肺纤维化发生机制及治疗研究进展_潘有禄

白，开发了一些相关因子和蛋白的抑制剂。这些进展将为肺纤维化治疗药物的研发提供依据。
关键词：肺纤维化； 机制； 细胞因子抑制剂
中图分类号：R974
文献标志码：A
文章编号：1001 － 2494（ 2012） 23 － 1873 － 04
纤维化（ fibrosis） 是一种器官组织实质细胞减少，纤维结 缔组织增多 性 疾 病，持 续 发 展 可 致 器 官 结 构 破 坏 和 功 能 减 退，最终衰竭，严重威胁患者健康。在世界范围内，组织器官 纤维化是许多 疾 病 致 残、致 死 的 主 要 原 因。有 关 统 计 表 明， 特发性肺纤维化患者自疾病诊出后的中值存活时间仅 2 ～ 5 年，5 年存活率只有 20%［1］。近些年，随着技术手段的进步， 肺纤维化机制和治疗药物的研究有了一定进展。为了更加 有效治疗肺纤维化，为诊疗提供参考，对近几年相关文献归 纳总结，将肺纤维化发生机制和治疗作一综述。
在纤维化的肺部组织中，发现 TNF-α 大量增殖，TNF-α mRNA 的水平高于正常肺组织［5］。Liu 等［6］研究发现，TNFα 和 IL-1β 不但直接促进纤维化的发生，而且促进纤维蛋白 溶酶原抑制物Ⅰ的产生，抑制 ECM 降解。在博来霉素诱导 的小鼠肺纤维化模型中，内源性的 TNF-α 过量表达能促进肺 纤维化； 而在长期过度表达 TNF-α 的转基因小鼠中，可能由 于受体表达量的下降或者前列腺素 E2（ PGE2 ） 分泌增加，肺 纤维化得到抑 制。 具 体 的 原 因 需 要 进 一 步 的 研 究。 TNF-α 的双重作用，为肺纤维化的研究提供了新方向。 1. 2. 3 IL IL 家族中，一些 IL 能促进肺纤维化的发生，例 如，IL-1 和 IL-6［7］。IL-1 亚型 IL-1β 能够促进趋化因子 CXCL1 （ KC） 和 CXCL2 （ MIP-2） 表达量增加。同时，促炎因子 PDGF、IL-6、TNF-α 和 TGF-β1 的表达量也迅速增加，引起严 重的炎症 反 应。肺 组 织 某 些 区 域 结 构 被 破 坏，造 成 严 重 损 伤，ECM 不断沉积，逐渐形成肺纤维化。avβ8 是 TGF-β 在细 胞膜受体上的一个潜域，TGF-β 要发挥生理作用，必须从潜 域中激活。Markovics［8］发现 IL-1β 能够激活 avβ8 的一个活 性亚基，间接激活 TGF-β，启动肺纤维化。
研究方向： 药物化学
Tel： （ 0571 ）
88215626 E-mail： mazhen69@ 126. com
中国药学杂志 2012 年 12 月第 47 卷第 23 期
Chin Pharm J，2012 December，Vol. 47 No. 23 ·1873·
起组织炎症和胶原过度表达，ECM 不断沉积，肺纤维化逐渐 形成，最终特发部位肺功能丧失。 1. 2 细胞因子 1. 2. 1 TGF-β TGF-β 被认为是最重要的致纤维化因子。 它通过 Smads 蛋白通路发挥作用。当 TGF-β1 被活化，与细 胞膜上Ⅱ型和Ⅰ型受体相继结合，和 Smad2 /3 形成复合体， 使其发生磷酸化，并且继续与 Smad4 形成复合体，产生胞内 因子，调节相关基因转录，使正常的成纤维细胞发生转化，促 进 ECM，促进胶原蛋白的表达并抑制其降解。
1 肺纤维化机制 起初，对肺纤维 化 的 认 识 停 留 在 表 面，认 为 是 肺 脏 病 变
的后期阶段，表 现 为 患 者 呼 吸 困 难，肺 功 能 丧 失。随 着 研 究 方法的进步，对肺纤维化的认识在不断深入，发现与肺纤维 化有关的免疫学机制以及各类相关细胞因子和蛋白。 1. 1 免疫学与肺纤维化
王建平等［9］采用博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型，应 用 HE 和免疫组化方法观察大鼠的肺纤维化程度和 PDGF 表
·1874· Chin Pharm J，2012 December，Vol. 47 No. 23
达水平。发现 PDGF-AA 和 PDGF-BB 在成纤维细胞表达第 7 天时达到最高值，以后渐降，而在肺泡巨噬细胞中，PDGF-BB 在 14 h 时达到最高值。表明 PDGF 在肺纤维化的发生发展 中，在早期起作用。 1. 2. 5 NF-κB NF-κB 是一个转录因子蛋白家族。在静息 状态下，NF-κB 抑制蛋白 1-κB 与之结合，表现出无活性。当 1-κB 磷酸化，失去和 NF-κB 结合的能力，NF-κB 被激活，引 起一系列级联放大反应，调节基因转录。
第三阶段，损伤 因 素 持 续 存 在，造 成 反 复 损 伤。 成 纤 维 细胞继续被激活，产生更多的 ECM。细胞因子持续不断的引
基金项目： 浙江省科技计划项目（ 2008F1028，2012F10005） ； 浙江省医学重点学科群（ XKQ-010-001） 作者简介： 潘有禄，男，硕士研究生 研究方向： 药物化学 * 通讯作者： 马臻，女，副研究员
Goodwin 等［4］研究发现，在正常肺组织中 TGF-β 处于非 活性状态。当 肺 上 皮 细 胞 受 损，整 合 素 分 泌 量 增 加，TGF-β 活性升高和表达量增加。上皮细胞大量增殖和分化，成纤维 细胞向受损部位移动，ECM 合成和其他促炎因子 TNF-α，IL 等分泌量都 相 应 增 加，肺 部 由 生 理 性 的 修 复 转 化 成 病 理 性 损伤。 1. 2. 2 TNF-α TNF-α 是临床检验肺纤维化的一个重要指 标。TNF-α 膜受体有 TNF-R1 和 TNF-R2 两种类型。当 TNFα 与膜受体结合，激活胞内的 NF-κB 和 MAPK 通路，调节基 因转录，产生包括 TGF-β，IL-1 和 IL-6 在内的多种细胞因子。
［28］ LANPHEAR B P，DIETRICH K，AUINGER P，et al. Cognitive deficits associated with blood lead concentrations ＜ 10 microg / dL in US children and adolescents［J］. Public Health Rep，2000，115
而另外一些 IL 能抑制肺纤维化。体外人肺纤维母细胞 系表达实验发现，IL-10 可减少由 TGF-β 刺激产生的Ⅰ型胶 原的表达。测定肺泡灌洗液（ BALF） 中胶原的表达，发现 IL10 通过控制促炎因子 IL-23 / IL-17A 轴机制阻止博来霉素诱 导的肺纤维化进程。 1. 2. 4 血小板衍生因子（ PDGF） PDGF 通过自分泌和旁 分泌的方式发挥作用，在正常生理状态下，PDGF 储存在血小 板中，在器官受到损伤时，包括巨噬细胞和血小板在内的很 多细胞均可分泌 PDGF。
［27］ CHIODO L M，COVINGTON C，SOKOL R J，et al. Blood lead levels and specific attention effec来自百度文库s in young children［J］. Neurotoxicol Teratol，2007，29（ 5） ： 538-546.
［25］ BOLL M，HERGET M，WAGENER M，et al. Expression cloning and functional characterization of the kidney cortex high-affinity proton-coupled peptide transporter. ［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 1996，93（ 1） ： 284-289.
第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型 的改变，产生大量细胞外基质（ ECM） 。同时胞内的促分裂素 原活化蛋白激酶（ MAPK） 和核转录因子 （ NF-κB） 通路被激 活，促进产生大 量 的 细 胞 因 子。通 过 旁 分 泌，介 导 包 括 巨 噬 细胞在内的炎症细胞向受刺激部位移动。T 细胞被激活，分 泌促纤维化生长因子，如白细胞介素（ IL） 和肿瘤坏死因子 α （ TNF-α） 等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分 泌包括转 化 生 长 因 子 β （ TGF-β） 和 IL-1 在 内 的 多 种 细 胞 因子［3］。
Wilson 等［2］研究了肺纤维化的免疫学机制。指出在损
伤-炎症-修复的三期过程中，任何一项或多项过程的失调，均 可造成肺纤维化的发生。炎症能导致各种细胞因子分泌失 调，生理性愈合转变为病理性纤维化。结合其他免疫学研究 结果，肺纤维化的进程大致分为 3 个阶段。
第一阶段，肺脏 受 到 损 伤 或 其 他 有 害 刺 激，成 纤 维 细 胞 的细胞外基质产生细胞被活化。
（ 6） ： 521-529. ［29］ CHIODO L M，JACOBSON S W，JACOBSON J L． Neurodevel-
opmental effects of postnatal lead exposure at very low levels［J］. Neurotoxicol Teratol，2004，26（ 3） ： 359-371. ［30］ HU Y，SHEN H，KEEP R F，et al. Peptide transporter 2 （ PEPT2） expression in brain protects against 5-aminolevulinic acid neurotoxicity［J］. J Neurochem，2007，103（ 5） ： 2058-2065. ［31］ SOBIN C，GUTIERREZ M，AITERIOC H . Polymorphisms of delta-aminolevulinic acid dehydratase （ ALAD） and peptide transporter 2 （ PEPT2） genes in children with low-level lead exposure ［J］. Neurotoxicology，2009，30（ 6） ： 881-887. ［32］ SOBIN C，PARISI N，SCHAUB T，et al. δ-Aminolevulinic acid dehydratase single nucleotide polymorphism 2 and peptide transporter 2* 2 haplotype may differentially mediate lead exposure in male children［J］. Arch Environ Contam Toxicol，2011，61 （ 3 ） ： 521-529.
［24］ GANAPATHY ME，HUANG W，WANG H，et al． Valacyclovir： a substrate for the intestinal and renal peptide transporters PEPT1 and PEPT2［J］． Biochem Biophys Res Commun，1998，246 （ 2 ） ： 470-475．
［26］ LIU R，TANG A M，TAN Y L，et al. Effects of sodium bicarbonate and ammonium chloride pre-treatments on PEPT2 （ SLC15A2） mediated renal clearance of cephalexin in healthy subjects［J］. Drug Metab Pharmacokinet，2011，26（ 1） ： 87-93.
（ 收稿日期： 2011-12-10）
肺纤维化发生机制及治疗研究进展
潘有禄，黄文海，沈正荣，马臻* （ 浙江省医学科学院药物所，杭州 310013）
摘要：目的 综述肺纤维化发生机制和治疗的研究进展。方法 对近 5 年来国内外报道的相关文献进行分析、归纳、总结。结
果与结论 随着技术手段的不断进步，对肺纤维化的认识也在不断深入，发现了越来越多与肺纤维化相关的细胞因子和蛋