2013ESMO指南解读结肠癌
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– 预后和疗效预测因子 – 患者分类 – 治疗推荐
• ESMO 共识与NCCN指南的差异
ESMO 2012 CRC诊疗共识指南：临床决策的个体化
1 介绍 2 流行病学 3 遗传性结直肠癌的诊断、治疗和咨询 4 结直肠癌预后因素 5 结直肠癌预测因子 6 直肠癌 7 结肠癌 8 可切除性肝和/或肺转移 9 晚期患者的一线治疗 10 随访
Sargent. ASCO 2008
5Y RFS
MSI-H
83%
MSS
66%
HR (95% CI)
0.50 (30-0.83)
P value p=0.007
Tejpar. ASCO 2009
NCCN推荐：MMR-疗效预测指标
<50岁或所有的II期患者均应考虑检测MMR；MSI-H的 Ⅱ期患者预后良好，不能从5-FU的辅助化疗中获益
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
mCRC的预后因子
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
mCRC的预测因子 predictive markers
• 晚期结直肠癌预测因子
– 表皮生长因子受体（EGFR） 抑制物
4
5
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
MMR的疗效预测：不同的声音
ASCO 2008，Sargent 5FU辅助化疗(N=512)
ASCO 2009，PETACC3 5FU辅助化疗 (N=625)
5Y DFS
MSI-H MSS HR (95% CI) P value
70% 67% 0.79 (.49-1.25) p=0.30
0.84 [0.62–1.14] 0.258
0.2
III期 58.9% 66.4%
0.78 [0.65–0.93] 0.005
Stage II ∆=3.8%
Stage III ∆=7.5%
FOLFOX4 LV5FU2
0.0
0
1
2
3
4
5
6
Years
André et al. JCO 2009；27:3109-16
NCCN：MMR-预测结肠癌辅助疗效的指标
MMR状态下的DFS
100
经治的(N=512)
100
未治的 (N=515)
90
90
80
80
70
70
% 无病生存
60
60
50
50
40 30 20
5年无病生存率
dMMR 70%
HR: 0.79 (0.49-1.25)
10 pMMR 67%
p=0.30
40 30 20 10
P 0.005
+7.5%
FOLFOX4高危 II期 LV5FU2 高危II期 FOLFOX4 III期 LV5FU2 III期
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
月
数据截止日期：2006年6月
de Gramont, et al. MOSAIC Investigators in 2007 ASCO
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 高危Ⅱ期的定义：
– 淋巴结送检<12个
– 分化差的肿瘤
– 血管、淋巴管或神经周围浸润 – 肿瘤伴有梗阻 – 肿瘤穿孔
高危因素 vs MSI/MMR ？
– pT4
• MSI/MMR作用概述
– Ⅱ期：预后价值明确，疗效预测数据不一致
• MSI-H / dMMR者预后良好，不太可能从化疗中的获益（不推荐化疗）
• 每3-6个月一次 × 头3年 • 每6-12个月一次 × 第4、5年
– 结肠镜：
• 术后1年复查一次 • 以后每3-5年一次
– CT（胸/腹）
• 高危复发患者头3年每6-12个月一次 • 可以用彩超替代腹部CT
– 其他检查：应限于出现临床症状者
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述
Rectal cancer2: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Familial risk-colorectal cancer3: ESMO Clinical Practice Guidelines.
HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38
0
0
1
2
3
4
5
Years
% Disease Free
100
Ⅲ (N=434)
90
80
70
60
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 41%
10 Treated 58%
HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001
0
0
1
2
3
• 18q缺失、KRAS突变、TP53、TGF-β受体Ⅱ、DCC、TS基因表达
– 目前尚未有充分的证据支持在早期结肠癌辅助化疗中使用疗效预 测标志物，因此不推荐。
– 总体来说，辅助化疗辅助化疗推荐用于Ⅲ期或高危Ⅱ期患者。 – 70岁及以上年龄并不是标准辅助化疗的禁忌证，但有证据显示这
个亚组的患者，没有从含奥沙利铂的辅助化疗中显著获益
• 关于全结肠镜筛查是否能减少发病率和死亡率的证据有限
– 右侧结肠可能不如其他部位结肠有效 – 年龄范围50-74岁，最佳是55岁时单一次的结肠镜检 – 理想间隔是不少于10年，甚至可以延长至20年
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述
– 风险因素和筛查 – 辅助化疗的决策 – 术后随访计划
• 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO 共识与NCCN指南的差异
• ESMO 共识与NCCN指南的差异
2012版ESMO指南：患者分组
分组
0 1
2
3
临床表现
明显可R0切除的肝和/或肺转移
治疗目标
治愈，降低复发风险
治疗强度
无或中度 (FOLFOX)
不可R0切除的仅肝和/或肺转移
可： 诱导化疗后变为可切除 ±其他部分转移有限/局限，如局部区域
淋巴结 以及可接受大手术(生理年龄、心肺功能)
5年无病生存率
dMMR 80%
HR: 0.51 (0.29-0.89)
pMMR 56%
p=0.009
0
0
0
1
2
3
4
50
1
2
3
4
5
Years
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
NCCN：MMR-预测结肠癌辅助疗效的指标
dMMR状态分层的DFS
Ⅱ期(N=102)
100
90
80
70
– 血管内皮生长因子（VEGF） 抑制物
– 化疗
• 化疗毒性预测因子
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述 • 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述
– 预后和疗效预测因子 – 患者分类 – 治疗推荐
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO共识与NCCN指南的差异
提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述
– 风险因素和筛查 – 辅助化疗的决策 – 术后随访计划
• 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO 共识与NCCN指南的差异
60
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 87%
10 Treated 72%
HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05
0
0
1
2
3
4
5
Years
% Disease Free
Ⅲ (N=63)
100
90
80
70
60
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 62%
10 Treated 67%
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 辅助化疗决策时的风险评估：
– 最有价值的是18q染色体等位基因缺失（预后不良的因素）和微卫 星不稳定性（MSI）/错配修复（MMR）（预后良好的因素）
– MSI/MMR可能有助于甄别II期中的一下部分亚组人群（10-15%）， 复发风险很低，辅助化疗不大可能获益；
– 近来研究过的辅助化疗疗效预测因子包括：
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 风险因素和筛查：
– 发生结肠癌的危险因素分类为：
• 生活方式和行为因素：吸烟、进食红肉过多、肥胖、缺乏锻炼 • 遗传性因素
– 具有如下特征的个体应视为高危人群，应该积极筛查：
• 个人有如下病史：腺瘤、结肠癌、炎症性肠病（克罗恩病和溃 疡性结肠炎）
• 明显的结直肠癌和息肉家族史 • 遗传性综合征，例如：
或神经周围浸润、肿瘤伴梗阻、穿孔、pT4
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述
– 风险因素和筛查 – 辅助化疗的决策 – 术后随访计划
• 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO 共识与NCCN指南的差异
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 根治术后随访的要点
– 病史、体检、CEA：
2013年ESMO结肠癌指南解读
2013年10月6日，ESMO官方杂志Annals of Oncology在线发表20种癌症诊疗指南
其中和结直肠癌相关的共三个指南：
Early Colon Cancer1：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
– Ⅲ期：作用尚不明确
• FU单药化疗的预测价值：数据不一致
• 含奥沙利铂的辅助化疗：不必检测MSI/MMR
化疗获益：MOSAIC 试验5年DFS
1.0
0.8
循证数据表明:
0.6
奥沙利铂使III期肠癌患者
降低22%的复发风险
0.4
LV5FU2 FOLFOX4 HR [95% CI]
P
II期 79.9% 83.7%
– FAP及其相关疾病 – Lynch综合征及其相关疾病 – Turcot-、Peutz-Jeghers-、Mutyh-相关的息肉病综合征
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 风险因素和筛查：
– 关于普危人群筛查的推荐：
• 50-74岁的人群，仅推荐粪便潜血（FOBT）：
– 每年一次的获益似乎大于两年一次的筛查 – 检测的间隔不应超过2年
DFS获益：高危II期与III期患者接近
1.0
中位随访5年结果
0.9
0.8
+7.2%
0.7
概率
0.6
0.5 高危II期患者治疗获益与III期患者接近
0.4
0.3
LV5FU2 FOLFOX4
高危II期 74.9%
0.2
III期
58.9%
0.1
82.1% 66.4%
HR [95% CI] 0.74 [0.52–1.06] 0.78 [0.65–0.93]
以及强化化疗
多处转移/部位
且有： 快速进展和/或 肿瘤相关症状/快速恶化风险和 合并疾病，可接受强化治疗
诊疗指南
2007以后，由CC发布，较多讨论，更 新快，每年2次会议。最近版本2012年 9月发布
共识指南
ESMO 2012 CRC诊疗共识指南：临床决策的个体化
1 介绍 2 流行病学 3 遗传性结直肠癌的诊断、治疗和咨询 4 结直肠癌预后因素 5 结直肠癌预测因子 6 直肠癌 7 结肠癌 8 可切除性肝和/或肺转移 9 晚期患者的一线治疗 10 随访
1.Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi64-vi72 2.Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi81–vi88 3.Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi73–vi80
ESMO 临床实践指南的制定流程
由GLWG发布，简明直接，更 新较慢（上一版2010年）
• 在腺瘤/癌的检出率和阳性预测价值方面，免疫化学法粪潜血检 测（FIT）似乎优于愈创木脂法（gFOBT）
– 检测间隔不应超过3年
• 在有组织的筛查项目中实施，软式乙状结肠镜（FS）减少了结直 肠癌的发病率和死亡率
– 理想间隔是不少于10年，甚至可以延长至20年 – 最佳受检年龄范围是55-64岁。74岁以后应该终止FS筛查
结肠癌辅助化疗临床决策一览
结肠癌根治性切除术后
T3-4N0M0, Ⅱ期
低危
是 临床高危因素 #
否 是
MSI-H/dMMR
高危
*
单纯观察
中危
任何TN+M0, Ⅲ期
*
FOLFOX XELOX
6个月辅助化疗
5-FU/LV 卡培他滨
* 不适合使用奥沙利铂的患者
# 高危因素：淋巴结送检<12个、分化差、血管/淋巴管
HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86
0
0
1
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3
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5
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
NCCN：MMR-预测结肠癌辅助疗效的指标
pMMR状态分层的DFS
10
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 72%
10 Treated 77%
• ESMO 共识与NCCN指南的差异
ESMO 2012 CRC诊疗共识指南：临床决策的个体化
1 介绍 2 流行病学 3 遗传性结直肠癌的诊断、治疗和咨询 4 结直肠癌预后因素 5 结直肠癌预测因子 6 直肠癌 7 结肠癌 8 可切除性肝和/或肺转移 9 晚期患者的一线治疗 10 随访
Sargent. ASCO 2008
5Y RFS
MSI-H
83%
MSS
66%
HR (95% CI)
0.50 (30-0.83)
P value p=0.007
Tejpar. ASCO 2009
NCCN推荐：MMR-疗效预测指标
<50岁或所有的II期患者均应考虑检测MMR；MSI-H的 Ⅱ期患者预后良好，不能从5-FU的辅助化疗中获益
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
mCRC的预后因子
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
mCRC的预测因子 predictive markers
• 晚期结直肠癌预测因子
– 表皮生长因子受体（EGFR） 抑制物
4
5
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
MMR的疗效预测：不同的声音
ASCO 2008，Sargent 5FU辅助化疗(N=512)
ASCO 2009，PETACC3 5FU辅助化疗 (N=625)
5Y DFS
MSI-H MSS HR (95% CI) P value
70% 67% 0.79 (.49-1.25) p=0.30
0.84 [0.62–1.14] 0.258
0.2
III期 58.9% 66.4%
0.78 [0.65–0.93] 0.005
Stage II ∆=3.8%
Stage III ∆=7.5%
FOLFOX4 LV5FU2
0.0
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Years
André et al. JCO 2009；27:3109-16
NCCN：MMR-预测结肠癌辅助疗效的指标
MMR状态下的DFS
100
经治的(N=512)
100
未治的 (N=515)
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% 无病生存
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5年无病生存率
dMMR 70%
HR: 0.79 (0.49-1.25)
10 pMMR 67%
p=0.30
40 30 20 10
P 0.005
+7.5%
FOLFOX4高危 II期 LV5FU2 高危II期 FOLFOX4 III期 LV5FU2 III期
0
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6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
月
数据截止日期：2006年6月
de Gramont, et al. MOSAIC Investigators in 2007 ASCO
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 高危Ⅱ期的定义：
– 淋巴结送检<12个
– 分化差的肿瘤
– 血管、淋巴管或神经周围浸润 – 肿瘤伴有梗阻 – 肿瘤穿孔
高危因素 vs MSI/MMR ？
– pT4
• MSI/MMR作用概述
– Ⅱ期：预后价值明确，疗效预测数据不一致
• MSI-H / dMMR者预后良好，不太可能从化疗中的获益（不推荐化疗）
• 每3-6个月一次 × 头3年 • 每6-12个月一次 × 第4、5年
– 结肠镜：
• 术后1年复查一次 • 以后每3-5年一次
– CT（胸/腹）
• 高危复发患者头3年每6-12个月一次 • 可以用彩超替代腹部CT
– 其他检查：应限于出现临床症状者
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述
Rectal cancer2: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Familial risk-colorectal cancer3: ESMO Clinical Practice Guidelines.
HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38
0
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% Disease Free
100
Ⅲ (N=434)
90
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5 yr DFS
20 Untreated 41%
10 Treated 58%
HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001
0
0
1
2
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• 18q缺失、KRAS突变、TP53、TGF-β受体Ⅱ、DCC、TS基因表达
– 目前尚未有充分的证据支持在早期结肠癌辅助化疗中使用疗效预 测标志物，因此不推荐。
– 总体来说，辅助化疗辅助化疗推荐用于Ⅲ期或高危Ⅱ期患者。 – 70岁及以上年龄并不是标准辅助化疗的禁忌证，但有证据显示这
个亚组的患者，没有从含奥沙利铂的辅助化疗中显著获益
• 关于全结肠镜筛查是否能减少发病率和死亡率的证据有限
– 右侧结肠可能不如其他部位结肠有效 – 年龄范围50-74岁，最佳是55岁时单一次的结肠镜检 – 理想间隔是不少于10年，甚至可以延长至20年
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述
– 风险因素和筛查 – 辅助化疗的决策 – 术后随访计划
• 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO 共识与NCCN指南的差异
• ESMO 共识与NCCN指南的差异
2012版ESMO指南：患者分组
分组
0 1
2
3
临床表现
明显可R0切除的肝和/或肺转移
治疗目标
治愈，降低复发风险
治疗强度
无或中度 (FOLFOX)
不可R0切除的仅肝和/或肺转移
可： 诱导化疗后变为可切除 ±其他部分转移有限/局限，如局部区域
淋巴结 以及可接受大手术(生理年龄、心肺功能)
5年无病生存率
dMMR 80%
HR: 0.51 (0.29-0.89)
pMMR 56%
p=0.009
0
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1
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50
1
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5
Years
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
NCCN：MMR-预测结肠癌辅助疗效的指标
dMMR状态分层的DFS
Ⅱ期(N=102)
100
90
80
70
– 血管内皮生长因子（VEGF） 抑制物
– 化疗
• 化疗毒性预测因子
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述 • 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述
– 预后和疗效预测因子 – 患者分类 – 治疗推荐
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO共识与NCCN指南的差异
提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述
– 风险因素和筛查 – 辅助化疗的决策 – 术后随访计划
• 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO 共识与NCCN指南的差异
60
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 87%
10 Treated 72%
HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05
0
0
1
2
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Years
% Disease Free
Ⅲ (N=63)
100
90
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70
60
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 62%
10 Treated 67%
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 辅助化疗决策时的风险评估：
– 最有价值的是18q染色体等位基因缺失（预后不良的因素）和微卫 星不稳定性（MSI）/错配修复（MMR）（预后良好的因素）
– MSI/MMR可能有助于甄别II期中的一下部分亚组人群（10-15%）， 复发风险很低，辅助化疗不大可能获益；
– 近来研究过的辅助化疗疗效预测因子包括：
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 风险因素和筛查：
– 发生结肠癌的危险因素分类为：
• 生活方式和行为因素：吸烟、进食红肉过多、肥胖、缺乏锻炼 • 遗传性因素
– 具有如下特征的个体应视为高危人群，应该积极筛查：
• 个人有如下病史：腺瘤、结肠癌、炎症性肠病（克罗恩病和溃 疡性结肠炎）
• 明显的结直肠癌和息肉家族史 • 遗传性综合征，例如：
或神经周围浸润、肿瘤伴梗阻、穿孔、pT4
讲座提纲
• 早期结肠癌诊治指南要点概述
– 风险因素和筛查 – 辅助化疗的决策 – 术后随访计划
• 直肠癌诊治指南要点概述 • 晚期结肠癌的共识指南要点概述 • ESMO 共识与NCCN指南的差异
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 根治术后随访的要点
– 病史、体检、CEA：
2013年ESMO结肠癌指南解读
2013年10月6日，ESMO官方杂志Annals of Oncology在线发表20种癌症诊疗指南
其中和结直肠癌相关的共三个指南：
Early Colon Cancer1：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
– Ⅲ期：作用尚不明确
• FU单药化疗的预测价值：数据不一致
• 含奥沙利铂的辅助化疗：不必检测MSI/MMR
化疗获益：MOSAIC 试验5年DFS
1.0
0.8
循证数据表明:
0.6
奥沙利铂使III期肠癌患者
降低22%的复发风险
0.4
LV5FU2 FOLFOX4 HR [95% CI]
P
II期 79.9% 83.7%
– FAP及其相关疾病 – Lynch综合征及其相关疾病 – Turcot-、Peutz-Jeghers-、Mutyh-相关的息肉病综合征
早期结肠癌诊治指南要点概述
• 风险因素和筛查：
– 关于普危人群筛查的推荐：
• 50-74岁的人群，仅推荐粪便潜血（FOBT）：
– 每年一次的获益似乎大于两年一次的筛查 – 检测的间隔不应超过2年
DFS获益：高危II期与III期患者接近
1.0
中位随访5年结果
0.9
0.8
+7.2%
0.7
概率
0.6
0.5 高危II期患者治疗获益与III期患者接近
0.4
0.3
LV5FU2 FOLFOX4
高危II期 74.9%
0.2
III期
58.9%
0.1
82.1% 66.4%
HR [95% CI] 0.74 [0.52–1.06] 0.78 [0.65–0.93]
以及强化化疗
多处转移/部位
且有： 快速进展和/或 肿瘤相关症状/快速恶化风险和 合并疾病，可接受强化治疗
诊疗指南
2007以后，由CC发布，较多讨论，更 新快，每年2次会议。最近版本2012年 9月发布
共识指南
ESMO 2012 CRC诊疗共识指南：临床决策的个体化
1 介绍 2 流行病学 3 遗传性结直肠癌的诊断、治疗和咨询 4 结直肠癌预后因素 5 结直肠癌预测因子 6 直肠癌 7 结肠癌 8 可切除性肝和/或肺转移 9 晚期患者的一线治疗 10 随访
1.Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi64-vi72 2.Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi81–vi88 3.Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi73–vi80
ESMO 临床实践指南的制定流程
由GLWG发布，简明直接，更 新较慢（上一版2010年）
• 在腺瘤/癌的检出率和阳性预测价值方面，免疫化学法粪潜血检 测（FIT）似乎优于愈创木脂法（gFOBT）
– 检测间隔不应超过3年
• 在有组织的筛查项目中实施，软式乙状结肠镜（FS）减少了结直 肠癌的发病率和死亡率
– 理想间隔是不少于10年，甚至可以延长至20年 – 最佳受检年龄范围是55-64岁。74岁以后应该终止FS筛查
结肠癌辅助化疗临床决策一览
结肠癌根治性切除术后
T3-4N0M0, Ⅱ期
低危
是 临床高危因素 #
否 是
MSI-H/dMMR
高危
*
单纯观察
中危
任何TN+M0, Ⅲ期
*
FOLFOX XELOX
6个月辅助化疗
5-FU/LV 卡培他滨
* 不适合使用奥沙利铂的患者
# 高危因素：淋巴结送检<12个、分化差、血管/淋巴管
HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86
0
0
1
2
3
4
5
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
NCCN：MMR-预测结肠癌辅助疗效的指标
pMMR状态分层的DFS
10
50
40
30
5 yr DFS
20 Untreated 72%
10 Treated 77%