第十章 自身免疫性多内分泌腺病综合征

第十章自身免疫性多内分泌腺病综合征第一节多发性内分泌腺肿瘤综合征1型临床表现分型诊断病因与发病机制鉴别诊断临床表现治疗诊断与鉴别诊断第三节自身免疫性多内分泌腺病综合征治疗自身免疫性多内分泌腺病综合征I型第二节多发性内分泌腺肿瘤综合征2型自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型病因与发病机制第一节多发性内分泌腺肿瘤综合征1型多发性内分泌腺肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一个人先后或同时发生两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（或增生）。

根据病因及肿瘤的组合不同，MEN综合征可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为两个亚型，即MEN-2A和MEN-2B。

以前曾把MEN-2B型称为MEN-3型，后来发现其致病基因与MEN-2A相同，故仍归入MEN-2型中。

MEN综合征均为基因缺陷所致的较为罕见的遗传性疾病，故均呈家族性聚集，且两型外显率均高，遗传方式为常染色体显性遗传。

两型虽然致病的基因和表型不同，但也有一些共同点，表现在[1]：①除少数肿瘤外，大多数内分泌腺肿瘤均属于来源于胚胎神经嵴的APUD细胞，具有分泌多种肽类激素和生物源性胺的潜能；②表型极不均一，临床诊断较为困难；③两型均为常染色体显性遗传，外显率均高；④肿瘤往往是从增生逐渐衍变为肿瘤（癌）；⑤大多数两型内分泌肿瘤都需采用手术治疗。

为方便起见，下面将两型内分泌腺肿瘤分别介绍。

1954年，Wermer首先报告，又称Wermer综合征，或3P（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）综合征，因为其外显率（penetration）高，故又称4P综合征。

国外有报告估计这型发病率约为1/20~200万[2]。

国外有些专门收集和登记这一综合征的机构或医院，发现先证者后，对其家庭成员进行DNA分析筛选，找出有患此综合征风险的人和缺陷基因的携带者，并对这些家庭成员作长期随访。

国内尚无MEN-1型综合征的家系报告。

【分型】典型的MEN-1综合征主要包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤，但临床表现极不均一。

有的患者只有其中一种肿瘤。

除前述3种主要肿瘤外，还可伴有其他内分泌腺或非内分泌组织肿瘤[1，3~7]。

见表2-8-1。

在上述肿瘤中有些为恶性，如胃泌素瘤、胰高糖素瘤、类癌、异位ACTH或CRH综合征、血管活性肠肽瘤，其余的肿瘤多属良性。

除上述典型的MEN-1综合征外，还有一些变异型。

一、频发肢端肥大症的MEN-1家族Stock等[8]报告一个家系中有4个成员患病。

第1代人中，患甲状旁腺功能亢进症，第2代有2人患肢端肥大症，第3代1人患高泌乳素血症，同时有垂体肿瘤。

另外在筛选该家系26个成员中，在第2代中有1人可能患有甲状旁腺功能亢进症，第3代成员中有2人为早期肢端肥大症，他们血清中有类胰岛素生长因子-1（IGF-1）及其结合蛋白（IGFBP-3）浓度升高，但生长激素脉冲性释放正常。

根据单倍型分析不与MEN-1区连锁。

该学者认为此家族是MEN-1综合征的一种变异型。

但其基因位点不在11q13，缺陷基因有待进一步定位。

二、家族性甲状旁腺功能亢进症（FIHPT）[9]FIPHT有3种遗传型，其中一种可能为MEN-1综合征中的变异型，其胰腺和垂体肿瘤的外显率低，但遗传连锁分析提示在11q13区有多态性标志，长期随访有极少数FIPHT患者在以后发生垂体和胰腺肿瘤。

【病因与发病机制】MEN-1综合征是遗传性疾病，呈家族性发病，故其病因与基因异常有关，但致病基因迄今尚未克隆出来。

通过遗传连锁分析已知MEN-1综合征致病基因定位在11号常染色体的长臂上，即11q13附近[9~11]。

对85个MEN-1综合征家族以MEN-1基因附近的DNA多态性为标志进行连锁分析的结果表明：MEN-1基因与编码人肌肉糖原磷酸化酶的PYGM基因位点靠得很近，并认为MEN-1基因在11号常染色体长臂的D11s480和D11s913之间[8]。

对MEN-1综合征中的胰腺肿瘤细胞进行染色体DNA分析，发现有11号常染色体长臂区有杂合子丢失（loss of heterozygosity）。

以后在MEN-1综合征中的甲状旁腺和垂体肿瘤和类癌中也有相同的发现[9]。

在丢失的等位基因上有肿瘤抑制基因，命名为menin[1, 11]，其功能为抑制肿瘤的形成，故属肿瘤抑制基因中的一种。

menin蛋白有610个氨基酸残基，其分区和各区功能目前尚不清楚。

研究表明它可与AP-1转录因子中的Jun D结合，抑制Jun D转录激活，大多数menin基因突变均使menin被截短而丧失功能[12]。

Wang等[11]用无放射性单链构象多态性（SSCP）分析了31例散发性胰腺肿瘤的menin，58%在11q13有杂合子丢失的胰腺肿瘤中有menin突变，在11q13有杂合子丢失的肿瘤中有截短突变、错义和无义突变，RNA剪接异常和框架移动（移码突变）。

突变分布于外显子2，3，7，10和内含子7[12]，以外显子的突变较多[13]。

表2-8-1 MEN-1型综合征可发生的各种肿瘤组织、肿瘤名称及引起的临床疾病发生率肿瘤名称临床疾病甲状旁腺83.7%~97% 腺瘤或增生甲状旁腺功能亢进症胰岛30%~80% 胰岛素瘤(或增生) 低血糖症胃泌素瘤多发性顽固性胃、十二指肠、空肠上段溃疡病胰高糖素瘤移行性坏死性皮炎,糖尿病血管活性肠肽瘤水泻、低钾综合征胰多肽瘤无特殊临床表现垂体15%~38.4% 泌乳素瘤闭经溢乳综合征生长素瘤肢端肥大症无功能瘤无临床表现或有压迫症状促肾上腺皮质素瘤柯兴综合征肾上腺9.6% 无功能肾上腺皮质瘤无临床表现非肾上腺组织异位ACTH或CRH综合征柯兴综合征甲状腺甲状腺腺瘤无症状十二指肠、胰腺、胸腺、支气管类癌类癌综合征神经内分泌 5.8% 神经内分泌肿瘤根据肿瘤分泌的激素而定松果体松果体瘤性早熟与压迫症状脂肪组织多发性脂肪瘤无特殊症状关于MEN-1综合征的发病机制目前尚未完全明了。

Knudson提出的“两击”（two hit）学说[9, 14, 15]能够解析MEN-1综合征中的内分泌肿瘤为什么多为双侧和发病率为什么低的现象。

“两击”学说认为：遗传性肿瘤中第一次突变发生于生殖细胞，MEN-1综合征患者的父亲或母亲将肿瘤易感基因传给患者，患者某些体细胞在某种条件下发生第二次突变，使这些体细胞形成肿瘤。

在胚胎发育过程中，由遗传而来并带有肿瘤易感基因的体细胞，在第二次“击中”后使肿瘤抑制基因完全失活而致各种肿瘤形成。

MEN-1综合征中的大多数内分泌腺肿瘤均由胚胎的神经嵴衍生而来，属同源细胞，体细胞发生突变后即形成MEN-1综合征中的各种内分泌腺肿瘤，且均为双侧。

但是个体在接受由父母遗传而来的种系突变后，体细胞不一定发生第二次突变，或突变基因不一定外显，故MEN-1综合征发病率比较低。

Knukson 这一理论已为其他遗传性肿瘤综合征所证实。

在MEN-1综合征中这一理论的证实，有待于MEN-1基因的克隆和发病机制的更深入的了解。

除了肿瘤抑制基因的失活而导致MEN-1综合征发生的发病机制外，还有两种学说：①癌基因激活假说[15，16]。

在MEN-1病人血浆中存在着一种可使甲状旁腺细胞分裂增多的蛋白质，而且这种具有致分裂活性的蛋白质对胰腺和垂体细胞也有致分裂作用。

刺激性G蛋白（Gs）的亚基基因突变，结果使gsp突变，使腺苷环化酶激活，从而导致肿瘤发生。

但Sukural 等[17]从13例患MEN-1病人所得到的18个肿瘤标本中均未发现有刺激性G蛋白(gsp)基因突变。

gsp突变与MEN-1发病之间的因果关系，还需进一步研究。

②染色体不稳定假说[9，15]。

从MEN-1病人所得的淋巴细胞有gsp和染色质型异常，且姐妹染色质交换频率增加，染色体的裂解比正常对照者增多。

这些现象常见于有恶变倾向的常染色体隐性遗传性疾病中。

但是MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，因此，这一假说是否适用MEN-1的发病机制未能确定。

【临床表现】MEN-1综合征中各种内分泌腺和非内分泌腺肿瘤的临床表现与散发性相应名称的肿瘤相同（参考有关章节），这里只介绍MEN-1综合征中主要内分泌肿瘤的临床特点。

MEN-1综合征发病年龄多在30~40岁，但血钙升高可早在14岁[15]。

注意收集组成MEN-1综合征中的内分泌腺肿瘤有关症状，特别应收集骨骼痛、骨折、肌肉软弱、尿路结石、精神和神智障碍、溃疡病有关病病史，头痛、视力障碍及女性月经史。

家庭史包括直系亲属中有无同样疾病或MEN-1综合征中3种主要的内分泌肿瘤中之一的成员。

一般MEN-1综合征家族中至少有一个成员患有与患者相同的疾病，即患有MEN-1综合征三个主要内分泌肿瘤中的两种，或者家族中的一级亲属中有3人患有MEN-1三个主要内分泌肿瘤中的一个。

如果家族中无任何人患有MEN-1综合征中任何肿瘤，则需对患者进行遗传连锁分析以确定患者是否为MEN-1综合征新家族的先证者，对这种患者的家族应长期进行随访。

一、甲状旁腺腺瘤甲状旁腺腺瘤是MEN-1综合征最常见、也是首发的内分泌腺腺瘤，临床表现与原发性甲状旁腺功能亢进无异，但与原发性甲状旁腺功能亢进症相比，本综合征中的甲状旁腺功能亢进症具有后述特点[1，6]：①虽然多数病人发病年龄在30~40岁，但高钙血症可早在17岁时即可出现；②4个甲状旁腺均受累；③开始为甲状旁腺细胞增生，逐渐形成腺瘤；④反馈抑制甲状旁腺激素分泌减少：50%所需血钙浓度要比生理浓度高1.2~1.4mmol/l（甲状旁腺腺瘤）；甲状旁腺增生者高1mmol/l；⑤切除一个甲状旁腺腺瘤后容易复发血钙升高，这可能是由于患者血中有纤维母细胞生长因子刺激甲状旁腺的内皮细胞继续生长；⑥甲状旁腺细胞增多是多克隆细胞扩增；⑦一般不发生癌变。

二、胰岛细胞瘤胰岛内A、B、D、PP细胞都可发生肿瘤，分泌胰多肽和血管活性肠肽细胞也可发生肿瘤，还可发生类癌，但以胃泌素瘤最为常见，胰岛素瘤次之，其他细胞肿瘤比较少见。

胃泌素瘤1/3发生于胰岛，2/3发生于十二指肠壁，大多数为多灶性，临床上引起Zollinger-Ellison综合征，血清胃泌素水平常高于171pmol/l(300pg/ml)。

常为恶性，易发生淋巴结和肝转移[1, 6]。

胰岛素瘤的特点[6]：①多为多灶性，偶有单个腺瘤，切除一个腺瘤后易复发；②85%为良性，恶变者可发生肝转移；③90%病人可获治愈；④临床表现为发作性低血糖症。

胰高糖素瘤、类癌和血管活性肠肽瘤，这些肿瘤通常为恶性，临床表现与单个相应肿瘤相同。

三、垂体肿瘤75%为泌乳素瘤，生长素瘤和促肾上腺皮质细胞肿瘤少见，也可为无功能垂体肿瘤。

这些肿瘤的特点为多中心性，可为微腺瘤，也可为巨大腺瘤，术后易复发，但多为良性。