2 极低出生体重儿的感染防治

南京医科大学附属南京儿童医院贲晓明
一、基本概念
极低出生体重儿是通常说指的出身体重在1500克以下的孩子为极低出生体重儿。

出生体重在1000克以下的，我们叫超极低出生体重儿。

一般来说1000克以下的孩子都在28周以下，称为超未成熟儿。

今天关于早产儿感染的防治部分，我们重点讨论的是以上三个方面的内容。

包括我们所说的极低出生体重儿、超极低出生体重儿和超未成熟儿感染的防治。

二、极低出生体重儿感染的防治
首先讨论一下极低出身体重儿，它的解剖生理特点与免疫功能的相关性。

极低出生体重儿在对付感染方面，无论是解剖学还是生理学都呈现无防备状态。

具体来说，本来是为防御细菌或病原体侵入的皮肤和肠道黏膜等防御组织，在极低出生体重儿几乎没有防御作用。

皮肤的角质层的成熟性差，使得极低出生体重儿的皮肤极其脆弱，固定监护装置的胶布，采血或静滴时的出血和压迫止血，都容易造成皮肤的剥离、糜烂，成为病原体入侵的极好的途径。

在感染途径领域，出生前的感染主要为胎内经胎盘和羊水两大途径。

羊膜早破，所谓我们通常讲的PROM，继而诱发早产，导致极低出生体重儿出生是很常见的。

PROM，就是PROM 的原因很可能是新感染后引起胎膜破的。

另外，即使没有胎膜早破，而在大量使用子宫收缩抑制剂无效而进入分娩过程，直至出生的病例，新生儿感染的可能性也是非常的高。

出生后所遇到的是静脉针的保留，插入各种导管与监护用的各种固定装置等，都是造成极低出生体重儿感染的高危因素，这些绝对不能忽视。

极低出生体重儿的院内感染是极其常见的，极低出生体重儿获得感染的途径重要一环是院内感染，其中尤以医护人员的手指被视为交叉感染的祸根。

因此，必须坚持“一次操作，一次洗手”的原则。

对于NICU定期的细菌学的检查和室内循环空气的清洁消毒等措施是非常重要的。

由于抗生素的频繁使用，以金黄色葡萄球菌耐药株MRSA为代表的耐药菌的感染，使得抗感染措施需要达到更高的水平才能预防感染。

关于MRSA在NICU的流行问题，建议对医护人员作定期的检查，然后对带菌者进行积极的抗菌治疗。

定期关闭NICU，对整个病房包括医疗器械在内用甲醛溶液进行消毒，很可能会在短时间内将NICU当中的MRSA去除。

对于MRSA的院内流行问题，以洗手为主题的感染，防治教育和对环境做定期的细菌学检查，已经作为基本的对策。

定期从气管吸引物等检查结果知道MRRA对药物的敏感性是十分重要的。

对于抗生素的使用应选择敏感强的种类，而尽量避免不必要的长期用药。

败血症和脑膜炎是新生儿感染的十分重要的临床症状，在血脑屏障发育不全的极低出生体重儿，败血症合并脑膜炎的危险频度很高，在怀疑有败血症的情况下，必须做腰椎穿刺，确认有无脑膜炎的存在。

低出生体重儿在出生后4周内20个细胞 / μl ，多核细胞可达二分之一，蛋白质定量为160 mg/dl ，糖的水平为50 mg/dl ，这上述数字是正常值的高限。

足月儿高限为10个细胞每微升，蛋白质定量为80mg/dl，糖为50mg/dl。

脑脊液的含量在很大程度上依赖于血糖的浓度，正常情况下脑脊液的糖的含量可低至20到30mg/dl，血糖浓度应在腰穿前测定，这样可以确定脑脊液中糖和血糖的比值，脑脊液糖和血糖的比值小于50%为异常。

对于脑膜炎和败血症在极低出生体重儿的败血症和脑膜炎常见的症状包括吸吮力低下、呕吐、体温不稳定，反应低下，嗜睡，自发性呼吸暂停、气急、呻吟、紫绀等。

极低出生体重儿的败血症、脑膜炎，常见体征包括皮肤颜色不良、皮疹、点状出血、四肢冷感、黄疸、肝脾肿大、腹部肿胀、肠麻痹、肌张力异常、惊厥等。

极低出生体重儿败血症、脑膜炎，一旦患儿的全身状态恶化，通常提示感染呈非常严重的状态。

在没有特别理由的情况下，极低出生体重儿出现高血糖，发生新生儿硬肿症等，都提示感染存在的可能性。

新生儿硬肿症，皮肤的硬肿从臀部、大腿开始，延及全身。

皮肤表面及皮下组织呈现僵硬状态，压迫表面亦不产生凹陷性的压痕。

对于败血症和脑膜炎呈现间歇性的呼吸暂停的增加，和暖箱温度的不时的变动，为了保持极低出生体重儿的新生儿的体温，对体温不稳定婴儿进行频繁的暖箱的调控，这些轻微的变化也可能与感染有关。

极低出生体重儿的败血症、脑膜炎的临床早期诊断存在困难，即使检查结果报告尚未出来，为了新生儿的安全，从综合分析来看，有必要早期开始治疗。

在新生儿，特别是早产儿和极低出生体重儿感染的第二大板块是坏死性小肠结肠炎。

坏死性小肠结肠炎通常发生在哺乳期开始以后，而极低出生体重儿在母乳注入之前也可以发生坏死性小肠结肠炎，通常我们称之为非哺乳性的坏死性小肠结肠炎。

极低出生体重儿的新生儿，由于全身的血流进行再分配至重要的脏器，必须要警惕肠道血流减少的现象。

肠道血流减少是新生儿发生坏死性小肠结肠炎的重要的因素，在全身情况恶化时，无论有没有坏死性小肠结肠炎的诊断，应立即停止母乳喂养和其他配乳的喂养，必要时给予多巴胺等血管呼吸药物来维持肠道的血流状态。

坏死性小肠结肠炎的诊断以临床腹部膨胀，X线上肠道积气固定等为依据，在发病的早期缺乏特异性的症状，诊断比较困难。

坏死性小肠炎的治疗，首先针对循环不全和感染等病因治疗，然后对肠道变化作随访观察。

如怀疑有肠道穿孔，应立即与小儿外科进行探讨，如果由于全身状态的极端不良，应尽可能采取保守的非手术治疗方法。

关于新生儿感染的，特别是早产儿感染的第三个板块是讲弥散性血管内凝血。

极低出生体重儿感染后急速转化为补散性、弥散性血管内凝血，特别是在发病初期多数会发生血小板的减少。

补散性、弥散性血管内凝血引起的出血倾向，往往会突然发生颅内出血，红细胞压积也会急速下降。

此时，首先要考虑是否存在颅内出血。

及时尚未发生补散性、弥散性血管内凝血，感染也常常造成血小板减少，从而引起出血倾向。

对于感染的诊断，当怀疑有感染存在时，应首先进行血培养，由于采血量不足，或者本身已经使用抗生素等原因，使得血培养的阳性率不一定很高，但仍进行血培养加上抗生素的药敏试验。

极低出生体重儿的血细胞正常值尚未明确的情况下，白细胞、血小板计数是判断感染程度及评价治疗效果的有效数据。

由于超未成熟儿还保留着髓外造血的功能，在外周血中可观察到未成熟的幼红细胞，如用自动血细胞检测仪会把这些幼红细胞作为白细胞计数进去，因此，有必要由检验人员作传统的计数检查。

感染的诊断当中，通常我们会评价感染的程度和治疗的措施和治疗效果，采用C反应蛋白进行评价。

C反应蛋白的评价不能仅凭一次的检查结果，而是需多次进行随访测定，依据动态的数据来评定是非是十分重要的，特别是生理性的C蛋白的高峰值经过之后，C反应蛋白仍然高居不下，则考虑到可能存在感染的可能性。

极低出生体重儿在临床上表现为重症感染。

而C反应蛋白却无明显上升的病例也经常可以看到。

C反应蛋白是由于肝脏代谢产生的。

极低出生体重儿由于肝功能尚未成熟，造成了临床感染情况与C反应蛋白质不相符合的现象。

因此，对极低出生体重儿除了追踪C反应蛋白的变化之外，对临床症状的变化尤其要引起注意。

感染的诊断当中，极低出生体重儿在没有特别原因的情况下，出现血糖值急剧上升时，应考虑到新生儿发生了一定的内在变化。

这种超过正常范围的血糖的异常升高提示了感染的可能存在。

感染的预防。

对于呈现高度易感的极低出生体重儿完全预防是很困难的，能够做到的是经常将感染的可能性放在脑中进行临床观察及治疗。

严格执行一次操作，一次洗手，是防止感染的重要措施之一。

极低出生体重儿的日常护理当中，口腔的清洁、皮肤的护理等特别重要，口腔种留置的营养导管引起感染中占第一位的是金黄色葡萄球菌，长期留置者则可能造成铜绿假单胞菌、绿脓杆菌及革兰阴性杆菌的感染。

当拔出导管后，口腔内致病菌的数量会随之减少。

这就是我们通常所讲的，在我们进入NICU的时候，我们会给予感染的预防措施，对于医护人员的相关的手中和所有进入NICU接触孩子的手中进行消毒处理措施，我们在门口都会放置消毒处理的相关的这些医疗的用品。

我们通常对于早产儿和极低出生体重儿进入NICU以后，给予0.5%的Chlorhexidine
就是来进行防止感染的处理。

对于0.5%的Chlorhexide，这就是我们通常所用的液体是加在70%的酒精里面制成，用70%的酒精加入0.5%的Chlorhexide进行消毒处理，可以达到100%的清除手上和一些相关的接触物等表面的细菌，100%的清除。

尤其在病房里面，在NICU的相关部位我们会匹配一些相关的洗手的措施，在洗手的时候我们必须要使用相关的消毒的消毒剂，而洗手用的消毒剂的质量应该来说达到1%的Chlorhexine的浓度。

对于感染的预防当中，我们必须要强调对超未成熟儿，皮肤极其脆弱，出生时的挤压及各种操作都可能会造成不同程度的损伤。

为了减少皮肤水分的隐性蒸发，暖箱内经常会保持着一定的湿度，这种高度的湿性环境，亦造成了病原菌从皮肤途径侵入的危险。

各种操作时，应尽最大的可能防止皮肤的损伤，特别是因采血失败造成的局部的血肿的部位，用手指压迫极易造成皮肤的损伤，需加以注意。

皮肤的护理：如发红部位的按摩等护理是非常重要的。

另外，一旦有了局部发生的皮肤的挫伤、破损等，必须进行适当的消毒处理。

在新生儿特别是早产儿的感染管理当中，抗生素的使用是临床当中一个非常重要的方面。

理论上抗生素的使用应该根据血培养及药敏的试验结果来选择，但实际上往往由于发病急骤，等待血培养与药敏的结果会坐失良机，只能估计可能的病原菌来对应治疗。

因而，对有气管插管的新生儿，至少每周一次做气管吸引物的培养及药敏试验。

抗生素的使用，原则上应使用能够进入脑脊液，并可以长期安全用药的种类。

在不能确定致病菌的情况下，与其采用广谱的抗生素，不如选用对可能致病菌有效的种类为好。

国外在生后的早期感染以氨苄青霉素与庆大霉素联合用药为首选。

国内由于细菌对氨苄青霉素有耐药性的倾向逐步增加，同时由于庆大霉素毒性比较大，国内通常采用头孢类制剂。

对于出生已有一段时间的新生儿，有获得性感染，其病原菌首先考虑的是金黄色葡萄球菌感染，对此应该选用相关的药物，即以当时NICU所发现的MRSA最有效的药物进行临床应用。

使用对于MRSA有用的药物通常使用万古霉素，万古霉素使用时要考虑到对于肾脏的影响。

快速静脉注射的情况下，可能会引起出现所谓红人综合征，red man syndrome，在面部、颈部、躯干等充血性部位出现充血性的红斑、痒等副作用。

另外万古霉素可能会出现耐药性的肠球菌，作为首先药时必须要慎重。

在患儿出现脑膜炎时，抗生素的用药必须要根据脑脊液的细菌培养的结果来选择适宜的抗生素。

抗生素的用药需根据外周血白细胞的计数，及分类中的未成熟白细胞与总的粒细胞的比例来确定。

血细胞的计数、C反应蛋白的变化，是判断抗生素用药敏感性的一个重要的依据之一。

因此，在抗生素的使用方面抗生素的用药需根据外周白细胞计数，分类当中未成熟白细胞的相对比例，血小板计数和C反应蛋白的变化来综合判断抗生素用药的效果。

抗生素的应用可能会抑制一些正常细菌的生长，如果没有必要的、持续的用药时候，可考虑停药。

预防性用药也严格的掌握，慎重的用药。

在新生儿控制感染领域，除了我们预防性感染的使用以外，抗生素的使用以外，我们还通常通过增强免疫功能，通过交换输血来增强他的免疫功能。

换血可以除去血中的细菌毒性物质，将较多的红细胞输入后以改善氧的输送能力，增加补体和免疫球蛋白的量，各种凝学因子的补充，血小板数量的增加、凝血功能的改善、输入的血液中所含有的肝素对DIC
有很好的治疗作用。

因此，交换输血是增加勉强功能当中一个非常重要的方面。

换血可以采用抽出与输入的办法，分别从动脉和静脉同时进行，同时我们抽出从动脉抽出，输入静脉输入。

有时候我们在换血的时候可以用等量输入，也可以用差量输入。

如果孩子有贫血的时候，我们可以进去的量比出来的多一点。

如果孩子有红细胞增多的时候，我们可以出来的量比进去的多一点。

总之的总量为150个毫升到200个毫升，每公斤的换血量大约需要1个小时左右的时间。

在交换输血的同时，换血用的血液尽可能采用越近期的新鲜血液，交换输血或单纯输血时，需要对血制品做放射线处理，一般给予30个 Gy ，相当于3000个 rad 左右的放射剂量，可以确保对于这些支源性相关的病毒进行全部杀死。

交换输血可能发生的异常包括：电解质的紊乱、酸碱平衡的紊乱、白细胞计数的变化、血小板计数的变化、容量负荷的改变、低血糖、低血钙。

一些相关的病毒包括：乙肝学病毒、巨细胞病毒的感染也是十分常见的。

因此，在交换输血的过程当中，我们会要经常查血电解质的变化、血期的变化、血常规的变化、血糖的变化及其一些换过血以后，我们还要查相关的一些病毒的抗体和病毒的这些 DNA 的检测。

极低出生体重儿的体液平衡十分脆弱，稍微的失血也可引起失血性的休克。

抽血、输血过程中伴随着脑血流量的变化，随时引起颅内出血的危险。

因此，我们通过交换输血或换血治疗可以增量孩子的免疫功能，把大量的病毒、细菌毒素可以排出体外。

同时，给孩子新鲜的抗体，增加孩子的免疫的功能。

当通过免疫增强疗法除了换血以外，我们还可以通过给予免疫球蛋白来增强孩子的免疫功能。

新生儿从母体获得被动免疫，主要是经过胎盘运动获得的 IgG ，和经母乳获得的
IgA ，巨噬细胞等，其中经过胎盘运送的 IgG ，主要承担了防御新生儿感染的功能。

胎儿在胎龄24到32周时， IgG 的水平为正常成人的21%，当胎龄37到40周时可达到正常成人的86%左右。

在32周以前出生的未成熟儿，由于 IgG 的转运不够充分，因此出生后数周或者数个月以内血中的 IgG 的浓度都处于比较低的水平。

在患败血症的未成熟儿用抗生素的同时可以合并使用免疫球蛋白补充治疗。

患者的病死率可以达到明显的降低，但存在着免疫球蛋白应用的指征及新生儿自身免疫功能可能得到抑制的等相关问题。

大量的免疫球蛋白的使用可能会造成婴儿自身粒细胞功能的地下，目前还不能将免疫球蛋白作为常规的使用。

针对母婴传播 GBS 感染的特异性抗体、水痘抗体及高效价的免疫球蛋白的临床应用，对于极低出生体重儿有特定的治疗价值。

除了交换输血，给予相关的免疫球蛋白以外，我们还可以通过细胞成分的输注来增加免疫功能。

新生儿骨髓造血功能和中心粒细胞的储备都非常地下，感染一旦发生，中性粒细胞减少，很难迅速恢复到正常。

新生儿期骨骼中释放的中性粒细胞无论是杀菌功能、吞噬功能、游走功能都非常少，中性粒细胞的量和质的缺陷是重症感染中病死率增高的一大原因。

极低出生体重儿的病例，临床高度怀疑败血症，经使用抗生素后仍然未见有效的，症状继续恶化、皮肤硬肿出现、白细胞减少等情况下可考虑的使用交换输血或颗细胞的输注。

200毫升全血中可获得10的8次方到10的9次方左右的粒细胞，用于临床治疗已经十分有效。

对于新生儿败血症的粒细胞的输注，一般是患儿白细胞数减到1.5乘10的9次方范围内才能实施。

除了我们给予交换输血、免疫球蛋白、细胞相关成分以外，我们还可以给予粒细胞集落刺激因子来增加机体的免疫功能。

粒细胞集落刺激因子不仅对骨髓中中性粒细胞有增生促进作用，对末梢血中的中性粒细胞亦有刺激生长的作用，并能增强其游走功能与吞噬功能。

在极低出生体重儿出生 GVHD 和巨细胞病毒 (CMV) 感染时 , G-CSF 可作为有效的治疔方法之一。