生产管理-无菌药品

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冻干引起的产品缺陷
含水量超标
装入容器的药液过多，药液层过厚； 干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少； 真空度不够，水蒸气不能顺利排出； 冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来； 冻干时间较短； 真空干燥箱的空气湿度高； 出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等
关键参数
解吸温度 干燥时间 真空度 冷凝器温度
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几个关键概念
共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中 预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温 度10-20℃。升华干燥温度也不能高于此温度。
塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占 据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结 构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降 低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以 维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原 先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的 崩溃温度或塌陷温度。
现场 操作
着装
卫生
人员
培训
监测
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灭菌前微生物污染控制
注射用水是大容量注射 剂主要的原材料
水中主要为革兰氏阴性 菌，其细胞壁上的脂多 糖，是细菌类毒素的主 要来源
确认 验证
日常 监测
注 射 用 水
在线 离线
温度 电导率
TOC 取样点 取样频率
取样方法
结果 分析
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几个关键概念
冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改 善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外 形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干 保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。
冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器 温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以 温度为纵坐标，时间为横坐标。
加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行
检漏
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包装
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培养基模拟灌装试验
培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺 操作能力的最有用方法之一。
通过模拟灌装试验，可以证明：
采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格 符合现行的GMP要求
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大容量注射剂检查思路
取样 人 员 物料
菌
空气
种
OOS
二次 污染
大容量 注射剂 无菌保证
设备
灭菌前微 生物监测
控制
方法 异常状
况处理
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灭菌前微生物污染控制
有调查表明，在大容量注射 剂生产中，有70%的污染是 来自于人！
人体携带很多的微生物 在没有消毒的情况下，手部大约有10006000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个 微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人 体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗 粒，移动时数量会猛增
放置时间
灌装及加塞
放置时间
经验证的无菌过滤； 过滤器试验：
无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后
经确认的B级背景下的A级 微生物监测
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非最终灭菌产品——冻干制剂
起始物料 使用灭菌的盖子
制造 冻干
放置时间
加盖及轧盖
目检
工艺/设备
在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载，
对微生物进行检测
针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检 查的重点也有所不同
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非最终灭菌药品
常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射 剂
制品通常是不耐热的，不能通过最终热处 理的方式去除制品中可能存在的微生物；
保证产品无菌性主要是通过对生产的每个 阶段微生物污染的控制。
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灌装数量及试验可接受标准
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小 的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基 模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：
（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
（二）灌装数量在5000至10000支时：
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培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的 无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响 的关键操作，及生产中可能出现的各种干预 和最差条件。
重点关注企业模拟灌装试验设计：
是否能体现生产线上产生的污染危险因子 是否能够准确评价生产过程控制状况 是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条
CCD 无菌药品生产管理
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2010版药品GMP定义
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检 查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最 终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全 部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌 产品。
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最终灭菌产品
常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂 产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去
除产品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的
产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措 施，通常采用湿热灭菌。
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关键参数
预冻温度 预冻速率 预冻时间
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ห้องสมุดไป่ตู้
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冻干步骤
升华干燥：将完全冻结的产品置于一个密 闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽 逸出，使产品脱水干燥。
关键参数
升华温度 真空度 冷凝器温度
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冻干步骤
解吸干燥：搁板提供给药品更高的温 度，使吸附水在高能量解吸逸出，从 而使药品达到所规定的含水量。
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讨论：
1.浮游菌和沉降菌是否要求静态监测，标准是什么？（在厂房确认时要做， 在出现了微生物偏差时，分析时要作，标准不能低于动态标准，企业通过分 析来定）
2.最终灭菌产品分次分柜灭菌，每次/每柜取样量为多少？（？） 3.非最终灭菌产品除菌过滤用过滤器使用时限的规定如何理解？[附录1第75
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冻干引起的产品缺陷
污染
制品进出冻干柜过程； 冻干机清洁、灭菌不彻底； 使用的气体不清洁； 冻干机有泄漏等
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关注点：
产品浓度与装量 包装材料（容器、胶塞） 冻干机装量与装载方式 冻干机的性能 冻干曲线 冻干机的清洁与灭菌 制品进出柜方式 使用气体的处理方式
条（五）]（经过验证，确定使用次数和使用时限） 4.如果一个企业注射用水微生物限度检测结果长期为0，如何看待这个问题？ 无菌药品检查过程中发现的问题以及如何判定？
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参考文献
2010版药品GMP附录一“无菌药品” ,SFDA Technical Report No. 22 Process Simulation
Testing for Aseptically Filled Products, PDA 无菌药品的cGMP, FDA GMP Annex 1 Manufacture of sterile
medicinal products, PIC/S Technical Report No.1 Validation of Moist
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非最终灭菌产品——冻干制剂
起始物料
制造
工艺/设备
注射用水 微生物控制
API及辅料 受控的生物负荷、
内毒素
直接接触药品 包装材料
无菌无热原
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溶液制备：
经确认的C级环境，
加入并搅拌至溶解
微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌）
放置时间
无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2μm）
件下进行挑战。
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培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续 进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺 及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装 试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺 每班次半年进行1次，每次至少一批。
验证频率 首次验证 变更后验证 周期性验证
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无菌药品特性
无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度
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无菌药品生产管理原则
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要
求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热 原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及
其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌 药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的 方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性 绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检 验（包括无菌检查）。

1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；

2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
（三）灌装数量超过10000支时：

1.有1支污染，需调查；

2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。
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冻干工艺
冻干：又称冷冻干燥，是将含有大 量水分的物质在共晶点温度以下冻 结，使水分变成固态的冰，然后在 适当的真空度下，使冰直接升华为 水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器 将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品 的技术。
Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2007) ,PDA
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谢谢大家！
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冻干步骤
半压胶塞 溶液
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冻结体
水蒸气 通道
干燥体 冻结体
干燥体
搁板
预冻 升华干燥 解吸干燥 全压塞
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冻干步骤
预冻：将溶液中的自由水固化，赋予冻干 后产品与干燥前相同的形态，防止干燥时 起泡、浓缩、收缩等不可逆变化发生。
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灭菌前微生物污染控制
大容量注射剂在灌装过程是
洁净度
暴露在空气中的，有些配制
过程也不是在密闭容器中进
行的。
监 空气 验
测
证
空气中大多为革兰氏阳性菌，
这种菌容易形成孢子，孢子一
旦和尘埃结合，其耐热程度就
会增加。
OOS
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小结
以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检 查的方法
过滤完成前后的 过滤器测试
经确认的C级环境， 微生物监测
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终端灭菌产品——大容量注射剂
起始物料
制造
工艺/设备
轧盖
放置时间
灭菌
目检
经确认的D级环境， 微生物监测
灭菌前微生物水平监测， 设备及灭菌工艺的确认，
过程监测
检漏
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冻干引起的产品缺陷
喷瓶
预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实； 升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，
在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙 喷出
外观不合格
溶液重量浓度过高或过低； 药液厚度过大； 预冻速度不合适
制定警戒限和纠偏 限
终端灭菌产品——大容量注射剂
起始物料
制造
工艺/设备
注射用水 微生物控制
API及辅料 受控的生物负荷、
内毒素
直接接触药品 包装材料 无菌无热原
溶液制备：
经确认的C或D级环境，
微生物监测（动 态），
加入并搅拌至溶解 设备清洁及消毒（灭菌）
放置时间
为降低生物负荷进行 过滤
放置时间
灌装及加塞