五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811607015.9
(22)申请日 2018.12.27
(71)申请人 云南生物谷药业股份有限公司
地址 650500 云南省昆明市高新区马金铺
新区生物谷街999号
(72)发明人 林艳和　唐琼　涂栩秀　苏海霞　
杜江　
(74)专利代理机构 北京递进知识产权代理事务
所(特殊普通合伙) 11414
代理人 郭超栋　田丰
(51)Int.Cl.
G01N 30/02(2006.01)
G01N 30/06(2006.01)
(54)发明名称
五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的
建立方法
(57)摘要
本发明提供了一种五味子药材及灯盏生脉
胶囊的指纹图谱的建立方法，所述方法共分为五
味子供试品处理、灯盏生脉供试品处理、对照品
溶液制备、分别进行液相检测，所述液相条件为：
流动相A为乙腈，流动相B为水，梯度洗脱：0～
50min：35％→85％A，65％→15％B；柱温30-40
℃，检测波长：240-260nm，流速：0.6-1.5ml/min，
通过指纹图谱比对，获得五味子药材与灯盏生脉
胶囊的相关性，
有利于产品的质控和追溯。

权利要求书2页 说明书7页 附图1页CN 111380964 A 2020.07.07
C N 111380964
A
1.一种五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法，其特征在于，所述建立方法包括以下步骤：
(1)取五味子药材粉末精密称定，置于容器，加甲醇超声处理后，加甲醇补足，滤过，取续滤液，即得五味子药材供试液；
(2)称取灯盏生脉胶囊的供试品内容物加入水溶解，经三氯甲烷萃取，萃取液浓缩，加入有机溶剂，过滤，即得灯盏生脉胶囊供试品；
(3)取五味子醇甲对照品，精密称定，加入甲醇制得对照品溶液；
(4)色谱条件，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B 为水，流动相A和流动相B进行梯度洗脱，检测波长240-260nm，流速：0.6-1.5ml/min，柱温30-40℃；
(5)分别精密吸取对照品溶液、五味子药材供试液和灯盏生脉胶囊供试品，注入液相色谱仪，测定，记录0-50分钟的色谱峰，分别得到五味子药材及灯盏生脉胶囊的木脂素类指纹图谱。

2.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述步骤(1)的超声优选功率250W，频率20kHz，超声10-30分钟，所述甲醇为纯甲醇。

3.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述三氯甲烷萃取2-5次。

4.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，步骤(4)色谱条件，色谱柱为Inertsil ODS-3，5μm 4.6×250mm或Agilent ZORBAX SB-C18，5μm 4.6×250mm，检测波长250nm，流速：0.8-1.2ml/min，其中流动相A与流动相B之间的比例为体积比：0min，流动相A：流动相B ＝35％：65％；50min，流动相A：流动相B＝85％：15％。

6.根据权利要求5所述的建立方法，其特征在于，所述色谱柱优选Agilent ZORBAX SB-C18，5μm 4.6×250mm。

7.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述五味子药材木脂素类指纹图谱包括顺序的11个共有峰，其中1号峰为五味子醇甲对照峰，各特征峰的相对保留时间为：1号峰，1.00±10％、2号峰，1.09±10％、3号峰，1.14±10％、4号峰，1.19±10％，5号峰，1.44±10％、6号峰，1.68±10％、7号峰，1.75±10％、8号峰，2.28±10％、9号峰，2.31±10％、10号峰，2.39±10％、11号峰，2.43±10％。

8.根据权利要求7所述的建立方法，其特征在于，所述五味子药材木脂素类指纹图谱包括指认的特征峰：1号峰为五味子醇甲，3号峰为戈米辛，4号峰为戈米辛A，5号峰为当归酰基戈米辛，8号峰为五味子甲素，11号峰为五味子乙素。

9.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述建立方法包括分析五味子药材的HPLC指纹图谱和灯盏生脉胶囊的HPLC指纹图谱相关性步骤，以五味子醇甲为对照峰，分别得出五味子药材和灯盏生脉胶囊中的特征峰的相对保留时间，相对峰面积，通过对比五味子药材的特征峰的相对保留时间、相对峰面积，以及灯盏生脉胶囊的特征峰的相对保留时间、相对峰面积，得出五味子药材和灯盏生脉胶囊中木脂素成分的相对应的特征峰，从而得到五味子药材和灯盏生脉胶囊胶囊中木脂素成分的相关性。

10.根据权利要求1所述的建立方法，其特征在于，所述灯盏生脉胶囊供试品的进样液
浓度为5-50mg灯盏生脉胶囊内容物/ml。

五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法
技术领域
[0001]本发明属于中药材及制剂检测领域，特别涉及一种五味子药材及其灯盏生脉胶囊中木脂素类指纹图谱的建立方法
背景技术
[0002]五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”。

有收敛固涩，益气生津，补肾宁心。

用于久咳虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗盗汗，津伤口渴，内热消渴，心悸失眠。

五味子属木脂素类化合物是以1，2，3，4一联苯一1，3一环辛二烯为母核的木脂素，是五味子中最主要的药理活性成分，国内外学者已经从五味子属中分离得到的木脂素类单体化合物有150多种，具有多种药理活性：对肝脏的保护作用；对心血管保护作用；对中枢神经系统抑制作用；对神经元的保护作用；抗氧化；抗肿瘤；抗HIV；降血脂，增强记忆等。

灯盏生脉胶囊是以灯盏细辛，五味子，人参，麦冬入药的一个复方中成药。

以灯盏细辛为君药，配以生脉饮的方子。

可益气养阴，活血健脑。

用于气阴两虚，瘀阻脑络引起的胸痹心痛、中风后遗症，症见痴呆，健忘，手足麻木症，冠心病心绞痛，缺血性心脑血管疾病，高脂血症见上述证候者。

五味子药材和灯盏生脉胶囊在临床上使用多年，且防治效果突出。

但《中国药典》2015版只对五味子木脂素中的五味子醇甲含量进行控制，不能全面反映五味子中木脂素成分的质量情况，灯盏生脉胶囊中由于五味子非君药，其中有效成分群木脂素类是否能较好地提取并转移到成药中无法判断。

因而无法全面反映灯盏生脉胶囊的质量情况。

[0003]指纹图谱是一种可以一测多评的现代分析手段，能够较全面的反映复杂体系中成分群的关系。

通过构建五味子药材中木脂素成分及灯盏生脉胶囊中木脂素成分的指纹图谱，可以较好地反映五味子药材中木脂素类成分的全貌，也可以较好地反映五味子中木脂素类成分转移至灯盏生脉胶囊中的情况。

发明内容
[0004]基于上述技术问题，本发明提供了一种五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法，所述建立方法包括以下步骤：
[0005](1)取五味子药材粉末精密称定，置于容器，加甲醇超声处理后，加甲醇补足，滤过，取续滤液，即得五味子药材供试液；
[0006](2)称取灯盏生脉胶囊的供试品内容物加入水溶解，经三氯甲烷萃取，萃取液浓缩，加入有机溶剂，过滤，即得灯盏生脉胶囊供试品；
[0007](3)取五味子醇甲对照品，精密称定，加入甲醇制得对照品溶液；
[0008](4)色谱条件，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，流动相A为乙腈，流动相B为水，流动相A和流动相B为梯度洗脱，检测波长240-260nm，流速：0.6-1.5ml/min，柱温30-40℃；
[0009](5)分别精密吸取对照品溶液、五味子药材供试液和灯盏生脉胶囊供试品，注入液
相色谱仪，测定，记录0-50分钟的色谱峰，分别得到五味子药材及灯盏生脉胶囊的木脂素类指纹图谱。

[0010]申请人检索发现，在药典中，所有五味子药材及以五味子入药的成药中均以五味子醇甲作为含量指标。

而均未对五味子药材及成药中五味子成分贡献进行指纹图谱测定及溯源。

药典中测定五味子醇甲含量的HPLC方法所用的流动相包括了甲醇，乙腈，磷酸水等。

测定含量时仅需要五味子醇甲的峰分离度足够即可，而测定五味子木脂素这一有效成分群时，需要多个峰均有好的分离度才行。

由于五味子在不同的成药中地位不同，且成药过程的制备方法不同，因而其中五味子药材的贡献的检测方法也需要因品而定。

从五味子药材到灯盏生脉胶囊的指纹图谱可追溯性成为质控的必须指标，但却是目前国内药典的技术空白。

[0011]五味子药材中主要成分为木脂素成分，因而供试品的处理仅需要用纯甲醇超声处理即可将其中脂溶性较大的木脂素类成分萃取出来，以供测试；灯盏生脉胶囊由四味药材灯盏细辛，人参，麦冬，五味子，通过提取精制后，喷雾干燥获得喷干粉，填充成胶囊。

其中五味子在灯盏生脉胶囊入药工艺是通过水煮后，弃去水溶性有机酸部分；用85％的乙醇回流提取，回流提取也浓缩后加水，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯萃取液浓缩后喷雾干燥入药。

[0012]鉴于五味子在灯盏生脉胶囊中特殊提取性，灯盏生脉胶囊成分又比五味子药材成分复杂，且五味子在其中并非君药，含量较低，因此前处理采用将灯盏生脉内容物加入纯化水使其溶解，用三氯甲烷萃取，萃取液合并浓缩，加入既有一定水溶性又有一定脂溶性的溶剂于容量瓶。

加入既有一定水溶性又有一定脂溶性的溶剂是基于木脂素类成分的脂溶性较强，要达到转移完全所必须；同时考虑又要有一定的水溶性则是基于用HPLC检测时对于C-18键合的色谱柱和流动相的考虑，需要有一定的水溶性。

[0013]由于所设的检测波长在240-260nm，因而有些末端吸收的溶剂也不受影响，例如丙酮和N，N-二甲基甲酰胺。

[0014]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，所述步骤(1)的超声优选功率250W，频率20kHz，超声10-30分钟。

[0015]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，所述三氯甲烷萃取2-5次。

[0016]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，步骤(2)所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

[0017]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，步骤(4)色谱条件，色谱柱为Inertsil ODS-3，5μm 4.6×250mm或Agilent ZORBAX SB-C18，5μm4.6×250mm，检测波长250nm，流速：0.8-1.2ml/min，其中流动相A与流动相B之间的比例为体积比：0min，流动相A：流动相B＝35％：65％；50min，流动相A：流动相B＝85％：15％。

[0018]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，所述色谱柱优选Agilent ZORBAX SB-C18，5μm 4.6×250mm。

[0019]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，所述五味子药材木脂素类指纹图谱包括顺序的11个共有峰，其中1号峰为五味子醇甲对照峰，各特征峰的相对保留时间为：1号峰，1.00±10％、2号峰，1.09±10％、3号峰，1.14±10％、4号峰，1.19±
10％，5号峰，1.44±10％、6号峰，1.68±10％、7号峰，1.75±10％、8号峰，2.28±10％、9号峰，2.31±10％、10号峰，2.39±10％、11号峰，2.43±10％。

[0020]所选择的11个共有峰指认了其中六个峰(1，3，4，5，8，11)，此六个峰是通过分离得到其中化合物，根据其核磁共振数据及其高分辨质谱数据鉴定，并且与文献对比后确定其结构，再通过对比高效液相图的保留时间和PDA图谱，以及加样回收等方法确定其名称。

[0021]在上述的述的五味子药材及灯盏生脉胶囊中木脂素指纹图谱的建立方法中，所述五味子药材木脂素类指纹图谱包括指认的特征峰：1号峰为五味子醇甲，3号峰为戈米辛，4号峰为戈米辛A，5号峰为当归酰基戈米辛，8号峰为五味子甲素，11号峰为五味子乙素。

[0022]在上述的五味子药材及灯盏生脉胶囊的指纹图谱的建立方法中，所述建立方法包括分析五味子药材的HPLC指纹图谱和灯盏生脉胶囊的HPLC指纹图谱相关性步骤，以五味子醇甲为对照峰，分别得出五味子药材和灯盏生脉胶囊中的特征峰的相对保留时间，相对峰面积，通过对比五味子药材的特征峰的相对保留时间、相对峰面积，以及灯盏生脉胶囊的特征峰的相对保留时间、相对峰面积，得出五味子药材和灯盏生脉胶囊中木脂素成分的相对应的特征峰，从而得到五味子药材和灯盏生脉胶囊胶囊中木脂素成分的相关性。

[0023]优选地，所述灯盏生脉胶囊供试品的进样液浓度为5-50mg灯盏生脉胶囊内容物/ ml。

过高浓度会使检测信号超过检测上限。

[0024]用同一种HPLC指纹图谱方法既能很好地检测药材中主要成分，又能同时检测成药中这类成分，为药材中有效成分的传递提供了一种很好地方法，尤其还可以以此控制中间体的获得，增加了中成药的可控性，从而达到可溯源的目的。

同一种方法检测可以减少检测人员的工作量，提高效率。

本方法简单可行，尤其在成药中能很好地反应有效物质的转移。

附图说明：
[0025]图1：五味子对照药材中木脂素类成分指纹图谱；
[0026]图2：灯盏生脉胶囊中五味子木脂素类指纹图谱。

具体实施方式
[0027]以下优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过下述优选实施例已对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

[0028]一、五味子药材及灯盏生脉胶囊中五味子木脂素指纹图谱方法研究
[0029] 1.仪器与试药
[0030]Agilent 1200型高效液相色谱仪，岛津LC-2010AHT，十万分之一电子天平AY220型1/10万电子分析天平(岛津)，AS系列超声波清洗机(250W，50Hz/20Hz双频)(天津奥特赛恩斯仪器有限公司)。

Agilent ZORBAX SB-C18(5μm 4.6×250mm)色谱柱。

[0031]五味子对照药材(中国食品药品检定研究院，批号：120922-201610)五味子醇甲(中国食品药品检定研究院，批号：110857，纯度：99.9％)，乙腈为色谱纯，水为注射用水，其他试剂为分析纯。

[0032] 2.色谱条件的选择
[0033]在进行五味子药材及灯盏生脉胶囊中木脂素的色谱条件选择时，尤其对流动相系
统进行了选择。

最后确定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A为乙腈，流动相B为水，梯度洗脱：0～50min：35％→85％A，65％→15％B；柱温30-40℃，检测波长：240-260nm(优选250nm)，流速：0.6-1.5ml/ min(优选1ml/min)。

理论板数按野黄芩苷计算应不低于5000。

[0034]考察了不同比例的甲醇：乙腈对分离效果的影响。

结果表明以乙睛：水梯度流动相A为乙腈，流动相B为水，梯度洗脱：0～50min：35％→85％A，65％→15％B较合适，可使样品中峰大多数峰达到基线分离，分离度高。

[0035]其中根据中国药典用测定五味子醇甲含量的方法，用甲醇，乙腈，磷酸，水等等度洗脱方法，无法获得分离度很好的HPLC指纹图谱
[0036] 3.供试品提取条件的选择
[0037](1)提取方法的选择
[0038]对于五味子药材供试品：加甲醇超声处理(功率250W，频率20kHz)20分钟，取出，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，获得。

比较含水甲醇及甲醇提取，发现由于其中木脂素成分极性较小，含水醇(甲醇或乙醇)提取率不如纯甲醇(乙醇)提取率高。

因而选用纯甲醇(或乙醇)提取。

[0039]灯盏生脉胶囊供试品：称取灯盏生脉内容物加入纯化水使其溶解。

用三氯甲烷萃取三次，三氯甲烷萃取液合并浓缩(浓缩至无三氯甲烷蒸出)，加入既有一定水溶性又有一定脂溶性的溶剂(四氢呋喃，丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)与容量瓶中，最终配制成约为20mg/ ml的灯盏生脉胶囊内容物的溶液)，滤过，即得。

由于灯盏生脉喷雾干燥过程中，加入了少量碱调节pH值，使其中大部分酸性成分成盐，因而内容物大多可溶于水，若只用水溶液测定其中五味子贡献的木脂素，由于其他成分的干扰，峰较低，峰型较宽，识别度不够，而通过用三氯甲烷萃取，将其中脂溶性较大的木脂素类成分萃取出来，而后通过四氢呋喃，丙酮或N,N-二甲基甲酰胺等溶液溶解(不能是极性过高或过低的溶液，一方面要保证木脂素类成分能够完全溶解，又要考虑注入色谱柱后与洗脱剂的相溶性要好)，再注入液相色谱，含量响应更强，干扰峰明显减少，分离度更好。

[0040](2)提取时间的选择
[0041]五味子药材超声提取20min，35min，40min，60min对三者的提取率进行比较，发现20min，30min，45min与60min提取率基本一致。

[0042]最终选择供试品提取方法为加入纯甲醇，超声提取20min。

[0043] 4.色谱柱选择
[0044]考察了Inertsil ODS-3(5μm 4.6×250mm)、Agilent ZORBAX SB-C18(5μm 4.6×250mm)柱的分离效果，分离度来说Inertsil ODS-3不如Agilent ZORBAX SB-C18，Agilent 柱子对于灯盏生脉胶囊中灯盏细辛成分的贡献指认和麦冬成分的贡献指认效果都好，从一测多评的角度和方便性考虑，也优选Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱。

[0045] 5.波长选择
[0046]五味子中木脂素类化合物多是以1，2，3，4一联苯一1，3一环辛二烯为母核的木脂素，最大吸收波长在240-260nm。

而由于其中五味子醇甲的含量最高，而药典中又以250nm波长作为五味子中五味子醇甲含量测定的波长，为了与含量测定保持一致，也可以达到一测多评的效果，指纹图谱沿用含量测定的波长，以250nm作为五味子药材及灯盏生脉胶囊中五
味子木脂素类成分指纹图谱的检测波长。

[0047] 6.参照峰的选择
[0048]五味子醇甲的峰为五味子木脂素中最大峰，并且在药材和灯盏生脉胶囊中分离度好，理论板数超过40000。

因此用五味子醇甲作为参照峰。

[0049]二、五味子药材及灯盏生脉胶囊中木脂素类成分指纹图谱方法学
[0050](一)五味子药材中木脂素类成分指纹图谱方法学
[0051]五味子药材供试品制备：称取五味子药材约0.25g，精密称定置20ml量瓶中，加纯甲醇18ml，超声处理(功率250W，频率20kHz)20分钟，取出，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

进样量5μl。

[0052]1、精密度(Precision)：
[0053]取上述供试品连续重复进样6次，将所得结果进行相似性评价。

[0054]6针之间相互的相似度结果记录如下表1：
[0055]表1.灯盏细辛药材成分指纹图谱精密度实验
[0056]
[0057]结果表明：6针之间的相互的相似度结果均大于0.9。

[0058]2、重复性试验：
[0059]精密称取同一批五味子药材6份，按照供试品制备方法制备，平行操作6份，进样5μl，检测其指纹图谱，将所得结果进行相似性评价。

[0060]6份之间相互的相似度结果记录如下表2。

[0061]表2.五味子药材成分指纹图谱重复性实验
[0062]
[0063]结果表明：6份之间相互的相似度结果大于0.9。

[0064](二)灯盏生脉胶囊中五味子类木脂素指纹图谱方法学
[0065]1、精密度(Precision)：
[0066]精密称取同一批灯盏生脉胶囊成品内容物称取0.2g灯盏生脉总混粉加入10ml纯化水使其溶解。

用三氯甲烷萃取三次(每次加入三氯甲烷15ml)，三氯甲烷萃取液合并浓缩后，加丙酮定容于10ml容量瓶，滤过，取样用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。

进样50μl，检测其指纹图谱，连续重复进样6次，将所得结果进行相似性评价。

6针之间相互的相似度结果记录如下表3：
[0067]表3.灯盏生脉胶囊中五味子木脂素类成分指纹图谱精密度实验
[0068]
[0069]结果表明：6针之间的相互的相似度结果均大于0.9。

[0070]2、重复性试验：
[0071]精密称取同一批灯盏生脉胶囊成品内容物约0.2g，称取6份，按照按灯盏生脉胶囊中供试品制备方法进行处理，平行操作6份，进样50μl，检测其指纹图谱，将所得结果进行相似性评价。

[0072]6份之间相互的相似度结果记录如下表4。

[0073]表4.灯盏生脉胶囊中五味子木脂素类成分指纹图谱重复性实验
[0074]
[0075]结果表明：6份之间相互的相似度结果大于0.9。

[0076]3、指纹图谱测定
[0077]取10批灯盏生脉胶囊成品，精密称取，约0.2g按供试品制备方法，进样50μl，检测其指纹图谱，将所得结果进行相似性评价。

[0078]结果表明：10批之间相互的相似度结果大于0.9。

[0079]实施例1
[0080] 1.仪器与试药
[0081]Agilent 1200型高效液相色谱仪，十万分之一电子天平AY220型1/10万电子分析天平(岛津)，AS系列超声波清洗机(250W，50Hz/20Hz双频)(天津奥特赛恩斯仪器有限公
司)。

Agilent ZORBAX SB-C18(5μm 4.6×250mm)色谱柱。

[0082]五味子对照药材(中国食品药品检定研究院，批号：120922-201610)五味子醇甲(中国食品药品检定研究院，批号：110857，纯度：99.9％)，乙腈为色谱纯，水为注射用水，其他试剂为分析纯。

[0083] 2.色谱条件的选择
[0084]在进行五味子药材及灯盏生脉胶囊中木脂素的色谱条件选择时，尤其对流动相系统进行了选择。

最后确定的色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A为乙腈，流动相B为水，梯度洗脱：0～50min：35％→85％A，65％→15％B；柱温30-40℃，检测波长：240-260nm(优选250nm)，流速：0.6-1.5ml/ min(优选1ml/min)。

理论板数按野黄芩苷计算应不低于5000。

[0085]流动相：Agilent ZORBAX SB-C18，5μm 4.6×250mm，检测波长250nm，流速：1.0ml/ min，乙睛：水梯度，流动相A为乙腈，流动相B为水，梯度洗脱：0～50min：35％→85％A，65％→15％B，可使样品中峰大多数峰达到基线分离，分离度高，柱温通常为30-40℃。

[0086]五味子药材HPLC图谱见图1(五味子醇甲理论板数为56294(药典中测定五味子醇甲含量的方法，五味子醇甲峰的理论板数为9978))，灯盏生脉胶囊指纹图谱见图2(五味子醇甲理论板数为39300(药典中测定五味子醇甲含量的方法，五味子醇甲峰的理论板数为9978)。

图1图2
说　明　书　附　图1/1页CN 111380964 A 11。