盐酸小檗碱相关杂质的合成

第51卷第6期 辽 宁 化 工 Vol.51，No. 6 2022年6月 Liaoning Chemical Industry June，2022
盐酸小檗碱相关杂质的合成
姚广丰，张奇，张楠，隋玲玲，刘佳，李威，胡铁军
（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）
摘 要： 盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。

为了更好地控制盐酸小檗碱原料药的质量，以胡椒乙胺为原料，经Bischler -Napieralski 反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，经核磁和质谱等确认结构，纯度98%以上，可以作为自制对照品，用于杂质分析和研究。

同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对该杂质产生的原因进行了分析研究，对改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指导意义。

关 键 词：盐酸小檗碱；相关杂质；合成
中图分类号：R914 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2022）06-0763-03
小檗碱（Berberine）又称黄连素，是从黄连、黄柏等药用植物中提取的一种季胺盐型异喹啉类生物碱[1]，其游离碱型（氢氧化小檗碱）不稳定，在植物中以盐的形式存在。

它的抗菌谱较广，对多种革兰阳性和阴性细菌均具有抑制作用[2-3]，与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。

目前盐酸小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，副作用小。

另外，盐酸小檗碱还可以治疗糖尿病、抗肿瘤和心血管疾病，具有确切的降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、抗过氧化、抗高血压等 作用[4-8]。

杂质作为药品的关键质量属性，可能影响药品的安全性和有效性。

杂质研究是体外药学研究的主要内容，贯穿于药品的研发、生产及上市后变更等
整个生命周期[9-10]。

在盐酸小檗碱的合成过程中，会有少量工艺杂质1产生，如图1所示。

为了更好
地控制盐酸小檗碱原料药的质量，必须对此杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。

因此，制备该杂质作为对照品，用于杂质分析和研究显得尤为重要。

图1 盐酸小檗碱和相关杂质1的结构
本研究针对杂质1的结构特点及相关文献[11]报
道制定了合理的合成路线（见图2），以易得的胡椒乙胺为原料，经Bischler -Napieralski 反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，纯度98%以
上，满足用于盐酸小檗碱的质量研究。

图2 盐酸小檗碱相关杂质1的合成路线
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
质谱采用Agilent 1100 ESI -MS 型质谱仪；核磁共振谱采用Bruker AVANCE -600型核磁共振仪测定，TMS 为内标；原料胡椒乙胺和2,3-二甲氧基苯甲醛由东北制药集团股份有限公司自制，其余试剂均为国药集团沈阳化学试剂公司产品，所用试剂均为分析纯，使用前未经纯化处理。

1.2 实验过程
1.2.1 化合物3的合成
向反应瓶中加入
16.5 g 化合物2（0.1 mol）和
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100 mL甲苯，开启搅拌，缓慢滴加10.2 g乙酸酐 （0.1 mol），滴加完毕搅拌反应。

向反应瓶中滴加100 mL冰水淬灭反应，搅拌析晶，过滤，水洗，干燥后得到19.2 g化合物3，收率92.7%。

1.2.2 化合物4的合成
向反应瓶中加入10.4 g化合物3（0.05 mol）和100 mL乙腈，控制低温滴加8.5 g三氯氧磷 （0.055 mol），缓慢升温至回流反应。

反应完毕减压浓缩，加入100 mL纯化水，滴加氢氧化钠溶液析出固体，过滤，水洗，干燥得到8.1 g化合物4，收率85.3%。

1.2.3 化合物5的合成
称量18.9 g化合物4（0.1 mol）和120 mL对甲基异丙苯加入反应瓶中，再加入4 g钯碳，升温至回流反应。

反应完毕降至室温，过滤。

滤液中加入150 mL盐酸水溶液（2 mol·L-1），加入200 mL乙酸乙酯，用碳酸氢钠调pH至碱性，分出有机层，浓缩即得到约16.2 g化合物5，收率86.6%。

1.2.4 化合物6的合成
向反应瓶中加入10.5 g二氧化硒（0.095 mol）和100 mL二氧六环，同时将12 g化合物 5 （0.064 mol）溶于100 mL二氧六环，滴加到反应瓶中，升温至回流反应。

降至室温，过滤，滤液减压浓干，用氢氧化钠溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到化合物6粗品，乙醇重结晶得到10.5 g化合物6，收率81.4%。

1.2.5 化合物7的合成
向反应瓶中加入10 g化合物6（0.05 mol）和200 mL无水乙醇，再加入 5.2 g盐酸羟胺 （0.075 mol），回流反应。

反应完毕降至室温，过滤，干燥后得到10.2 g化合物7，收率94.9%。

1.2.6 化合物1的合成
向反应瓶中加入5.4 g化合物7（0.025 mol）、6.9 g化合物8（2,3-二甲氧基溴苄，0.03 mol）和 150 mL N,N-二甲基甲酰胺，加热至回流搅拌反应。

反应完毕后加入100 mL甲基叔丁基醚，过滤。

将固体溶于50 mL浓盐酸，升温至回流反应。

降温加入50 mL纯化水搅拌，过滤，二氯甲烷/甲醇柱层析纯化，得到 5.7 g化合物1，收率61.7%。

1H-NMR(DMSO-d6, 600MHz, δ: ppm)：10.31(s, 1H)，9.91(s, 1H)，9.07(d, 1H, J=7.2Hz)，8.57(s, 1H)，8.27(d, 1H, J=9.0Hz)，8.16(d, 1H, J=9.0Hz)，8.04(d, 1H, J=7.2Hz)，7.65(s, 1H)，6.39(s, 1H) ，4.14(s, 3H) ，4.12(s, 3H)；13C-NMR(DMSO-d6, 600MHz, δ: ppm)：151.7、151.1、150.1、141.7、137.3、134.7、132.0、129.5、127.2、126.3、124.0、122.3、122.3、122.0、120.7、106.2、103.7、103.1、62.1、57.6；MS (m/z): 333.9[M + H]+。

其中化合物8的制备方法：称量2,3-二甲氧基苯甲醛8.3 g（0.05 mol）溶于100 mL无水甲醇，分批加入2.2 g硼氢化钠，室温还原反应。

用盐酸淬灭反应，再用碳酸氢钠调至中性，减压除去甲醇，加入二氯甲烷萃取，分出有机层。

滴加5.4 g三溴化磷搅拌反应，减压浓缩得到9.2 g化合物8，不经纯化直接用于下一步反应。

2 结果与讨论
2.1 结果
以胡椒乙胺为原料，经Bischler-Napieralski反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，经1H-NMR、13C-NMR和质谱等确认结构，纯度经 HPLC 测定达到了 98%以上，可以作为自制对照品，用于杂质分析和研究。

2.2 来源分析
通过分析盐酸小檗碱原料药的合成路线[12]可知（见图3）：相关杂质1是在合成盐酸小檗碱的关环反应过程中发现的工艺杂质，其产生过程与反应温度等有关；同时，研究发现在对盐酸小檗碱进行强碱破坏时也会有此杂质产生，随着放置时间的延
长，此杂质有明显的增加趋势。

图3 盐酸小檗碱的合成路线
3 结 论
本文以易得的胡椒乙胺为起始原料，经Bischler-Napieralski反应、脱氢芳构化反应、氧化反应、成肟反应和关环反应等共6步反应，得到盐酸小檗碱相关杂质1，纯度在98%以上，结构经核磁及质谱确认；同时，结合盐酸小檗碱合成工艺，对该杂质产生的原因进行了分析研究。

该杂质的合成，为盐酸小檗碱原料药质量控制中的杂质对照品提供
了来源，极大地降低了购买对照品的成本，同时对
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改进盐酸小檗碱合成工艺、提升原料药质量具有指导意义。

参考文献：
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Synthesis of Related Impurities of Berberine Hydrochloride
YAO Guang-feng, ZHANG Qi, ZHANG Nan, SUI Ling-ling, LIU Jia, LI Wei, HU Tie-jun
（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）
Abstract: Berberine hydrochloride is mainly used in the treatment of gastroenteritis, Shigellosis and other intestinal infections, with minor side effects. In order to better control the quality of berberine hydrochloride, homopiperonylamine was used as the starting material to obtain the related impurity 1 of berberine hydrochloride via Bischler-Napieralski reaction, dehydroaromatization reaction, oxidation reaction, oximation reaction and ring-closing reaction, and its purity was over 98% and its structure was confirmed by NMR and MS. At the same time, the causes and mechanisms of the impurities production were analyzed to provide guidance for improving the quality of berberine hydrochloride．
Key words: Berberine hydrochloride; Related impurities; Synthesis
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Research and Performance Evaluation of High-efficiency Emulsion Paraffin Remover Prepared From Associated Light Oil
CAO Sheng-jiang
（Jiangsu Huayang Liquid Carbon Co., Ltd., Sinopec East China Petroleum Bureau, Taizhou Jiangsu 225300, China）Abstract: Aiming at the problems of high wax content in crude oil and frequent wax blockage in wellbore in North Jiangsu oil field, based on the analysis of physical properties of crude oil, a high-efficiency emulsion wax remover suitable for North Jiangsu oil field was developed with light crude oil associated with a gas field in northern Jiangsu as solvent. The results showed that North Jiangsu crude oil had the characteristics of wax content of 28.1%~39.45%, freezing point of 30~ 46 and wax precipitation point of nearly
℃
50 . With the mixed solution of associated light oil, mixed xylene and 100
℃# solvent oil in the mass ratio of 2∶5∶3 as organic solvent, and oil-soluble surfactant (Span80) and water-soluble surfactant (OP-10) in the mass ratio of 6∶4 as emulsifiers, a high-efficiency emulsion paraffin remover suitable for oil wells in North Jiangsu oil field was prepared. The field practice showed that the application effect of the emulsion paraffin remover was good.
Key words: Associated light oil; Paraffin remover; North Jiangsu oil field。