肺纤维化是一个棘手的临床问题没有有效的治疗方法

Always cleave up your mess: targeting collagen degradation to treat tissue fibrosis

William McKleroy, Ting-Hein Lee, and Kamran Atabai

Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Jun 1, 2013; 304(11): 709–721 前言

肺纤维化是一个棘手的临床问题目前没有有效的治疗方法。正常肺组织中胶原蛋白不断合成分解，两者之间存在精确的平衡以维持正常组织的结构。肺损伤会导致胶原蛋白的合成和降解速率均增加。胶原蛋白的讲解对防止肺损伤后永久疤痕组织的形成至关重要。纤维化肺组织中由于胶原蛋白的合成快于降解从而导致细胞外胶原纤维的积累。胶原蛋白的讲解分为细胞外和细胞内两个途径。细胞外途径中裂解胶原纤维的蛋白水解酶包括金属蛋白酶。目前描述不太清楚的细胞内途径包括胶原蛋白碎片与成纤维细胞和巨噬细胞结合摄取后被溶酶体降解。两条途径之间以及它们和纤维化形成之间存在复杂的关系。肺、肾和皮肤纤维化与降解环境受损相关。目前关于纤维化的研究重点多放在了解调节胶原蛋白的合成。近来有报道表明胶原蛋白的转化和降解在严重纤维化组织中起到更重要的作用。本文对胶原蛋白的细胞内外降解途径在纤维化发展的过程所起到的作用进行评价，考察肺纤维化是否可以定义为基质降解障碍疾病而不是机制合成增加。

肺间质纤维化的特征是富含胶原蛋白的基质代替了正常的肺泡结构，是肺损伤的共同病理反应。肺急性损伤修复中的异常重构，全身性自身免疫和炎性疾病以及无可识别前因的特发性疾病均可导致纤维化。一旦发生肺纤维化，没有有效的药物干预可以逆转该过程，导致患者一致存在显著的肺损伤，在许多情况下还会逐渐恶化最终导致死亡。与胶原蛋白相关的基本生物过程合成、沉积、吸收，纤维化瘢痕的组成成分以及决定组织结构的胶原蛋白合成降解之间平衡等均是动态过程。纤维化的发展过程中这种动态平衡被破坏而有利于基质的合成。从这个角度看，肺纤维化是基质降解障碍和过度合成的共同结果。肺纤维化的发病机制复杂。

肺纤维化的临床影响

纤维化是许多不同肺损伤最后共同的过程。实质损伤后ECM的增加属于正常反应，ECM的增加用于为了保全组织而进行的组织修复和重构。正常组织的代偿性重构出错时就会发生纤维化。肺部感染后可能会发生肺纤维化，如部分慢性阻塞性肺疾病患者对香烟烟雾的反应，对药物和放射治疗的反应，间质性肺部疾病。虽然许多不同的病因可引起肺纤维化反应，但持续性和进展性的纤维化仅发生在某些疾病中。单次肺部感染很少引起纤维化。急性细菌性肺炎，甚至非常严重的情况下纤维化剩余部分一般不影响患者寿命长度和生活质量，在许多情况下都可通过组织重塑离开接近正常的肺结构得以好转。感染的反复发作可导致一个显著纤维化反应如囊性纤维化。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者纤维增生阶段的特点是空气空间内富胶原物质的积聚和严重气体交换异常。有趣的是，顺着时间的推移可以有解决纤维反应的方法。

间质性肺疾病引发的肺纤维化更具有危险性，它是一个不断前进的过程。在一些疾病的进程，它们共同构成了ILD、普通型间质性肺炎（UIP/IPF），通常被称为特发性肺纤维化（IPF），预后最差。虽然大多数疾病对治疗的响应与潜在病因的程度有关，UIP确诊后的平均预期寿命为3年，处于中值寿命。

胶原蛋白的过度合成

胶原蛋白的过度合成是肺纤维化的必须因素。胶原蛋白由成纤维细胞和肌成纤维细胞合成。肌纤维母细胞由成纤维细胞分化而来，表达α-平滑肌肌动蛋白，与其它成纤维细胞相比分泌更多的胶原蛋白和细胞外基质成分。纤维化组织中分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞的来源还存在争议，局部成纤维细胞迁移进入肺泡空间，局部上皮细胞通过上皮间质转化使细胞表达间充质标志物，周细胞肺癌和胸膜间皮细胞转化为肌成纤维细胞，单核细胞谱系的骨髓来源细胞（成纤维细胞）的在损伤部位的定位。肺中局部成纤维细胞的积聚可能会刺激其他来源的细胞产生肌成纤维细胞。虽然不同来源细胞确定的重要性还不清楚，但是已有证据证明肌成纤维细胞的不同来源与疾病具有病理相关性。例如博莱霉素损伤后，趋化因子CXCL12的中和抗体可防止纤维细胞积聚，使胶原蛋白的积累量降低50％以上。同样，预防EMT可降低博莱霉素诱导的肺纤维化。

胶原蛋白的合成、加工和结构

在适当的刺激和环境中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的mRNA的转录产物增加。翻译产物胶原前肽在内质网中进一步修饰包括脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化，赖氨酸残基的糖基化和二硫键合成后形成由三个前肽组成的三螺旋结构。然后通过高尔基体分泌到细胞外，肽酶的进一步处理导致的成熟单体胶原分子的形成。在I型胶原蛋白中五个单体胶原蛋白分子组成一个微纤维，由多个67纳米交错而成，形成一个独特的带型称为D-period。微纤维相互交错形成胶原原纤维。微纤维间和内部的交叉连接链由赖氨酰氧化酶作用于赖氨酸和羟赖氨酸残基后产生的醛基形成。胶原纤维束形成胶原纤维。广泛的交联和微纤维的右手超扭曲结构给胶原纤维提供了拉伸强度。坏血病患者胶原蛋白的合成错综复杂，此时若患者的饮食缺乏蔬菜和水果则无法形成疤痕和维持结缔组织的完整性。脯氨酸羟化酶需要抗坏血酸维生素C来完成脯氨酸羟基化的过程。羟脯氨酸是维持胶原分子的三重螺旋结构稳定的必须物质。因此缺乏抗坏血酸维生素C会使胶原蛋白分子更易降解。胶原原纤维的结构和定位对胶原蛋白和其细胞外基质配体的相互作用很重要。及确认结合位点的分子有整联蛋白、金属蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖、血管假性血友病因子（vWF ）等。许多结合分子对体内胶原蛋白的形成非常重要。有趣的是部分位点被胶原蛋白预测微纤结构掩盖，因此不能随时与配体相互租用。事实上胶原蛋白与配体不是物理结合的，这表明胶对原蛋白的结构预测是不完全正确的或体内胶原蛋白的结构在不断变化。胶原蛋白结构的可塑性数据表明在胶原酶裂解位点处胶原蛋白存在部分未折叠构象。此外，在体温下的胶原是热力学不稳定的，更容易被蛋白水解降解。胶原降解位点的易接近性可能对损伤后纤维化的解决特别重要。一种可能性是纤维化胶原主要存在一个较难实施降解的构象中。

纤维化组织中胶原蛋白的结构和组成

纤维化组织中胶原蛋白的结构与正常组织中不同。未受损肺组织中主要含I型和III型胶原，I型胶原约为III型的三倍。对许多活体组织样本的研究发现III型含量增加并且在肺纤维化早期I型和III型胶原的总量增加。但是在已形成瘢痕的地区几乎只有I型胶原。1970和1980一个关于IPF的研究，主要增加的是I型胶原占总胶原的80%。研究表明在IPF除了总胶原量的增加外还存在一个向较低弹性I型胶原的移位，推动了病理生理异常的纤维化。I型胶原的一个相关性增加在ADRS和肝纤维化患者中也得到证实。

除了瘢痕组织中表达的胶原蛋白类型不同外还有一些与胶原交融的ECM分子的合成也增加。例如在肝纤维化组织中纤维连接蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸酶、硫酸软骨素、硫酸肝素蛋白多糖和粗纤维