除了降尿酸，这些药物“奇妙”的作用也太多了！

除了降尿酸，这些药物“奇妙”的作用也太多了！
*仅供医学专业人士阅读参考
尿酸转运蛋白是个什么东东？
要知道，人体肾小管上皮细胞顶端膜和基底膜上存在多个参与尿酸重吸收和分泌的转运蛋白和离子通道。

而由于各种原因导致的尿酸重吸收转运蛋白功能上调或尿酸排出转运蛋白功能下调，都会造成肾脏排出尿酸减少，血尿酸水平升高，最终导致高尿酸血症，引发痛风。

2021年7月23~24日，第十一届东方痛风论坛暨第四届亚太痛风联盟年会在线上召开，引起风湿学界专家学者广泛关注。

南方医科大学祝开思教授围绕影响尿酸转运蛋白的药物研究进展进行了精彩的讲述。

肾小管上皮细胞的尿酸转运相关蛋白按照功能不同可分为：重吸收相关蛋白、排泄相关蛋白和骨架蛋白。

此外，还有最重要的尿酸转运蛋白，即尿酸盐转运蛋白1（URAT1）、葡萄糖转运子9（GLUT9）和ATP结合盒转运蛋白G2（ABCG2）。

这些尿酸转运蛋白是高尿酸血症和其他代谢紊乱的纽带，也是新型降尿酸药物开发的重要靶点。

表1 各种尿酸转运蛋白的分布部位和作用
针对蛋白URAT1的
相关药物有哪些？
URAT1于2002年被首次发现，其属于有机阴离子转运蛋白（OAT）家族，存在于肾小管上皮细胞，URAT1可介导尿酸从管腔内摄取。

很多药物都作用于URAT1，包括：
•乳酸盐或烟酸盐等作为URAT1底物，通过基底膜有机阴离子转运蛋白（OTAs）与尿酸盐交换促进转运，增加尿酸重吸收；
•苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮、氯沙坦属于URAT1抑制剂，可抑制尿酸重吸收；
•小剂量阿司匹林、氢氯噻嗪、环孢素A、烟酸、曲尼斯特、吡嗪酰胺、吲哚美辛，可抑制尿酸重吸收。

与降压药等相比，URAT1靶向药物
对尿酸的抑制效果最为突出
祝开思教授对比了几种URAT1靶向药物的作用效果，对比发现，只有雷西纳德对尿酸的抑制作用最为明显。

•雷西纳德：常见的选择性URAT1抑制剂，其抑制率达100%；
•氯沙坦：常见的降压药，抑制率85%（降低血尿酸10%）；
•苯溴马隆：常见的排泄尿酸药物，抑制率95%（降低尿酸40%-50%）。

图1 雷西纳德合用别嘌呤提高尿酸疗效
药物的分子结构和作用靶点
会直接影响其对尿酸转运蛋白的作用
接下来，祝开思教授介绍了一项关于两种ARB类降压药物氯沙坦和厄贝沙坦对中国高血压患者血尿酸的影响研究，该研究探索了两种药物对尿酸转运蛋白的作用。

结果表明，只有氯沙坦起到影响尿酸转运蛋白的作用，而厄贝沙坦没有，这可能与氯沙坦的分子结构和作用于尿酸转运蛋白的位点有关。

超过苯溴马隆
降尿酸作用的新药或已出现
URC102是对URAT1的高选择抑制剂，暂时还未命名。

其排除了对OAT1/3的选择抑制作用，可能有助于提高其安全性。

临床前数据
显示，其相比苯溴马隆降尿酸疗效更为显著，且肝肾副作用可能更低。

图2 URC102与苯溴马隆的降尿酸效果对比
氢氯噻嗪降压同时可诱发高尿酸血症，
但不同人种受影响程度不同
噻嗪类利尿剂是通过抑制肾小管OAT1、OAT3及可能激动URAT1，而增加尿酸重吸收。

研究表明，氢氯噻嗪在降压同时诱发高尿酸血症的程度会受到种族影响。

在对降压治疗反应的药物基因评价（PEAR）研究中发现，白人（高加索）和黑人（非洲裔美国人）分别具有不同的独特基因区域。

黑人的独特基因区域为LUC7L2、ANKRD17/COX18、FTO、PADI4和PARD3B，而白人的基因区域为GRIN3A。

研究发现：
•黑人的新发高尿酸血症与LUC7L2和PARD3B存在显著相关性；
•黑人单用氢氯噻嗪诱发血尿酸升高1.4-1.8 mg/dl；
•白人单用氢氯噻嗪诱发血尿酸升高0.9-2.4 mg/dl。

调脂药不仅降脂，
在一定程度上还可降尿酸
祝开思教授讲述到，高甘油三酯血症是发生高尿酸血症的独立预测因素。

临床研究的系统回顾和Meta分析显示：
•阿托伐他汀、辛伐他汀和非诺贝特作为调脂药具有某些降尿酸作用；
•阿托伐他汀还可治疗高尿酸血症合并高胆固醇血症或动脉粥样硬化、非诺贝特治疗高尿酸血症合并高甘油三酯。

图3 非诺贝特对血尿酸的影响
胰岛素对调节尿酸排泄的意义重大
已有临床研究表明，尿尿酸排泄在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠（STZ）中增加，但被胰岛素逆转。

这是由于胰岛素会影响尿酸转运蛋白的表达，刺激URAT1的表达并抑制ABCG2。

因此，胰岛素对尿酸转运蛋白和尿酸排泄的调节意义重大。

图4 胰岛素对尿酸转运蛋白的影响
祝开思教授提到，Facchini F教授在临床研究中发现，胰岛素抵抗的程度和血清尿酸浓度显著相关，并且当考虑年龄、性别、整体肥胖和腹部肥胖的差异时，这种关系持续存在，胰岛素抵抗也与尿尿酸清除率成反比。

此外，尿尿酸清除率与血清尿酸浓度呈负相关。

关键蛋白GLUT9参与尿酸重吸收，
保护骨侵蚀
GLUT9属于葡萄糖转运蛋白家族，基因编码SLC2A9，是一个高效的电位依赖型单转运蛋白，位于肾小管上皮细胞基底膜侧。

GLUT9在尿酸重吸收过程中发挥关键作用，针对此靶点的药物将具有强大的降尿酸作用。

同时，GLUT9还可表达于软骨细胞，这类新型药物可能对痛风相关骨侵蚀具有保护作用。

GLUT9基因突变可
导致高尿酸血症和高尿酸尿症
已有动物研究显示，高尿酸尿和高尿酸血症是一种简单的常染色体隐性性状，所有的达尔马提亚Dalmatian犬均为纯合子。

人类和Dalmatian犬在嘌呤降解的过程中产生尿酸，导致血液和尿液中的尿酸水平升高。

GLUT9（SLC2A9）基因的序列和表达分析显示了三种可能的突变，包括一种错义突变（G616T；C188F）和两个启动子突变。

而这种基因错义突变与Dalmatian犬的高尿酸血症和高尿酸尿症有关。

图5 GLUT9（SLC2A9）基因突变序列
苯溴马隆可降低血糖和胰岛素抵抗
肾小管基底膜的GLUT9不仅促进葡萄糖转运和重吸收，而且参与尿酸盐转运过程。

已有研究证实，GLUT9是一种人高容量的尿酸盐转运体，转运尿酸盐的速度是葡萄糖的45-60倍，而且GLUT9介导的尿酸盐转运主要被葡萄糖所促进，果糖的影响较小。

而苯溴马隆对GLUT9的抑制作用呈剂量依赖性，与剂量大小呈正相关，且苯溴马隆的达标率优于别嘌醇和非布司他。

对82例慢性心衰合并高尿酸血症患者的研究表明，苯溴马隆50mg/d治疗8周后，在血尿酸降低的同时，患者的空腹血糖水平有所降低，且空腹胰岛素水平和HOMA-IR明显改善。

图6 苯溴马隆对患者胰岛素和HOMA-IR水平的影响
曲尼斯特不仅抗炎，
还可抑制尿酸重吸收和蛋白分泌功能
曲尼斯特不仅具有良好的抗炎作用，同时还以可逆非竞争的形式抑制URAT1和GLUT9。

此外，曲尼斯特还可抑制尿酸分泌蛋白NPT1、OAT1和OAT3，对OAT4和OAT10的功能也有影响。

因此，曲尼斯特通过抑制多种主要的尿酸重吸收转运蛋白，选择性抑制烟酸引起的尿酸转运，最终达到促进尿酸排泄的作用。

图7 曲尼斯特对尿酸重吸收和分泌蛋白功能的抑制
尿酸分泌相关蛋白
ABCG2突变引起高尿酸血症
动物试验已证实，ABCG2突变小鼠的血尿酸水平增高。

而ABCG 突变不仅影响肾脏排泄尿酸的能力，还会继而使肾脏的尿酸负荷增大。

最重要的是，人类ABCG2突变是痛风和高尿酸血症的重要原因，特别
是家族性痛风和青年高尿酸血症。

一项全基因组关联的研究表明，ABCG2基因变异可导致高尿酸血症。

此外，祝开思教授还提到，小剂量阿司匹林、氢氯噻嗪、环孢素A、烟酸、曲尼斯特、吡嗪酰胺等都可通过增加尿酸重吸收而具有一定的升高血尿酸作用。

专家简介
祝开思教授
•主任医师、教授、南方医科大学内分泌专业硕士研究生导师
•原解放军三0五医院内分泌风湿科主任和总参内分泌学会主任委员
•曾任中央保健委员会会诊专家
•现中国老年医学会糖尿病专业委员会主任委员
•中华内分泌学会高尿酸学组副组长
•北京风湿学会理事
•获军队医疗成果二等奖一项，三等奖四项
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：Saturn。