最新：溶血性链球菌感染与不良妊娠结局(全文)

最新：溶血性链球菌感染与不良妊娠结局（全文）
一、溶血性链球菌的生物学特征
链球菌是1877年由Billrth和Enrich首次发现，属革兰阳性、需氧或兼性厌氧菌，在自然界广泛分布。

根据链球菌在血培养基上生长繁殖后是否溶血及其溶血性质将链球菌分为α、β、γ三类，其中β链球菌也称为溶血性链球菌。

溶血性链球菌根据特异性抗原可分为18个菌群，与人类感染密切相关的主要是A族和B族溶血性链球菌。

A族溶血性链球菌（group A streptococcus，GAS）主要定植于咽喉部、皮肤，及软组织中，与多种化脓性感染及非化脓性疾病相关。

B族溶血性链球菌（group B streptococcus，GBS）作用更为明显，主要寄居于下消化道及泌尿生殖道，也可定植在婴幼儿上呼吸道中。

根据细胞壁上特异性荚膜多糖抗原的不同，GBS分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ~Ⅷ等9个血清型，以Ⅲ型毒力最强。

妊娠妇女带菌率因地域、种族、采样部位不同而有所差异，国内妊娠妇女GBS带菌率为8.33%~11.8%[1-2]，台湾地区为13.25%[3]，国外为8%~22.76%[4-8]。

在一些特殊人群如肥胖、糖耐量异常、多次妊娠、低龄或高龄孕妇及性生活较活跃的妇女GBS带菌率较高，新生儿带菌率与母体带菌率类似。

GBS易在宫内感染或在分娩过程中由母体垂直传播给胎儿或新生儿，是目前新生儿严重感染的主要病原菌之一。

二、溶血性链球菌感染对孕产妇的影响
1.溶血性链球菌感染与胎膜早破：胎膜早破与微生物逆行感染有关，位于直肠、泌尿道、宫颈及阴道等处的GBS上行感染胎膜后，通过炎症细胞的吞噬作用及细菌产生的蛋白水解酶的侵袭作用，降低胎膜局部张力而致胎膜破裂；GBS还可诱发绒毛膜羊膜炎，使胎膜水肿变性，通过代谢作用降低胎膜张力致胎膜破裂。

GBS上行感染胎膜后，促使前列腺素分泌增加，前列腺素除可以直接刺激子宫收缩外，也可通过增强基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）对细胞外基质的重构作用，促进宫颈成熟和胎膜早破[9]。

此外，MMP还可通过促进羊膜凋亡通路引起胎膜早破[10]。

多项研究表明，GBS感染与胎膜早破关系密切。

Kessous等[11]研究认为直肠阴道分泌物培养检出GBS（GBS阳性）是胎膜早破发病的独立危险因素。

GBS阳性孕妇胎膜早破发生率大约是阴性者两倍[12]。

Hamedi 等[13]研究分析200例妊娠妇女，结果发现GBS阳性孕妇胎膜早破发生率为100%。

但也有研究发现GBS阳性与胎膜早破无相关性[14-15]。

因而胎膜早破与GBS感染的关系有待进一步深入研究。

2.溶血性链球菌感染与早产：宫内感染是早产的主要原因之一，目前认为微生物可能通过4种途径感染羊膜腔和胎儿：（1）通过阴道和宫颈上行扩散感染；（2）通过胎盘血行扩散；（3）从腹腔移行至输卵管；（4）侵入性的医疗操作。

上行感染是引起宫内感染最为常见的方式，即微生物从下泌尿生殖道入侵上泌尿生殖道，首先上行感染绒毛膜蜕膜，随后穿透胎膜导致羊膜腔感染。

有研究在早产孕妇羊膜腔中发现GBS，因而认为GBS感染也是早产的最重要原因之一[16]。

上行扩散的GBS定植在胎膜
和蜕膜上，引起磷脂酶A、磷脂酶C、黏蛋白酶及一些非特异蛋白酶释放，刺激胎膜和蜕膜产生细胞因子，诱导前列腺素（prostaglandin,PG)产生及释放，刺激子宫收缩导致早产。

杨颂华等[17]阐述GBS感染造成早产的另一可能机制：细菌及其代谢产物刺激羊膜及蜕膜细胞产生前列腺素，或激活细胞免疫系统产生肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子再刺激羊膜及蜕膜细胞释放前列腺素，引发宫缩，导致早产。

Kessous等[11]研究发现位于泌尿道等处的GBS上行感染是早产发病的独立危险因素。

Ben等[18]发现GBS与早产关系密切，GBS阳性孕妇中约20%发生早产。

但也有研究发现，早产及足月妊娠妇女中GBS的检出率差异无统计学意义，GBS感染并非是导致胎膜早破、早产的直接因素，GBS携带状态与胎膜早破、早产并无明显相关性，其可能原因为：（1）孕早中期，紧闭的宫颈、宫颈分泌的黏液栓及胎膜形成保护膜，导致定植于阴道的GBS无法上行感染宫腔；（2）可能是GBS菌型毒力不够[19-20]。

孕期GBS感染与胎膜早破及早产的关系及其具体机制还有待进一步研究。

3.溶血性链球菌与羊膜腔感染：羊膜腔感染综合征指羊膜腔及其附属物，包括胎膜、脐带、胎盘以及胎儿在孕期或产时发生的各种非特异性感染。

胎膜破裂易使病原微生物上行侵入羊水、胎膜及胎盘导致羊膜腔感染，羊膜腔感染与破膜时间、产程长短、阴道检查次数及剖宫产等密切相关。

GBS是引起该病的重要病原微生物之一，其对绒毛膜的穿透能力远强于大肠杆菌，且病情更严重。

GBS阳性是绒毛膜羊膜炎独立发病的重要危险因素，其危险性与生殖道GBS带菌率成正比[21]。

Anderson等[22]研究发
现泌尿道GBS阳性与绒毛膜羊膜炎发病关系密切，其研究122例GBS菌尿阳性孕妇和183例GBS阴性孕妇，发现GBS菌尿阳性孕妇组绒毛膜羊膜炎发病率显著高于GBS阴性孕妇组。

Kessous等[11]也得出类似结论，发现绒毛膜羊膜炎孕妇中，GBS菌尿阳性者占3.3%，GBS阴性者仅占0.7%，差异有统计学意义。

羊膜腔感染与早产相关，Grigsby等[23]将GBS接种在孕早期恒河猴的绒毛膜蜕膜上，诱导绒毛膜蜕膜感染，并以接种生理盐水和羊膜腔直接接种GBS作为对照组，观察GBS接种量与PGE2，PGF2α、子宫收缩及早产等关系。

结果发现羊膜腔直接接种GBS更易引发早产，而接种在绒毛膜蜕膜上的GBS数量达到一定程度亦能引发早产，表明绒毛膜蜕膜炎是羊膜腔感染的一个过渡阶段，可引起早产，其炎症程度取决于接种的GBS量和宿主的防御能力。

因此认为绒毛膜蜕膜炎是早产的先兆，GBS 感染可以引发早产。

4.溶血性链球菌感染与死胎：宫内感染是死胎常见的原因，约9%~15%的死胎是由感染造成，尤其是孕早期。

死胎的具体机制现仍未明确，多认为与直接感染、胎盘破坏和母体严重疾病有关。

GBS、埃希菌及解脲支原体是死胎常见的三大病原微生物，以GBS最为常见。

国内外研究发现在发达国家，GBS感染所致的死胎率有所下降，而在发展中国家，GBS感染所致的死胎率仍居高不下。

GBS引起的宫腔感染可在胎膜完整时发生，但破膜后引起的感染更为常见，与其他病原菌的区别是GBS不会诱发胎膜炎症。

Romero等[24]发现宫内感染常引发胎儿炎症反应，最终导致早产，若胎儿宫内感染不能启动充足的炎症反应诱发分娩或胎膜破裂，将可能导
致死胎。

Goldenberg等[25]研究认为GBS感染致死胎的可能机制为：破膜后GBS在胎儿炎症反应发生之前，迅速在胎儿和羊水中大量繁殖，造成羊水感染，诱发胎儿器官功能衰竭，导致死胎。

5.溶血性链球菌感染与产褥感染：GBS是产褥感染的重要致病菌之一。

GBS阳性孕妇产后发生子宫内膜炎、盆腔炎及脓毒症的几率远高于GBS 阴性孕妇。

GBS阳性孕妇行剖宫产术时，羊水易污染盆腹腔，发生脓肿[26]。

临床表现为发热，通常产后11 h即发热，伴心率加快、腹痛、腹胀、子宫复旧不良，体温超过38 ℃时往往并发脓毒症。

妇科检查有子宫或附件压痛。

早期使用抗生素可预防其发病，但仍有GBS阳性产妇因腹腔脓肿、坏死性筋膜炎、脑膜炎致死的报道。

合并脑膜炎者GBS的血清型约80%为Ⅲ型。

GBS脑膜炎也可能是产科硬膜外麻醉的并发症。

陈惠玲等[2]研究发现，孕期GBS阳性妇女合并假丝酵母菌阴道炎占42.9%，认为GBS 感染与假丝酵母菌性阴道炎相关，可能是GBS抑制乳酸杆菌生长，使阴道pH值升高，利于假丝酵母菌繁殖。

因此，在阴道pH值升高时应考虑筛查GBS，孕前积极治疗阴道炎可能有助于降低孕期GBS带菌率。

羊水胎粪污染的孕妇发生子宫内膜炎的风险较大，可能是因为胎粪污染羊水促进GBS和大肠杆菌生长，导致子宫内膜炎。

GBS是产后早发型子宫内膜炎（分娩后48 h内）最常见的病原菌，24 h内出现高热（≥39℃），可伴有GAS或GBS引起的致命性盆腔感染，感染可蔓延至腹腔和盆腔，甚至可以引起脓毒症[27]。

溶血性链球菌引起的切口感染进展迅速，典型表现为蜂窝组织炎、淋巴管炎及脓疱形成，常见伤口水样渗出液。

可引发会阴部及腹部切口感染，
会阴部切口感染较少见；剖宫产技术不熟练、手术时间超过1 h及引产等都将增加伤口GBS感染的风险。

GAS常引起早发性伤口感染，并出现全身表现。

剖宫产腹部伤口GBS感染，可能由羊水污染所致，有研究指出胎膜早破6 h后行剖宫产术，约8%的产妇羊水中可检出GBS。

GBS伤口感染可引发瘘管形成，脓毒症及坏死性筋膜炎。

坏死性筋膜炎是一种罕见的产科并发症，波及浅筋膜、皮下组织、甚至是更深的组织层，进展迅速，伴有明显的组织坏死，因临床表现不典型不易被发现，死亡率较高。

会阴侧切感染GBS并发坏死筋膜炎的发生率较高[27]。

6.溶血性链球菌感染与产后脓毒症：Sebitloane等[28]研究发现孕妇下生殖道病原微生物与产褥感染密切相关，其中GBS与产后脓毒症有显著相关性（P＜0.001）。

虽然GBS感染较GAS感染普遍，但GAS引起的脓毒症后果更为严重。

GAS曾在产褥感染及脓毒症中扮演重要角色，由于无菌技术的普及和医学发展，GAS感染曾减少。

但近年来，GAS引起的产褥感染出现复燃。

GAS可导致侵袭性产褥感染，一般在产后2~48 h 发生，一般为非特异表现，易延误治疗，主要症状包括：肌痛、发热、神志不清、欣快、头晕及腹痛等。

GAS是产后脓毒症最常见的原因之一[29]。

Ben等[30]研究发现血清型为M28的GAS与产后脓毒症爆发密切相关。

GAS存在于女性生殖道的正常菌群中，但定植率很少（约0.03%），单独存在不足以致病。

GAS一般存在皮肤表面或咽喉部，易通过接触和气溶胶传播，正常人不易感染，产褥期妇女易发生感染[31]。

产后GAS脓毒症的发生与分娩方式、分娩环境、孕妇GAS的携带量、妊娠相关免疫状态改变、GAS菌株毒力强弱、孕妇遗传背景及女性生殖系统高度特异性的免疫
应答反应等密切相关[32]。

GAS脓毒症患者多表现为产后24 h内发热、心动过速、低血压和白细胞增多，很快出现多器官功能衰竭和链球菌中毒性休克综合征（streptococcal toxic shock syndrome，STSS）[33]，以局部疼痛、高热、低血压、肝肾功能损害、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、红斑皮疹及坏死的软组织炎等为特征。

GAS引起脓毒症的可能机制为：GAS中化脓性链球菌外毒素A、外毒素C及与MHC II类分子和T细胞受体相连的细菌抗原物质等导致免疫介质过度释放，激活补体、凝血酶原及纤维蛋白溶解级联反应等，导致中毒性休克和死亡，即STSS[34]，Lamagni等[35]研究发现STSS死亡率高达50%。

7.溶血性链球菌感染与其他产科并发症：溶血性链球菌感染还与其他产科并发症相关。

Kessous等[11]研究还发现GBS菌尿阳性孕妇其糖尿病、高血压疾病、习惯性流产及胎儿窘迫的发生率显著高于GBS阴性孕妇，但在高血压疾病分型上（慢性高血压、轻度子痫前期及重度子痫前期）GBS 菌尿阳性组与阴性组无明显差异。

Obata-Yasuoka等[36]回顾性分析5855名孕妇，结果发现妊娠合并糖尿病妇女（包括妊娠期糖尿病患者和既往糖尿病者）GBS定植率显著高于糖耐量正常孕妇，认为妊娠期糖耐量异常可能是直肠-阴道GBS定植的危险因素之一。

目前普遍认为肥胖与多种产科疾病相关，多项研究显示肥胖和溶血性链球菌感染亦相关。

Stapleton等[37]通过病例对照研究发现，当孕妇体重指数＞30时，GBS定植的风险增大（OR值为1.20~1.45）。

H kansson
等[38]也发现母亲肥胖是新生儿早发型GBS感染的重要危险因素之一。

Sebastián等[39]研究发现体重指数＞35的重度肥胖孕妇，GBS定植风险将增加，给母儿带来不良影响。

因此，妊娠期间监测母亲体重还是很有必要的。

8.前次妊娠溶血性链球菌定植与此次妊娠结局的关系：前次妊娠GBS 阳性的妇女，再次妊娠时应予以重视。

Cheng等[40]对251例前次妊娠GBS阳性的妇女进行研究，发现约38.2%的孕妇再次妊娠时仍有GBS定植，认为母体前次妊娠GBS阳性是下次妊娠GBS复发的高危因素。

GBS 复发的可能高危因素：妊娠间隔时间较短（＜12个月），前次妊娠定植的GBS菌量较多；也可能与GBS改变女性阴道微环境、局部免疫功能和宿主细胞功能有关。

而Weintraub等[41]研究发现前次妊娠GBS定植与当前不良妊娠结局无显著相关性，但了解GBS复发的高危因素，进行适当的产前筛查是需要考虑的。

三、溶血性链球菌感染对新生儿的影响
GBS感染是新生儿感染的主要原因之一，可引起新生儿脓毒症、肺炎、脑膜炎及一些局灶性感染。

全球新生儿GBS感染的死亡率为3.3%，其引起的新生儿脓毒症病死率高达50%，早产儿死亡率更高[42]。

母体携带GBS是新生儿感染的重要危险因素，母亲在孕期检出GBS，约30%~70%发生母婴垂直传播[43]。

根据发病时间、致病菌类型及临床症状，将新生儿GBS感染分为早发型和晚发型感染两种类型。

部分在出生后72 h内出现，其患病率、致残率及病死率较高。

主要高危因素有新生儿免疫功能不完善、早产儿、低出生体重儿、低龄孕妇、母亲分娩时发热或GBS携带者。

产程延长，胎膜通透性增强等也有利于GBS 侵入引发宫内感染，产程延长者新生儿早发型GBS感染风险增加[44]，Koenig等[45]研究指出胎膜早破时间超过18 h且伴发热时，新生儿早发型GBS感染风险将增加，约占早发感染的50%~70%。

Adair等[46]研究发现，早发型GBS感染存在一些独立危险因素，如低龄孕妇、早产儿及黑种人等。

Heath等[12]进行病例对照研究得出类似结果，约74%新生儿GBS感染为早发感染，约89%在生后第1天内出现，12 h内发病者约占97.6%。

高达65%早发型GBS感染有以下一个或多个临床危险因素：早产儿、胎膜早破时间长（≥18 h），母亲为GBS携带者或分娩时发热者（体温＞38℃）。

母婴垂直传播是早发型GBS感染的主要传播途径。

早发型感染主要有脓毒症（30%~40%）、肺炎（30%~40%）和脑膜炎（30%）。

新生儿脓毒症的主要临床表现为体温改变、不吃、不动、黄疸、休克等。

GBS 肺炎呼吸系统症状较严重，表现呼吸增快、呼吸频率超过60次/min、口周发绀、三凹征、心动过速、肺部湿啰音等；胸部X线平片以炎性浸润性点片状阴影及云絮状改变为主，密度深浅不一；早期感染症状往往不典型，如不严密观察，易延误诊治，会导致较严重的并发症和后遗症，如呼吸衰竭、代谢紊乱、视听觉丧失等。

Heath等[12]研究发现早发型GBS感染的患儿出生时Apgar评分较低，容易发生抽搐，甚至呼吸窘迫综合征。

部分发生于出生后10 d左右，多无产科并发症等其他高危因素，常隐匿性发病。

尽管晚发型GBS感染的死亡率不如早发型高，但晚发型GBS感染仍不容忽视，常发展为菌血症及脑膜炎，约60%晚发感染可引发脑膜炎，典型临床表现为食欲差、哭声弱、体温异常、意识障碍、颅内压高、惊厥等，有的可遗留严重神经系统后遗症[47]。

晚发型GBS感染以水平感染为主，可能与院内感染或家庭成员接触等有关，母亲GBS定植亦是晚发感染的重要危险因素。

近年来，早发型感染的发生率有所下降，但晚发型感染的发生率无明显变化。

3. GBS复发感染：GBS复发感染指新生儿GBS菌血症、脑膜炎等治愈后，经过一段时间后发生与GBS有关新的临床疾病，并可从血液、脑脊液、脑室液中找到GBS，发病高峰常在出生后90 d内，发病率约1％。

其发生原因可能为初次感染GBS后治疗剂量及疗程不足；感染灶未及时引流；此次感染的GBS菌株或血清型不同；缺乏免疫机制保护的患儿原有菌株再感染。

四、围产期溶血性链球菌感染的检测
Mead等[48]研究发现妊娠晚期GAS很少寄居在直肠和阴道，一般不建议在妊娠期筛查GAS。

GBS检出率受多种因素影响，如取材部位、检查时间及方法等。

筛查GBS时，建议多部位取材，必要时重复检查以提高GBS检出率。

GBS检测方法有多种，细菌培养是临床常用的检测方法。

美国疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）建议于妊娠35～37周对所有孕妇常规行GBS检测，取材部位为直肠和阴道下1/3，且直肠取材要超过肛门括约肌。

为提高GBS检出率，防止其他杂菌生长，美国CDC推荐使用含有庆大霉素和萘啶酮酸，或多黏菌素和萘啶酮酸的培养基作为GBS选择性培养基。

在临床常将标本种植于肉汤培养基中，12 h后于血琼脂培养基上进行再培养，以提高GBS检出率。

GBS培养是孕期检测GBS感染的“金标准”，其灵敏度和特异性均较高，价格适中，缺点为所需时间较长。

对极有可能出现母婴GBS感染的高危儿，及时采脐血行GBS培养，有利于及时针对性治疗，减少感染。

一些新兴技术，如免疫学检测、核酸探针、杂交技术、聚合酶链反应(PCR)等，可快速做出诊断，但因其价格相对昂贵，且缺乏大样本临床研究证据，目前多限用于科研中[49]。

GBS对母婴健康造成严重影响，关键在于早发现、早治疗以降低并发症。

临床上应加强围产期保健，早期行阴道病原体检测，对高龄孕妇、习惯性流产孕妇、经产妇及既往性生活开放的孕妇更应高度重视。

一旦发生感染情况，予以针对性治疗，以期提高母婴健康水平。

五、溶血性链球菌感染的预防及治疗
1.围产期GBS感染的筛查：2010年美国食品与药品管理局对妊娠期GBS感染的预防和控制方案提出修订建议[50]：前次妊娠新生儿GBS感
染或本次妊娠任何时段检出GBS菌尿者，妊娠晚期无需再次行GBS筛查，建议产时应用抗生素预防治疗；妊娠期间有症状或无症状GBS尿路感染妇女，推荐按照尿路感染标准进行治疗，并在产时应用抗生素预防治疗；其他孕妇在妊娠35~37周行直肠-阴道GBS筛查；GBS阳性孕妇，分娩发动或破膜后立即应用抗生素预防性治疗，除外在临产前或破膜前行剖宫产分娩的妇女；对孕周＜37周、破膜时间≥18 h或体温≥38 ℃的孕妇，当筛查结果未知时，需于产时应用抗生素预防性治疗。

妊娠37周前发生胎膜早破孕妇需行GBS筛查，若前5周内GBS筛查结果为阳性或入院时没有筛查结果者，则行预防性治疗；若入院时GBS 筛查结果为阴性，则应立即中断预防性治疗；若伴发其他症状，即使GBS 筛查结果为阴性，仍需行预防性治疗。

有先兆早产迹象且GBS筛查结果阳性但未临产者，则在临产开始时预防性治疗。

有先兆早产迹象且GBS 筛查结果阴性但尚未临产者，则在35~37周再行GBS筛查，若5周后再次发生先兆早产，仍需再行GBS筛查。

2.GBS感染的预防：孕妇妊娠期使用GBS疫苗被认为是预防新生儿GBS感染的理想措施。

有针对性进行疫苗研制，是较为经济而有效的防治手段，还可减少抗生素使用，减少GBS耐药菌株产生。

GBS疫苗目前应用于临床仍面临许多挑战，其在非妊娠妇女已试用成功，但能否用于妊娠妇女预防新生儿早发型GBS感染仍有待于进一步研究。

3.围产期GBS感染的治疗方案：对GBS带菌的高危孕妇应在产前及产时重复检查，以提高检出率。

对那些可能出现母儿GBS感染的孕妇，应及时进行预防性治疗，避免GBS感染可能给母婴带来严重后果。

GBS对青霉素、氨苄西林、头孢菌素、红霉素和林可霉素均敏感。

GBS 对青霉素高度敏感，可作为首选药。

临产后抗生素用法如下[51]：青霉素G首剂量500万U静脉点滴，而后每4 h 50万U静脉点滴直至分娩；或氨苄西林首剂量2 g静脉点滴，而后1 g /4 h 静脉点滴直至分娩；若对青霉素过敏可选用头孢唑啉，起始剂量2 g，而后1 g /8 h 至分娩；若对头孢类过敏可用红霉素500 mg，1次/6 h，静脉点滴，或选用克林霉素900 mg，1次/8 h，静脉点滴。

Baecher等[52]研究发现临产前口服氨苄西林对GBS治疗无效，临产前口服抗生素不能代替产程中静脉给药。

可疑新生儿脓毒症时即静脉滴注氨苄西林等。

若无并发脑膜炎的菌血症，建议用药48~72 h，直至实验室培养结果报告。

若GBS是此次感染的唯一病原菌，静脉滴注青霉素G，总疗程10 d。

若并发脑膜炎，静脉滴注氨苄西林，直至脑脊液培养无菌，静脉滴注疗程至少14 d[53]。

目前有研究发现，GBS接触青霉素后会立即从细胞壁上释放磷脂，在动物实验中，这种磷脂可造成肺动脉高压和呼吸窘迫。

Lin和Troendle 等[54]研究17 690例新生儿，结果发现青霉素治疗GBS感染过的新生儿，肺动脉高压及呼吸窘迫综合征的发生率是未治疗者2.6倍。

青霉素不能有效阻断GBS母婴垂直传播，一方面可能是母体GBS造成新生儿感染，但也不排除是因使用青霉素造成磷脂释放，引起新生儿呼吸窘迫，故需进一步研究产时应用青霉素对围产儿的影响。

总之，溶血性链球菌是严重危及母婴健康的一种常见致病菌，对孕产妇和婴儿产生严重不良影响。

在围产期对孕妇实行溶血性链球菌筛查，对可能出现母婴溶血性链球菌感染的孕妇及时行预防性治疗，避免溶血性链
球菌感染带来的严重后果。

积极探索特异的溶血性链球菌疫苗，以降低溶血性链球菌在母婴间传播，减少不良围产结局。