不同剂量阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗脑梗死的疗效及对凝血功能和hs-CRP的影响

不同剂量阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗脑梗死的疗效及对凝血
功能和hs-CRP的影响
马志刚;闫立荣;唐澍
【摘要】Objective..To investigate the effects of different doses of atorvastatin combined with clopidogrel on coagulation function and serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) level in cerebral infarction patients.Methods:Clinical data of 650 cerebral infarction patients treated in our hospital from January 2009 to December 2015 were retrospectively analyzed.Patients were divided into an observation group (n =225) and a control group (n =425),according to different treatment methods.The patients in the control group received low-dose atorvastatin (20 mg/d) and clopidogrel (75 mg/d),while those in the observation group received high-dose atorvastatin (40 mg/d) and clopidogrel (75 mg/d).The platelet (PLT) count,erythrocyte sedimentation rate (ESR),prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) as well as the serum levels of fibrinogen (FIB),D-dimer and hs-CRP were compared between the two groups.Results:The response rate in the observation group was higher than that in the control group (97.41％ vs.92.0％,P ＜0.05).Before treatment,there were no significant differences in the PLT,ESR,APTT,PT and FIB level between the two groups (P ＞0.05).After treatment,the ESR and FIB level in the observation group were lower than those in the control group (P ＜0.05),whereas the PT,APTT and PLT count were similar in the two groups (P ＞0.05).No significant difference was found between the two
groups in the serum D-Dimer and hs-CRP levels at pretreatment (P ＞
0.05).After treatment,the serum levels of D-Dimer and hs-CRP in both groups were decreased (P ＜0.05),but they were more significantly decreased in the observation group (P ＜ 0.05).Conclusion:Atorvastatin combined with clopidogrel achieved a good curative effect for the treatment of cerebral infarction,with few adverse reactions and high safety.High-dose (40 mg/L) of atorvastatin was more effective in improving the coagulation function and inhibiting the inflammatory response than using low-dose (20 mg/L).%目的:探讨不同剂量阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗脑梗死的临床疗效及对凝血功能和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平的影响.方法:回顾性分析2009年1月至2015年12月在北京积水潭医院接受治疗的650例脑梗死患者的临床资料,根据治疗方式不同分为观察组(n =225)和对照组(n=425).观察组给予高剂量阿托伐他汀(40mg/d)联合氯吡格雷(75 mg/d)治疗,对照组给予低剂量阿托伐他汀(20 mg/d)联合氯吡格雷(75 mg/d)治疗.比较两组患者的临床疗效及治疗前、后血小板(PLT)计数、红细胞沉降率(ESR)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体和hs-CRP水平变化.结果:观察组治疗总有效率为97.41％,高于对照组的92.00％(P＜0.05).治疗前,两组PLT、ESR、APTT、PT、FIB水平比较,差异均无统计学意义(均P＞0.05).治疗后,两组PLT、APTT、PT比较,差异无统计学意义(P＞0.05),但观察组ESR、FIB水平显著低于对照组(P＜0.05).两组治疗前D-二聚体、hs-CRP水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05).治疗后,两组D-二聚体、hs-CRP水平均降低(均P＜0.05),且观察组较对照组降低幅度更为显著(P＜o.05).结论:阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗脑梗死患者的临床疗效较好,不良反应较少,安全性较高;且高剂量(40 mg/L)的阿托伐他汀在改善患者
凝血功能及炎症反应程度上较低剂量(20 mg/L)的阿托伐他汀更具优势,值得临床推广应用.
【期刊名称】《广西医科大学学报》
【年(卷),期】2017(034)003
【总页数】5页(P398-402)
【关键词】脑梗死;氯吡格雷;阿托伐他汀;D-二聚体;C-反应蛋白
【作者】马志刚;闫立荣;唐澍
【作者单位】北京积水潭医院,北京 100035;北京积水潭医院,北京 100035;北京积水潭医院,北京 100035
【正文语种】中文
【中图分类】R743.33
脑梗死是临床上常见的脑缺血性疾病，其致死率及致残率较高，对患者的生命健康造成严重威胁[1]。

动脉粥样硬化、血液高凝状态、颈动脉或椎基底动脉供血不足是脑梗死的主要致病原因。

氯吡格雷和阿托伐他汀在临床上主要用于治疗血栓栓塞性疾病和高胆固醇血症，且其临床治疗效果较佳。

有研究表明，阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗能够明显减少急性脑梗死患者的斑块面积，改善患者凝血功能[2-3]。

而不同剂量阿托伐他汀联合氯吡格雷对脑梗死的临床效果及其对患者凝血功能、炎症反应等作用的比较鲜有报道。

因此，本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗脑梗塞的临床效果、安全性及其对患者凝血功能、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)的影响，为临床治疗提供一定的参考依据，现将结果报道如下。

1.1 一般资料回顾性分析2009年1月至2015年12月在北京积水潭医院接受治
疗的650例脑梗死患者的临床资料。

病例纳入标准：(1)诊断均符合全国第4 届脑血管病会议修订的相关诊断标准，且经颅脑CT证实者；(2)均为首次发病者；(3)
能配合完成所有检查项目者；(4)入院前未服用免疫类疾病药物者；(5)自愿参与研究，并签署了知情同意书者。

排除标准：(1)凝血功能障碍或有出血倾向者；(2)近
期内接受过其他外科手术者；(3)严重肺、肝、肾功能障碍者。

本研究已获得医院
伦理委员会批准。

根据治疗方式的不同将患者分为观察组(n=225)和对照组
(n=425)。

两组患者性别、年龄、美国国立卫生院神经功能缺损程度评分量表(NIHSS)评分等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法两组患者入院后均给予降压及中西药改善微循环等常规治疗。

对照
组患者在常规治疗的基础上予以氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，批号：20110527，规格：75 mg/片]联合小剂量阿托伐他汀(辉瑞爱尔兰药品公司生产，批号：20120309，规格：20 mg/片)治疗：氯吡格雷75 mg/次，1次/d，口服；阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，口服。

观察组患者在常规治疗的基础上，给予氯吡格雷75 mg/次，1次/d，口服；阿托伐他汀40 mg/次，1次/d，口服。

两组
患者均连续治疗30 d。

1.3 观察指标比较两组患者治疗的临床疗效。

观察两组患者治疗前、后血小板(PLT)计数、红细胞沉降率(ESR)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)及纤维蛋白原(FIB)水平变化。

采用免疫比浊法检测血清D-二聚体和hs-CRP水平。

1.4 疗效判定根据《神经病学》中的疗效判定标准评价患者的临床疗效[4]：(1)基
本痊愈：临床症状消失，语言及身体机动能力完全正常；(2)显效：临床症状基本
消失，语言能力趋于正常，身体活动能力基本正常；(3)有效：临床症状及体征得
到改善，肌肉与语言能力均有所恢复；(4)无效：临床症状及体征无改善，甚至加
重。

总有效率=(基本痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以均
数±标准差±s)表示，组间均数比较采用t检验；计数资料以频数或百分率(%)表示，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者临床疗效的比较观察组总有效率为97.41%，明显高于对照组的
92.00%，差异有统计学意义(χ2=10.108，P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者凝血功能的比较治疗前，两组患者PLT、ESR、APTT、PT、FIB水
平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

与治疗前比较，两组患者治疗后PLT、ESR、FIB水平均明显降低(均P<0.05)，而两组治疗前、后APTT、PT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后，观察组PLT计数低于对照组，而APTT、PT高
于对照组，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

观察组治疗后ESR、FIB水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 两组患者血清D-二聚体和hs-CRP水平比较治疗前，两组患者血清D-二聚体和hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗后，两组患者血清D-二
聚体和hs-CRP水平均较治疗前明显降低(均P<0.05)，且观察组血清D-二聚体和hs-CRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 两组患者不良反应发生情况观察组患者出现轻度胃肠道不适9例、轻度皮下
瘀斑5例；对照组患者出现轻度胃肠道不适5例、轻度皮下瘀斑2例，均可自行
缓解。

两组患者均未见其他部位严重出血、药物过敏和肝、肾功能损害。

脑梗死是由体内代谢紊乱引起的一种常见的缺血性脑血管类疾病，是全球范围内病死率较高的疾病之一，因此，如何有效地预防及治疗脑梗死成为目前国内外学者研究的热点问题。

有研究表明，脑梗死的形成与血脂、PLT聚集、血液黏度及体内炎症反应程度密切相关[5-6]。

氯吡格雷能够选择性地与PLT表面二磷酸腺苷(ADP)
受体结合，发挥抑制血小板聚集，降低血液黏度的作用，从而抑制动脉粥样硬化的
形成，最终达到预防脑梗死的效果。

但由于部分患者出现氯吡格雷抵抗而限制了其临床的使用率[7]。

他汀类药物在调节体内血脂、抗氧化、抑制炎性因子活性等方面效果显著，是目前用于治疗脑血管疾病的一线药物，其中以阿托伐他汀应用较为广泛，其临床治疗效果较佳[8]。

近年来，有学者采用氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗脑血管类疾病，取得了较为满意的效果。

刘琴等[9]研究表明，在常规治疗基础上采用氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗进展性脑梗死，其治疗总有效率达到94%。

此外，孙虎[10]研究发现，氯吡格雷联合阿托伐他汀在降低老年脑梗死患者血清hs-CRP水平方面明显优于常规治疗。

然而，国内外对于阿托伐他汀用药剂量尚存在争议，但多数学者认为大剂量阿托伐他汀在改善动脉粥样硬化，减轻炎症反应等方面更具优势[11]。

本研究结果显示，与治疗前比较，两组患者治疗后的PLT、ESR、FIB、D-二聚体水平均明显降低(均P<0.05)，而两组治疗前、后APTT、PT比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；观察组治疗后ESR、FIB、D-二聚体水平均显著低于对照组(均P<0.05)。

D-二聚体是交联纤维蛋白水解产生的特异性指标，对于各种血栓性疾病均具有较高的敏感性与特异性。

高水平的D-二聚体提示血液纤溶、凝血系统被激活，处于高凝状态[12]。

脑梗死患者D-二聚体含量显著增高，因此其对于脑梗死的早期诊断和严重程度判断具有十分重要的临床意义。

氯吡格雷作为血小板聚集抑制药，有效减少血栓形成[2,7]；阿托伐他汀的作用机制主要是通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，降低体内胆固醇含量，阻止动脉粥样斑块形成，同时降低FIB含量，降低血浆黏度，改善ESR[3,8]。

本研究中，两组患者的凝血和纤溶系统功能均得到了明显的改善，但高剂量阿托伐他汀对脑梗死患者ESR、FIB、D-二聚体的改善程度优于低剂量阿托伐他汀。

脑梗死主要是由动脉粥样硬化所致，而机体炎症反应促进了动脉粥样硬化的形成。

脑梗死发生时，机体会释放大量活性炎症因子，脑血管内皮细胞受到严重破坏。

hs-CRP作为一种急性期反应蛋白，主要表达于血管内膜，与血小板功能和凝血、纤溶系统的激活密切相关，各种原因导致的血管内皮损伤均能导致hs-CRP水平的升高[13]。

本研究发现，与治疗前比较，两组患者治疗后hs-CRP水平均较治疗前明显降低(均P<0.05)，且观察组降低幅度较对照组更为显著(P<0.05)。

氯吡格雷
能抑制PLT表面白细胞分化抗原40配体(CD40L)和核转录因子NF-κB表达，降
低吞噬细胞的扩增，抑制血栓素A2(TXA2)以及5-羟色胺(5-HT)活性，从而有效
控制炎症反应，降低hs-CRP水平[2,7]。

而阿托伐他汀与氯吡格雷具有类似的药
理作用，其具有较强的抗炎活性，能减少炎性细胞聚集而控制炎症反应[3,8]。

两
者联合应用在治疗血栓栓塞性疾病中具有协同效应。

本研究结果表明，高剂量的阿托伐他汀对炎症反应的改善程度明显优于低剂量。

此外，本研究中，两组患者仅有少数病例出现轻度胃肠道不适和皮下轻度瘀斑，均可自行缓解。

说明阿托伐他汀联合氯吡格雷并未增加患者严重出血的风险和其他不良反应，安全性较高。

综上所述，阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗脑梗死患者的临床疗效较好，不良反应较少，安全性较高。

且高剂量(40 mg/L)的阿托伐他汀在改善患者凝血功能及炎症反应程度上较低剂量(20 mg/L)的阿托伐他汀更具优势，值得临床推广应用。

【相关文献】
[1] FUNABASHI N, TAKAOKA H, OZAWA K, et al. Combined ostium secundum type ASD and pulmonary arterial thromboembolism causing pulmonary artery
enlargement,pulmonary hypertension and recurrent paradoxical cerebral embolism due
to deep venous thrombosis[J].Int J Car,2016,20(7):303-307.
[2] 娄卫东,李赵梅,谢紫明.阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作的疗效及对患者血浆超
敏C反应蛋白与脂蛋白相关磷脂酶A2的影响[J].药物流行病学杂志,2015,24(7):391-393.
[3] 夏永梅,于玲,李兰君,等.阿托伐他汀联合氯吡格雷及拜阿司匹林对进展性脑梗死患者颈动脉粥样硬化的疗效评价[J].蚌埠医学院学报,2016,41(3):337-339.
[4] CAO YJ，WANG YM，ZHANG J，et al.The effects of antiplatelet agents on platelet-leukocyte aggregations in patients with acute cerebral infarction[J].Thromb Thrombolysis，
2009，27(2):233-238．
[5] 区腾飞,杨洁,廖龙光,等.进展性脑梗死的相关危险因素[J].实用临床医药杂志,2014,18(17):136-137.
[6] 蔺雪梅,王芳,王清,等.急性多发性脑梗死的病因及相关危险因素分析[J].陕西医学杂
志,2014,43(10):1365-1366.
[7] LUNDSTROM A, WALLEN H, ARBIN MV, et al. Clopidogrel resistance after minor ischemic stroke or transient ischemic attack is associated with radiological cerebral small-vessel disease[J].J Str & Cere D,2015,24(10):2348-2357.
[8] 陈英杰,姬春玲.他汀类药物在脑血管疾病治疗中的应用[J].海峡药学,2016,28(3):186-187.
[9] 刘琴,方岩.阿司匹林、氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗急性进展性脑梗死的疗效分析[J].中国基层医药,2016,23(3):328-332.
[10]孙虎.阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效及对血清hs-CRP的影响分析[J].内科,2015,10(5):662-664.
[11]张英岚.大剂量阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效观察与护理[J].中国地方病防治杂志,2014(s1):328-329.
[12]王晶,刘晶晶,刘金凤,等.血浆D-二聚体水平与急性脑梗死患者预后的关系[J].临床神经病学杂志,2014,27(2):123-124.
[13]许先继,林艳足.阿托伐他汀联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者血清高敏C反应蛋白及预后的影响[J].广东医学,2014,35(11):1766-1768.。