需求，串联反应孕育而生。

该方法在解决有机合成
中的结构和效率问题具有强有力的优越性，突出表现在:简化了操作步骤，提高反
应效率;避免多次使用有毒试剂，减少了环境污染。

通常，串联反应的底物越容易
得到，参与反应的化学键越多，底物的结构越复杂，含有的立体中心越多，反应的选择性越高，反应的效率也就越高［7］。

基于上述的理念，我们曾以2－炔基苯甲醛肟和咪唑类化合物为原料，利用一锅法串联反应高效地合成了一系列含异喹啉和咪唑基团的化合物。

该合成方法条件温和，产率高，为含咪唑和异喹啉骨架的化合物合成提供了一条简便高效的途径［8］。

为了寻找先导化合物及新的活性物质，本文采用该类方法合成两种未曾报道的1－苯并咪唑基异喹啉化合物。

其结构均经1H NMR、13C NMR、H RMS 确认。

其
合成线路如下:
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
JEOL JNM－ECA－400(400M Hz)型核磁共振谱仪，日本JEOL 公司;Finnigan MAT8430 高分辨质谱仪，美国Finnigan 公司。

2－溴苯甲醛，三乙胺，碘化亚铜，环丙基乙炔，醋酸钠，盐酸羟胺，甲醇，5－
氯苯并咪唑，三氟甲磺酸银，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐，2，6－二甲基吡啶，1，4－二氧六环，所用试剂均为市售分析纯。

1.2 底物2－炔基苯甲醛肟的合成
在250 mL 圆底烧瓶中依次加入2－溴苯甲醛(10 mmol，1.0 equiv)、
PdCl2(PPh3)2(0.2 mmol，2mol%)和CuI(0.1 mmol，1mol%)，氮气保护下再
注入溶剂三乙胺(150 mL)和环丙基乙炔(12 mmol，1.2 equiv)，在55 ℃的油浴
中反应，TLC 跟踪检测反应直至反应结束(约5 h)，过滤，旋干溶剂，用硅胶柱层
析分离(淋洗液∶PE/EA=100∶1)得产物2－炔基苯甲醛。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 10.44(s，1H)，7.91(d，J=7.9 Hz，1H)，7.47 ～7.55(m，2H)，
7.33(t，J=7.7 Hz，1H)，1.46 ～1.52(m，1H)，0.90 ～0.97(m，2H)，0.83 ～0.89(m，2H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ 192.0，136.1，133.5，132.8，127.5，127.4，126.4，101.1，71.3，8.8，0.3。

1.3 底物2－炔基苯甲醛肟的合成
在100 mL 圆底烧瓶中依次加入2－炔基苯甲醛(5 mmol，1.0 equiv)、醋酸钠(10 mmol，2.5 equiv)、盐酸羟胺(10 mmol，2.0 equiv)以及25 mL 甲醇，在
45 ℃的油浴中反应，TLC 跟踪检测反应直至反应结束(约5 h)，过滤，旋干溶剂，用硅胶柱层析分离(淋洗液:PE∶EA=20∶1)得产物2－炔基苯甲醛肟。

1H
NMR(400 MHz，CDCl3)δ 9.07(br，1H)，8.65(s，1H)，7.77(d，J=6.9 Hz，
1H)，7.38 ～7.42(m，1H)，7.25 ～7.31(m，2H)，1.46 ～1.52(m，1H)，
0.91 ～0.97(m，2H)，0.84 ～0.88(m，2H);13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ148.8，132.6，132.3，129.8，127.7，124.8，123.5，99.1，72.7，8.7，0.3。

1.4 目标化合物a ～b 的合成
将2－炔基苯甲醛肟(0.3 mmol，1.0 equiv)和三氟甲磺酸银(10mol%)加入0.8 mL 1，4－二氧六环中，氮气保护下，在65 ℃中反应1.5 h，再加入5－氯苯并
咪唑(0.36 mmol，1.2 equiv)、2，6－二甲基吡啶(0.9 mmol，3.0 equiv)、PyBrOP(0.6 mmol，2.0 equiv)以及0.4 mL 的1，4－二氧六环。

温度保持不变，TLC 跟踪检测反应直至反应结束。

过滤，旋干溶剂，粗产品经硅胶柱分离(淋洗液:PE∶EA=8∶1)可得目标产物。

化合物a:Yield 38%.1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.85 ～7.89(m，2H)，7.69 ～7.73 (m，2H)，7.64(s，1H)，7.46 ～7.50(m，1H)，7.25 ～
7.30(m，2H)，2.18 ～2.23(m，1H)，1.02 ～1.09(m，4H);13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ 155.72，147.06，144.60，144.41，143.97，139.33，132.95，131.25，128.70，127.29，126.71，124.35，121.21，120.33，117.91，112.96，16.93，9.86;RMS(ESI)calcd for C19H14ClN3:320.0949(M+H+)，found:320.0944。

化合物b:Yield 33%。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.81 ～
7.88(m，2H)，7.69 ～7.73(m，2H)，7.64(s，1H)，7.48 ～7.51(m，1H)，
7.25 ～7.36(m，2H)，2.18 ～2.23(m，1H)，1.03 ～1.10(m，4H);13C
NMR(100 MHz，CDCl3)δ 155.78，146.99，143.97，142.36，139.32，134.90，131.27，129.71，127.39，126.71，124.27，123.84，121.38，121.28，117.95，112.24，16.94，9.90;RMS(ESI)calcd for
C19H14ClN3:320.0949(M+H+)，found:320.0942。

2 反应机理探讨
根据相关的报道及实验结果［9］，我们提出了反应的可能机理:首先，2－炔基苯
甲醛肟1 在三氟甲磺酸银的催化下发生6－endo－环化关环形成异喹啉叶立德A，接着三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBroP)与其成键得到异喹啉中间体B。

该中间体由于磷酸盐的影响，1－位的亲电性大大增强，接着，5－氯苯并咪唑作为亲核
试剂进攻该位置得中间体C。

由于2，6－二甲基吡啶的存在，1－位上的氢很容易脱去，与此同时，基于P－O 键的强大键能，N－O 键断裂，释放出副产物D 及
目标产物3。

由于底物5－氯苯并咪唑存在互变异构现象，因此所得产物有两种。

3 结论
本文基于多样性导向合成的理念，利用串联反应，从2－炔基苯甲醛肟及5－氯苯并咪唑化合物出发，在温和条件下以中等的收率构建两个未曾报道的1－苯并咪唑
基异喹啉衍生物，并对它们的结构进行鉴定，为新药的开发研究提供借鉴。

参考文献
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imidazolylisoquinolines via silver triflate－catalyzed reaction of 2－alkynylbenzaldoxime with imidazole［J］.Molecular Diversity，2012，16:261－268.
［9］ Londregan A.T.，Jennings S;Wei L.General and mild preparation of 2－aminopyridines［J］.Org.Lett.，2010，12:5254－5257.。