新型抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展引言真菌感染是一种危害人类健康的疾病。
随着免疫力下降、广谱抗生素的使用等因素的增加，真菌感染的发病率不断上升，已成为临床上常见的疾病之一。
在治疗真菌感染的过程中，各种抗真菌药物起着至关重要的作用。
但随着真菌细胞壁结构和代谢途径的不同，以及临床上真菌感染治疗中存在的种种限制，对于抗真菌药物的研究和开发提出了更高的要求。
本文旨在综述近几年来抗真菌药物的研究进展。
抗真菌药物的分类根据中心广谱抑制真菌生长的机制不同，抗真菌药物被分为多个类别，常用的包括聚醚、抑制真菌细胞膜合成药物、抑制人类细胞膜合成药物、抑制细胞成分代谢药物和抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物。
抗真菌药物的研究进展聚醚聚醚是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗铜绿假单胞菌感染和难治性真菌感染。
它通过干扰真菌细胞膜的管道和保护体内细胞组成从而抵抗真菌的侵略。
近年来，研究人员开发了一种新的聚醚类药物AmphotericinB，该药物除了广谱活性外还具有较低的毒性，能更好地治疗暴露于恶劣环境下的真菌感染。
抑制真菌细胞膜合成药物抑制真菌细胞膜合成药物包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑。
这些药物能够抑制真菌细胞膜的合成，减少真菌的繁殖，从而达到治疗真菌感染的目的。
研究显示，氟康唑在多种真菌感染治疗中都具有较好的疗效，而伏立康唑则可以达到对多种真菌的广泛覆盖。
抑制人类细胞膜合成药物在人类免疫系统低下时，部分致病真菌可通过侵入抑制细胞膜合成的药物Tamoxifen来避免清除。
Tamoxifen通过靶向细胞膜信号通路，从而造成真菌细胞的凋亡，发挥抗真菌药物的作用。
同时，Tamoxifen也可以通过调节人类免疫系统来提高其面对真菌感染的抵抗力。
抑制细胞成分代谢药物抑制细胞成分代谢的药物包括二甲基左旋甲状腺素和巴豆酸。
这些药物通过抑制真菌细胞的核酸和蛋白质生物合成来阻碍其繁殖，并通过诱导真菌自噬到达快速凋亡的效果，发挥抗真菌的作用。
抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物抑制根据胆甾醇酵母菌碱合成的药物包括二氢吲哚和碘化钾。
新型抗真菌药物的发现博士生研究真菌感染的机制与治疗策略
新型抗真菌药物的发现博士生研究真菌感染的机制与治疗策略新型抗真菌药物的发现博士生研究真菌感染的机制与治疗策略随着人类进入21世纪，真菌感染的发病率逐渐增加，成为严重威胁公共卫生的问题之一。
为了应对这一挑战，许多科学家从事研究，旨在发现新型的抗真菌药物。
本文将重点介绍一位博士生的研究，探索真菌感染的机制并提出相应的治疗策略。
作为博士生，研究生命科学的小明意识到真菌感染在人类健康中的重要性。
他通过大量的文献调研，深入了解了真菌感染的机制，并意识到现有的抗真菌药物在抑制真菌生长和复制方面存在许多问题。
小明决定以微生物学为基础，在研究中发掘新的抗真菌药物。
他首先从公共卫生机构收集了大量的真菌分离物，并通过不同的实验方法筛选出具有抑菌活性的化合物。
随后，他对这些化合物进行了详细的生化分析和药理学研究，以确定它们的作用机制。
小明发现了一种具有潜在抗真菌活性的新化合物，该化合物能够干扰真菌的生物合成途径，引起其细胞壁的破坏。
这一发现为研发新型抗真菌药物提供了新的思路与方向。
在进一步的研究中，小明利用小鼠模型对该新化合物进行了体内评估。
结果显示，该化合物在体内具有显著的抗真菌活性，并且能有效降低真菌感染引起的病理损伤。
基于这些研究成果，小明提出了一种新的治疗策略，即使用该化合物作为抗真菌药物的候选药物，并进一步进行药物开发与临床试验。
除了对新化合物进行进一步研究外，小明还对真菌感染的机制进行了深入探究。
通过研究真菌与宿主免疫系统之间的相互作用，他发现真菌对宿主的免疫逃逸机制。
这项研究揭示了真菌感染的新机制，并为深入了解真菌感染的免疫学基础提供了新的线索。
基于这些研究成果，小明的博士论文对于新型抗真菌药物的发现和真菌感染机制的研究具有重要意义。
他的研究不仅为真菌感染的治疗策略提供了新的思路和选择，也为解决真菌感染带来的公共卫生问题提供了科学依据。
总之，博士生小明的研究在探索真菌感染的机制和新型抗真菌药物的发现方面取得了重要进展。
抗真菌药物的研究进展
４ｈ ３ｈ ； ０ 和 ５ ｔ 与两 性霉 素 Ｂ对照 研究证 实 ， 两 药的有效率相等 。 当曲霉病急性发作时 ， 但 还需 先用 两性霉 素 Ｂ 然后改用伊曲康唑维持 治疗 ， ， 非急性曲霉病 可开始 即用伊 曲康唑。它为不危 及生命 的组织 胞浆 菌病 和芽生 菌病等 的首选 药， 对轻、 中度 的组织胞浆菌病可作为长期 支持 疗法的辅助 治疗 。对 中性粒细胞缺乏患者曲霉 病的预防和治疗有效 ， 可用于艾滋病 患者 隐球 菌病的初治 和长期维持治疗 。伊曲康唑不 良反 应明显较酮 康唑低 ， 易耐受 ， 良反应 为厌 患者 不 食、 恶心 、 痛 、 腹 便秘 等消化道反 应和头 痛 、 头 晕、 瘙痒等 。长 期治疗 的患者 中有 ７ ％发生 血 ０ 清转酶升高 ， 停药后 多能恢复 。 但 ２ ． ２伏立康唑具有广谱抗真菌活性 ，其作 用机理是通过 抑制真菌细胞 色素 Ｐ ５ ４ ０介导 的 １ａ固醇去 甲基 作用 ，阻断麦角 固醇 生物合 成 ４ 这一关键步骤发挥药效 。其抗菌 活性 １ ０～５０ ０ 倍 于氟康唑 ， 所有 曲霉 、 对 隐球 菌、 念珠菌属包 括对 氟康唑 耐药的克柔念珠菌和光滑念珠 菌均 有杀菌活ｌ 。对皮炎 芽生菌 、 眭 粗球孢子菌、 巴西 副球孢子菌及 荚膜组织胞浆菌亦 具抗菌活性 。 体外 试验还 观察到对 临床标本中分离出的包括 顶孢霉 、 链格孢 菌属 、 双极 霉属 、 荚膜组织胞 浆 菌 ，其 中大 部 分 菌 株 在 伏立 康 唑 血 浓 度 为 ０５ ２ ｇ １ ０ ～ ¨ ／ 时即可被抑制。它对 耐氟康 唑的 ｍ 念珠 菌感染 和艾滋病 患者和急性曲霉感染的免 疫功能低下 的患者均有很好 的疗效 。口服后伏 立康 唑吸收 良好迅速 ，约 １ ｈ血药浓度 达到 —２ 高峰 ， 伏立康唑表现 为非线性的药代动力学 。 应 用 伏立 康 唑 负 荷剂 量 （ｍｇ ｇ ｉｂｄ或 口服 ６ ／ ｖ ｉ ｋ ， ４０ ｇＱ ２ ０ ｍ １ ｈ初试 ２次）在用药后 ｄ 就达 到接 ｌ 近稳态血药浓度 。伏立康唑在组织中的浓度高 于血浓度 ， 高于所有敏感菌 的 ＭＩ（０ Ｏ ｇｍ ） Ｃ １Ｏ ｎ ／１ 。 主要 在肝内代谢后 被清除 ，从尿 中排 除 ＜ ％。 ２ 临床治疗适应 于治疗 曲霉感染 、对氟康唑耐药 的严 重侵袭性念珠菌感染 ，包括克柔念珠菌感 染 ；治疗足分支霉属 和链孢霉属导致的严重真 菌感染 ；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命
抗真菌药物研究进展
抗真菌药物研究进展摘要】本文简单阐述了抗真菌药的发展史，对抗真菌药的临床应用现状及研究进展进行了详细的论述。
【关键词】抗真菌药真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。
自从第一个抗真菌药物两性霉素B 问世以来，人类与真菌的斗争已持续了40多年。
迄今，人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展，在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效[1-2]。
然而，随着免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用，腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌病的发生率也随之大幅度上升。
因此，寻求新型、高效、安全抗真菌药物的研究迫在眉睫。
1 抗真菌药物的发展史[3]20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第1个发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第1个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990～1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；1993～1995年报道了第2代三唑类抗真菌药物；1995～1996年上市了第2 个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。
1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001～2002 年上市了2个刺白菌素类药物卡泊芬净和米卡芬净。
2003 磷氟康唑在日本上市2 主要抗真菌药物临床应用现状及进展2.1抗真菌抗生素[4-6]2.1.1多烯类抗生素近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 与TPU-0043等近10种。
七烯大环内酯3874H1 与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。
此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。
两性霉素B抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球饱子菌、荚膜组织胞浆菌、抱子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。
新型抗真菌药物的研发进展
新型抗真菌药物的研发进展随着抗生素的广泛应用和滥用，世界各地出现了越来越多的真菌感染病例。
由于真菌感染对人体健康的危害而言往往比细菌感染更加严重，当前对抗真菌病毒的传统药物已经无法满足临床的需求。
因此，新型抗真菌药物的研发成为了当今医学领域中的一大研究热点。
首先，我们来看看目前市场上已经存在的抗真菌药物。
当前，常用的抗真菌药物包括多粘菌素、甲氧苄啶、伊曲康唑等等。
这些传统药物逐渐被应用在临床治疗中，但是它们也存在一些缺陷，如其分类单一，作用广泛、宽谱性较大，同时还有耐药性等问题。
因此，在如今推进抗真菌药物研究的时刻，人们需要探索出其他的反菌机制和研发抗真菌的新药物。
那么，研发新型抗真菌药物是否真的可行呢？事实上，针对真菌感染的新型药物研究几乎一直在不断地进行。
当前，针对真菌感染的新型药物分为好几个方面，如细胞壁合成抑制剂、紧密结合于蛋白质的抑制剂、膜合成抑制剂等等模式。
其中，细胞壁合成抑制剂主要是应用于必需的酵母菌与链霉素菌，膜合成抑制剂则主要应用于变形菌和原虫。
通过抑制真菌细胞发育的多种基本进程，这些新型药物成功地阻止了真菌繁殖的过程，因此也成功地拓展了抗真菌治疗研究的领域。
那么，目前研发的新型抗真菌药物实际上有哪些呢？目前，世界各地已经涌现出一系列各种新型抗真菌药物，如异氟匹格雷、5-氟胞嘧啶、大环内酯类等等，这些新型药物可以针对不同的真菌感染发挥显著的治疗作用，同时它们还存在一定的选择性、疗效高、不良反应小等显著优势。
然而，任何新型药物的成功需要经过深入研究和多次试验的过程，并且简单设计和推广只是开始。
它们需要经过复杂的临床评价和验证，以确保它们的安全和有效性。
同时，真菌感染的常用检测手段往往不够准确，也妨碍了对新型药物的评价和研究。
因此，针对真菌感染的检验技术也需要同步得到改进和提升，只有如此，才能够更好地推动新型抗真菌药物的研发。
综上所述，新型抗真菌药物的研发一直是医学领域中最具挑战性的研究之一。
抗真菌药物的研究进展
［ 中图分类号］０ ６ ２ ３ ． ６ １ １
［ 文献标 识码 ］Ａ
［ 文章编号 ］ １ ６ ７ １－ ５ ３ ３ ０ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２－ ０ ０ １ ３一ｏ ５
真 菌在 自然界 大量 存在 ， 很 多真 菌 可 引起 动 植物 的多种病 害 ， 不 仅危 害动植 物的生 长 ， 更 主要
抗 真 菌 药物 的 研究 进 展
陈 勇
（ 安 阳师范学院 化学化工学 院， 河南 安 阳 ４ ５ ５ ０ ０ ０ ）
［ 摘
要］ 近年来 ， 随着真菌感 染 ， 尤其是深部 真菌感染 发病 率 的上 升 ， 真菌感染 的病 死率也 随之增加。因此 ， 抗真
菌药物的研究 和开发越来越受到重视。本文对抗真菌药物 的研究进展做一综述 。 【 关键 词］ 抗真菌药 ； 研究 ； 综述
制霉菌素 Ａ１ （ Ｎ ｙ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ Ａ １ ）
产 生大 约 ６ ０种 多烯类 抗生 素 ， 其 分子 内都含有 亲
脂 大环 内酯 。典 型的代表 药物有 共轭七 烯类抗 生
素两性 霉 素 Ｂ（ Ａ ｍｐ ｈ ｏ ｔ ｅ ｒ ｉ ｃ ｉ ｎ Ｂ ） 和共 轭 四烯 类 抗
抗菌谱 ， 对某些 严 重 的深 部 真菌 病 如新 生 隐球 菌
脑膜炎 、 念珠菌 病 、 特别 是对 免疫缺 陷或 严重粒 细 胞缺 乏 的患者 的治疗 以及某 些地 方性真 菌病 如球
联 苯苄 唑 【 Ｂ ｉ ｆ ｏ ｎ ａ ｚ ｏ ｌ ｅ ）
孢 子菌病 、 组织胞 浆菌病 等仍需 应用 两性 霉 素 Ｂ， 迄今它 仍是许 多危重深 部真菌 感染 治疗 的首选药
力 于寻找 有效 的抗真 菌药 物 。 目前 临床上 应用 的 抗 真菌药 物按结 构 可 以分 为抗 真 菌抗 生 素 、 唑类
抗真菌药物的研究进展
物。 最近报道的一类与联苯苄唑相关的衍生物１ （ ．芳基） ［ （一 基 一Ｈ－． 咯基 ） 基 ］１ 咪 唑 类（ ： ） 白色 ４芳 １ ３吡 Ｅ 一 ｐ 图１ １对
念珠 菌（ ａ ｄｄ ｌｉａ ｓ￣ 其他 念珠 菌表现 出较 强的 Ｃ ｎ ｉａａｂｃ ｎ） ｌ 体 内和 体外 抗 真 菌活 性 。 值得 关 注 的是 ， 中某 些 衍 其 生物对 耐 氟 康 唑菌株 也有 较 强的 体外活性 ， 其ＭＩ Ｃ 为 ００ ６ ０２ ｐ ／ 。 有一个二氧 戊 环的苯 乙基咪 唑 类 ．１ － ．５ ｇｍＬ 具
一
药物 酮康 唑（ｅｏｏ ａｏｅ 图１ ２是第一 个对各种酵 母 ｋｔｃｎ ｚｌ， ： ） 菌和双 态 性真 菌都 具 有活性 的广谱 药物 ， 口服生物 利 其 用度 良好 ， 用于 治疗 严重侵 入性 真 菌感 染 。 曾有 临床 报 道， 酮康 唑用于 健康 成 人会发生 药物相 关性不 良反应 ，
中图分 类号 ：Ｒ ７ ． ９ ８５
文献标识码 ：Ａ
文章编号 ：１０ —７ １２ ０ ）６０４ —６ ０ １８ ５ （０７０ —２ ６０
近年 来 ， 菌感染 （ 别 是侵 入性真 菌感 染） 真 特 的发 生 率 不 断增 大 ， 对人类 健康 造 成了严重危 害。 期 在美 国 近 进行 的一项 流行病 调查 结果 显示 ， ９ ９ ２ ０ 年 间， １７ － ０ ０ 真 菌 性 脓毒 症 的发 病 率上 升了３ 倍。引起 侵 入性 真 菌感 染 的 最常见 致病 菌包 括念 珠菌 属（ 占侵入性 真 菌感染 病 例
ＡＩ 患者 中， ＤＳ 危及 生命 的全 身性 真 菌感 染 的发 生率 增 长 迅速 。 可能导 致侵 入性 真菌感 染发生率 增加 的其他 因 素 还有： 免疫调 节剂 在骨髓 或 器官移 植患者 的预 防性 使 用 ， 肿瘤 药物、 抗 肾上 腺素皮 质激 素的长 期使用 ， 以及抗 生素 的滥 用。 外， 此 血管 内插 管、 腹膜 透析、 血液透 析和 肠外 营养 法等操 作也会导 致真 菌感 染 的增多。 着耐 受 随 现有抗 真 菌药物 的真菌不 断增 多， 究者们 也更加 热 衷 研 于开发新 的更有效 的抗真 菌药物 。 ９ ６ ２０ 年这十年 １９ － ０ ５ 中， Ｐ ｂ Ｄ ｚ 在 ｕ ＭＥ ） 发表 的关于抗 真菌 药物 的文 章数较 上
抗真菌药物的开发历程与研究进展
抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。
自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。
本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。
一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。
1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。
这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。
为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。
在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。
该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。
这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。
二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。
一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。
例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。
这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。
2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。
这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。
免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。
目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展自古以来，真菌就是人类的一大威胁。
尤其是随着全球气候变暖，真菌繁殖的速度和范围都在不断扩大，使得抗真菌药物的研究成为了医药科学领域中的一大难点。
然而，在不断技改革新的医学研究手段和技术的辅助下，一系列新型抗真菌药物层出不穷，为人们带来了新的希望。
按照其作用机理不同，抗真菌药物可以分为几个类别。
首先是多肽类抗真菌药物，如阿莫芬立、纳滕派特等，这些药物的主要作用机理是干扰真菌细胞膜中的鞘氨醇酯化酶合成过程，从而阻止生物膜的形成和稳定。
这类药物在真菌感染疾病治疗中具有明显的治疗效果，且对人体毒性较小。
另外，还有一类醇类抗真菌药物，如白藜芦醇、脱氧胆酸等，其主要作用机理是破坏真菌细胞膜的完整性，进而导致细胞死亡。
这类药物对于治疗顽固性真菌感染疾病效果显著，且对于某些肿瘤和心血管疾病等患者也有一定的治疗作用。
此外，还有一些药物主要用于治疗特定类型的真菌感染疾病，如侵袭性肺曲菌病、组织胞浆菌病、白念珠菌病等。
这类药物的使用主要基于对疾病的认识和人体免疫系统的特殊情况。
如侵袭性肺曲菌病的治疗常用的药物有伏立康唑和亚胺培南等，白念珠菌病的治疗常用的药物有氟康唑等。
除了已有的抗真菌药物，此外，目前还有很多新型抗真菌药物在紧锣密鼓地研发中。
例如，最新的HMG-CoA还原酶抑制剂供药已进入临床试验阶段，该药物不仅能够对一般真菌起到效果，更能对一种多药耐药的真菌产生治疗作用。
在制药生产上，多肽类抗真菌药物的生产难度较大，造成了制造成本较高，因此不利于普及。
因此，研究人员将重心放在了小分子化合物上，使其生产成本更低，并且使用范围更广，以满足不同患者的需求。
总的来说，随着医学研究的不断深入和完善，新型抗真菌药物层出不穷，治疗真菌感染的成效也越来越显著。
然而，也有一些问题亟待解决。
例如，药物的质量和价格一直是限制其广泛使用的主要因素。
此外，患者操作不当和剂量不精准也会导致治疗失败。
因此，在抗真菌治疗中，不仅需要更加优质的药物，患者合理使用和准确用药也极为重要。
抗真菌药物的研究进展
要有： 菌体内药物累积减少 ： ① 真菌细胞壁缺损 ， 甾醇合 或
成途 径改变 ， 成新 的膜脂 质成分 而 非麦 角 甾醇 ， 而 导致 生 从 细胞 壁 、 细胞 膜 通 透 性 改 变 ， 真 菌 细胞 摄人 药 物 的量 减 使 少 ； 或真 菌通过 外 排 泵 的作 用 ， 药 物 泵 出细 胞 外 的能 和／ 将
固醇含量和蛋白质组成分别决定 了细胞膜的流动性 、 刚性
及转运功 能 。常 见药物 ： 作用 于麦 角 固醇 ， ① 如唑 类 的咪康
内
斟
２１ ００年 １ 第 ５卷 ０月
第 ５期
５ ３１
抗 真 菌 药 物 的 研 究 进 展
周 军（ 综述 ） 李
【 关键词】 抗真菌药物； 耐药性 ； 抗真菌蛋白 肽 ／
茂（ 审校 ）
５０２ ） ３０２
（ 广西 中 医药研 究 院 ， 宁市 南
【 中图分类号】 Ｒ９８５ ７ ．
近年来 ， 在 国内还是 国外 ， 菌感 染 率有 上升 的趋 无论 真 势 ， 重的威胁着 人类 的健康 。它 的原 因是 多方 面 的 ， 严 与滥 用广谱 抗生 素引起 菌群失调 ； 常使用 免疫 抑 制剂 、 质类 固 皮 醇 激素 、 抗癌化疗 药物 、 病和 ＨＶ感染 等 引起 机体免 疫 糖尿 Ｉ 功能下 降 ； 侵人性诊 断治疗 的广 泛应 用 ， 以及肿 瘤 患者 的放 射治疗 有密切关 系 ｕ 。而且 ， 不仅 真 菌感 染 发病 率增 加 ， 由于药 物使 用不 当等 原 因 ， 上耐 药 的真 菌也 在增加 ， 临床 这
１２ 作用 于真 菌细胞 膜 的 药 物 ．
真 菌 细胞 膜 与 哺乳 动 物
度 。制霉菌素属多烯类抗真菌药 ， 具有广谱抗真菌作用 ， 对 新型隐球菌、 念珠菌属、 曲霉等均有 良好作用， 但经皮肤黏
新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展
㊃综述㊃新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展赵旭初胡爱玲(秦皇岛市第一医院药学部,秦皇岛066000)ʌ关键词ɔ艾沙康唑;三唑类;侵袭性真菌病;抗真菌药物ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0265-05近年来,随着糖皮质激素㊁肿瘤化疗药㊁抗菌药物及免疫抑制剂等的广泛使用,侵袭性真菌感染(i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n,I F I)的发病率逐年上升,死亡率已超过50%[1]㊂高死亡率加上治疗药物选择的局限性导致全世界每年都有超过150万人死亡[2]㊂临床上将唑类㊁棘白菌素类㊁多烯类和嘧啶类作为治疗和预防I F I的主要药物㊂在唑类药物中,三唑类药物是最常用的系统性抗真菌药物,与多烯类相比,三唑类药物具有更好的耐受性和不良反应少的优势[3]㊂艾沙康唑作为最新的三唑类药物,于2015年被F D A批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉病㊂此后,它的用途已扩大到治疗多种真菌感染和预防I F I㊂本综述拟针对艾沙康唑的作用机制㊁疗效和安全性及耐药情况进行总结㊂1药理学特征1.1作用机制艾沙康唑可抑制细胞色素P450介导的14α-羊毛甾醇的脱甲基酶,该酶可抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的合成,从而引起真菌细胞膜结构和功能的改变,进而杀死细胞[4]㊂艾沙康唑结构分子中的一个侧链与真菌C Y P51蛋白有较高的亲和力,促使艾沙康唑具有更广的抗真菌活性,包括对其他三唑类药物耐药的真菌[5]㊂1.2药代动力学和药效学艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯的形基金项目:秦皇岛市科学技术研究与发展计划项目(N O. 202101A164)作者简介:赵旭初,女(汉族),硕士,主管药师.E-m a i l:z h a o x u c h u_ h a h a@126.c o m通信作者:胡爱玲,E-m a i l:h u a i l i n g1989@163.c o m 式给药,有口服和静脉两种给药方式,口服生物利用度高达98%,与其他三唑类药物不同,艾沙康唑的吸收不受食物摄入㊁胃酸分泌或黏膜炎的影响[6-7]㊂艾沙康唑的蛋白质结合率约99%,主要与白蛋白结合,具有较大的分布容积[4]㊂研究证明,艾沙康唑遵循剂量依赖性的药代动力学,在健康受试者中口服和静脉在给予相同剂量时,最大血药浓度分别出现在口服给药2~3h和静脉给药1h后,且个体差异很小[8-9]㊂艾沙康唑分布于大多数组织,包括脑㊁肝㊁肺和骨骼,临床数据显示艾沙康唑可用于治疗真菌性中枢神经系统感染[10]㊂在大鼠模型中,对艾沙康唑单剂量和日剂量的组织分布进行了研究,发现其组织渗透速度很快[11],V I T A L 试验将艾沙康唑用于治疗罕见真菌病或肾功能不全患者曲霉感染,V I T A L试验(n=150)包括侵袭性曲霉病患者(n=20)㊁侵袭性毛霉病患者(n= 37)和其他侵袭性真菌感染患者;S E C U R E试验研究艾沙康唑对侵袭性曲霉感染的治疗效果,S E-C U R E试验(n=527)包括由曲霉属或其他丝状真菌引起感染的患者,在确诊的I F I患者中,V I T A L 和S E C U R E试验显示出相似的药代动力学,受试者体内变异性最小,谷值水平分布狭窄[12-13],在肾衰竭患者的谷值水平中也发现了类似的结果[14]㊂随后的研究发现,接受肾脏替代治疗和体外膜氧合(E C MO)的患者药物水平存在差异,A n d r e s等发现肥胖㊁年龄小于18岁或有中度肝衰竭的患者血药浓度存在差异,需要进行治疗药物监测(T D M)[15-17]㊂目前,欧洲白血病感染会议(E C I L-6)指南和美国传染病协会的曲霉病指南均未推荐艾沙康唑需要进行常规T D M[18-19]㊂㊃562㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.1.3体外活性体外活性数据表明,艾沙康唑具有广谱抗真菌活性,对酵母菌㊁霉菌和双相真菌等均有效㊂此外艾沙康唑对大多数念珠菌属也有效[20]㊂在一项比较伏立康唑和艾沙康唑对1677株念珠菌分离株的最低抑菌浓度(m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a-t i o n,M I C)的研究中,发现两者的M I C值是相当的[21],S e i f e r t等[22]评估了296株来自血流感染的念珠菌分离株对两性霉素B㊁氟胞嘧啶㊁氟康唑㊁伊曲康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的体外活性,发现艾沙康唑的M I C值低于氟康唑,与两性霉素B㊁伊曲康唑和伏立康唑的活性相似㊂除念珠菌外,艾莎康唑对新生隐球菌和格特隐球菌也有体外活性[23-24]㊂艾沙康唑在侵袭性曲霉病的治疗中发挥着重要作用,研究发现,艾沙康唑的M I C50和M I C90与伏立康唑和泊沙康唑总体相近,但高于棘白素类药物㊂艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性,该类真菌通常对两性霉素B抵抗[20]㊂在一份评估艾沙康唑对典型的耐唑类真菌病原体的体外活性报告中发现,尽管这些菌株对伏立康唑和伊曲康唑耐药,但对艾沙康唑仍然敏感[25]㊂有研究评估了临床分离的72个毛霉菌株对两性霉素B㊁泊沙康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的敏感性,所有分离株均对两性霉素B敏感,对伏立康唑耐药,对泊沙康唑和艾沙康唑部分敏感㊂值得注意的是,与泊沙康唑相比,对艾沙康唑敏感的分离株更多[26]㊂此外,艾莎康唑对镰刀菌也有一定的抑制活性,但还需要更多的体外研究数据支持[20]㊂1.4药物相互作用艾沙康唑是细胞色素氧化酶P4503A4 (C Y P3A4)的底物,因此该酶的抑制剂或诱导剂均可影响艾沙康唑的血药浓度㊂C Y P3A4的抑制药包括酮康唑和大剂量利托那韦,可导致艾沙康唑血药浓度升高,C Y P3A4的诱导药包括长效巴比妥类药物㊁利福平和卡马西平,可显著降低艾沙康唑的血药浓度,因此不建议与该类药物的联用[27]㊂艾沙康唑是C Y P3A4的中度抑制剂,可使西罗莫司㊁他克莫司㊁环孢素㊁秋水仙碱和地高辛等药物因代谢减少而浓度升高㊂K i e u等[28]对造血干细胞移植者中他克莫司或西罗莫司的浓度进行了研究,研究发现与艾沙康唑联用时,他克莫司或西罗莫司的浓度有所增加,应监测这些药物的浓度并酌情减量㊂2临床疗效2.1侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病(i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s,I A)每年的发病率和死亡率均很高㊂据统计,患者感染I A后一年总生存率仅为25.4%[29]㊂伏立康唑作为治疗I A的标准药物,因其易发生不良反应和药物相互作用,临床应用受到一定限制㊂为了确认艾沙康唑对曲霉的临床疗效,S E C U R E试验对艾沙康唑与伏立康唑在侵袭性曲霉病患者中的治疗结果进行比较[30]㊂这是一项Ⅲ期㊁随机㊁双盲的临床试验,主要终点是接受至少一剂研究药物的患者在治疗第42天时的全因死亡率,非劣效性为10%㊂次要终点包括第84天的全因死亡率,第42天㊁第84天和治疗结束时的总体临床效果㊁真菌学和影像学反应,对这两种药物的安全性和耐受性也进行了研究㊂本试验共招募了527名侵袭性曲霉感染的患者㊂入组患者分别给予艾沙康唑或伏立康唑,艾沙康唑组(n=258,200m g每日1次),伏立康唑组(n=258,200m g每日2次)㊂结果分析发现,艾沙康唑和伏立康唑组患者42d全因死亡率(主要终点)分别为18.6%和20.2%,艾沙康唑不劣于伏立康唑㊂在治疗结束时两组患者的总体成功率(包括完全缓解和部分缓解),艾沙康唑和伏立康唑组分别为35.0%和36.4%,差异不明显㊂此外,艾沙康唑组的药物不良反应发生率明显低于伏立康唑组,因不良反应导致的治疗中断显著低于伏立康唑组㊂另一项关于慢性肺曲霉病患者长期接受治疗的研究中,发现了类似的结果㊂与接受伏立康唑治疗的患者相比,接受艾沙康唑治疗的患者不良反应发生率明显较少[31]㊂此后,美国㊁英国和瑞典的专家们利用经济模型对成本效益进行了研究,研究发现,与伏立康唑相比,艾沙康唑更节省成本㊂这些成本节省包括药物成本㊁不良事件成本和再入院等成本[32-34]㊂目前来自E C I L-6㊁欧洲临床微生物学和感染病学会㊁欧洲医学真菌学联合会的指南推荐将艾沙康唑作为血液系统恶性肿瘤患者I A的一线治疗药物[19,35]㊂美国传染病学会(I D S A)的I A治疗指南仍然推荐伏立康唑作为一线治疗药物[18]㊂2.2毛霉病毛霉病(i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s,I M)是一种罕见的疾病,由于死亡率高达90%,因此必须及时㊃662㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.做出诊断和治疗㊂治疗原则以抗真菌治疗和手术清创为主[36]㊂目前用于I M抗真菌治疗的药物有两性霉素B和泊沙康唑,这两种药物都有明显的毒性和不良反应㊂F D A根据V I T A L试验的研究结果,于2015年批准艾沙康唑用于I M的治疗㊂V I-T A L试验研究是一项单臂㊁开放性㊁非比较性研究,该项研究共招募了37名I M患者(其中59%合并血液系统恶性肿瘤,59%合并肺部疾病,35%接受过造血干细胞移植,27%有中性粒细胞减少症, 50%同时受累于其他部位),21名为初始治疗,16名为挽救治疗,艾沙康唑中位治疗时间为84d,用以评估艾沙康唑的治疗I M的有效性和安全性㊂将艾沙康唑初始治疗的患者与F u n g i S c o p e数据库的33名接受两性霉素B初始治疗的I M患者进行对照研究,结果显示,艾沙康唑和两性霉素B组患者42d的全因死亡率分别为33%和41%,84d的存活率分别为57%和50%,均无明显差异,因此艾沙康唑可用于I M的治疗且疗效与两性霉素B相当㊂与S E C U R E研究类似,V I T A L研究发现艾沙康唑耐受性优于两性霉素B,有7名患者能够将治疗时间延长至6个月以上[37]㊂该项研究也显示了艾沙康唑对镰刀菌㊁外瓶霉㊁阿萨希毛孢子菌等罕见真菌的活性[38]㊂其他一些病例报告也显示艾沙康唑可作为I M的抢救药物[39-41]㊂2.3念珠菌侵袭性念珠菌病(i n v a s i v e c a n d i d i a s i s,I C)在美国的发病率不断增加,I C患者的死亡率约为40%[42-43]㊂棘白菌素类作为一线治疗药物,仅限于静脉给药㊂A C T I V E试验是一项随机㊁双盲㊁非劣效性研究,分别比较了静脉序贯口服艾沙康唑方案(221例)和静脉卡泊芬净序贯口服伏立康唑方案(219例)治疗I C的有效性和安全性[44]㊂在研究主要终点(静脉药物治疗有效)评估中,两组的治疗成功率分别为60.3%和71.1%,因此与卡泊芬净相比,并未证明艾沙康唑治疗I C的非劣效性㊂两组在治疗后2周的总体有效率和存活率相似㊂在念珠菌血症患者中,两组血液中念珠菌的清除率是相似的㊂卡泊芬净组的复发性感染发生率略高㊂艾沙康唑组从静脉注射转为口服治疗的成功率为82.6%,卡泊芬净组为77.5%,这一发现推荐使用艾沙康唑作为I C的降级治疗药物[44]㊂3不良反应总的来说,与其他唑类药物相比,艾沙康唑的耐受性良好㊂最常见的不良反应包括恶心㊁呕吐和腹泻[9,21],通常不需要停止治疗㊂艾沙康唑可能发生肝毒性,治疗期间应监测患者的肝功能变化,与其他三唑类药物相比肝毒性的发生率低㊂在S E-C U R E试验中,伏立康唑组和艾沙康唑组的药物肝毒性发生率分别为10%和2%[30]㊂然而,与其他三唑类药物导致Q T间期延长不同,艾沙康唑可导致剂量依赖性Q T间期缩短[45]㊂一项对26名使用艾沙康唑治疗患者的Q T间期变化的评估发现,其中24名患者的Q T间期平均下降(7.4ʃ5.8)%[46]㊂因此,患有家族性Q T间期缩短的患者应避免使用艾沙康唑,目前其导致Q T间期缩短的原因仍不清楚[30]㊂4耐药性对氟康唑耐药的念珠菌容易对艾沙康唑耐药,因两者的耐药机制相似,反复接触唑类药物后可能会出现唑类耐药菌株㊂单一念珠菌菌株中可能存在多种耐药机制,并可能导致三唑类药物之间的交叉耐药,S a n g l a r d等[47-48]发现唑类药物治疗期间的临床失败案例应促使人们开始思考,正确选择可替代的抗真菌药物进而减少耐药菌株的出现㊂唑类药物在曲霉中的耐药机制主要是C y p51A基因的突变导致唑类药物靶酶的改变㊂其他潜在的机制包括外排泵和C y p51A启动子区域的突变[48]㊂体外数据支持具有C y p51A突变的曲霉分离物对艾沙康唑的交叉耐药性,这些突变也致使对其他唑类药物产生耐药性,例如伏立康唑[49]㊂毛霉不同菌种对艾沙康唑表现出不同程度的敏感性,建议在开始使用该药物治疗之前进行菌种鉴定和M I C 测定㊂5小结与其他抗真菌药物相比,艾沙康唑具有许多优势,包括同时具备静脉注射和口服制剂㊁具备广谱抗真菌活性和可预测的线性药动学性质,与其他三唑类药物相比,不良反应较少,艾沙康唑是伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的绝佳替代品,疗效相当且安全性高㊂对于不能耐受泊沙康唑的患者,可以考虑使用艾沙康唑治疗㊂艾沙康唑也可作为毛霉病的降级和抢救治疗药物㊂尽管在治疗侵袭性念珠菌病方面没有发现它优于卡泊芬净,但当不能使用氟康唑时,它是一种口服降级疗法的选择㊂艾沙康唑㊃762㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.在高危患者的抗霉菌预防中的作用尚不明确,这方面需要进一步研究㊂参考文献[1]B R OWN G D,D E N N I N G D W,G OW N A,e t a l.H i d d e nk i l l e r s:H u m a n f u n g a l i n f e c t i o n s[J].S c i T r a n s l M e d,2012, 4(165):165r v13.[2]B O N G OM I N F,G A G O S,O L A D E L E R O,e t a l.G l o b a la n d m u l t i-n a t i o n a l p r e v a l e n c e o f f u n g a l d i s e a s e s-e s t i m a t ep r e c i s i o n[J].J F u n g i(B a s e l),2017,3(4):57.[3]G A L L A G H E R J C,D O D D S A S H L E Y E S,D R E W R H,e ta l.A n t i f u n g a l p h a r m a c o t h e r a p y f o r i n v a s i v e m o u l d i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n P h a r m a c o t h e r,2003,4(2):147-164.[4]L I V E R MO R E J,H O P E W.E v a l u a t i o n o f t h e p h a r m a c o k i-n e t i c s a n d c l i n i c a l u t i l i t y o f i s a v u c o n a z o l e f o r t r e a t m e n t o f i n-v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n D r u g M e t a b T o x i-c o l,2012,8(6):759-765.[5]J E N K 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微生物来源的新抗真菌物质研究进展_李莉
综述
类似物对葡萄胞属有一定毒性和抗肿瘤活性，对植 物也有毒性。 利用基因组学手段已鉴别出荧光假单 孢菌基因组中产活性物质的基因，这对进一步发现 具生物活性物质有指导作用。
2 蛋白质和肽类抗真菌物质
2.1 蛋白质类抗真菌物质 2.1.1 几丁质酶 几丁质(Chitin)是 N -乙酰- D 葡萄糖胺以 β-1，4 糖苷键连接起来的直链多聚物。 几丁质构成多数真菌的细胞壁；而几丁质酶可催化 几丁质水解成游离的低聚几丁糖。 丁存宝[8]等从海 洋产几丁质酶短芽孢杆菌属(Bacillus brevis)菌株中 纯化得到的几丁质酶， 能够抑制病原真菌生长，抗 菌 谱 较 广 ， 且 对 病 原 A. niger、C. albicans 和 B. cinerea 的抑菌作用较强。 还研究了几丁质酶的稳定 性、激活剂和抑制剂，为具有抗真菌活性几丁质酶 工业应用奠定了一定基础。
2010 Dec;18(6)
微生物来源的新抗真菌物质研究进展
李 莉，何书英，顾觉奋 ＊
中国药科大学生命科学与技术学院，南京 210009
摘 要 本文综述了近几年发现的一些微生物来源的新抗真菌物质，如大环内酯类、蛋白质 和肽类、糖类、抗真菌因子和植物内生菌。
关键词 微生物来源；抗真菌；植物内生菌 中图分类号 R978.5 文献标志码 A 文章编号 1673-7806（2010）06-544-04
4抗真菌因子热稳定性抗真菌因子hsaf最早从草叶片中分离得到近期yu17从产酶溶杆菌lysobterenzymogenes中得到了hsaf图4该产物由产酶溶杆菌c3酶基因产生已报道该品可抑制混合真菌感染抗真菌谱很广通过抑制鞘磷脂的生物合成发挥抗真菌作用18鞘磷脂普遍存在于真核生物细胞膜上且参与了许多细胞信号通路的传导但作为haf靶分子的这种鞘磷脂与哺乳动物和植物中的不同haf是极具潜力的低毒性抗真菌物质还确定了haf的结构定位了合成haf的基因及生物合成途径为进一步开发此类抗真菌化合物奠定了基础
抗真菌药物氟康唑研究新进展
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新型抗真菌药物
通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁麦角固醇的生物合成，从而发 挥抗真菌作用。
其他类别
卡泊芬净
通过抑制真菌细胞壁β-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞 壁完整性，从而发挥抗真菌作用。
米卡芬净
通过抑制真菌细胞壁β-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁 结构，导致细胞内容物外泄而死亡。
新型抗真菌药物能够抑制真菌蛋白质合成过程中的关键酶，如氨基酸转运酶和核糖体合成酶，从而阻断蛋白质的 合成。
干扰蛋白质折叠和加工
这些药物还能影响真菌细胞内蛋白质的折叠和加工过程，导致异常蛋白质积累，进而引发真菌细胞的凋亡。
04
新型抗真菌药物的研发进展
靶点发现与验证
真菌细胞壁合成靶点
01
通过抑制真菌细胞壁关键成分合成酶，破坏细胞壁完整性，导
新型抗真菌药物的应用前景
临床应用前景
治疗侵袭性真菌感染
新型抗真菌药物可用于治疗由真菌引起的严重感染，如念珠菌病 、曲霉病等，提高治愈率，降低死亡率。
预防术后感染
在手术过程中，患者容易感染真菌。新型抗真菌药物可用于预防术 后感染，减少并发症的发生。
治疗免疫受损患者感染
免疫受损患者易感染真菌，新型抗真菌药物可帮助他们有效抗击感 染，提高生活质量。
提高治愈率
拓展治疗领域
新型抗真菌药物的研发不仅针对现有 感染类型，还可拓展至新的治疗领域 ，如深部真菌感染、多重耐药真菌感 染等。
新型抗真菌药物具有更高的抗真菌活 性和更低的毒性，能够提高真菌感染 患者的治愈率，降低死亡率。
02
新型抗真菌药物的分类
多烯类
制霉菌素
通过与真菌细胞膜上的麦角固醇 结合，导致细胞膜通透性改变， 使细胞内容物漏出而发挥抗真菌 作用。
真菌耐药性及新型抗真菌药物研究进展
叉耐药 。
日前 已经克隆得到编码 １ ４ Ｄ Ｍ 的基因 ， 并定为 Ｅ Ｒ ＧＩ １ 基闵 。 Ｅ Ｒ Ｇ１ １ 基 因的突变 与过度表达均可使 １ ４ Ｄ Ｍ结构发生改变 ， 从 而
菌 药物 和研 发 新 型 抗 真 菌 药物 提 供 用 药 策略 及 理 论 指 导 。 关键词 ： 抗 真 菌 药物 ； 真菌耐药； 进 展
中 图分 类 号 ： Ｒ ９ ７ ８ ． ５
文 献 标识 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ６—４ ９ ３ １ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ６—ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ０ ９ ４—０ ２
真菌耐药性及新型抗真菌药物研 究进展
赵文艳 ， 严子禾
（ 江苏 省无锡 市 第二人 民 医院 ， 江 苏 无锡 ２ １ ４ ０ ０ ２ ）
摘要 ： 目的 概 述 真 菌 耐 药 的作 用机 制及 新 型 抗 真 菌 药 物 的研 究 现 状 和 发展 趋 势 方 法 对 国 内外 相 关 文 献 进 行 综 述 ， 着 重 介 绍 真 茼 耐 药 性 产 生 的 机 制 以及 新 型 抗 真 菌 药 物 的 研 究 进展 结果 和 结 论 了解 真 菌耐 药性 的 发 生 机 制 和 其 耐 药性 的现 状 ， 为 临 床 合 理 使 用抗 真
近年 来 关于 真菌 对 哗 类 药 物 的 耐 药 机制 研 究 比较 多 。 目前 多 数学 昔认 为其耐 药机制 主要有 ： 唑 类 药 物 的靶 酶 １ ４ Ｄ Ｍ 发 生 改
变， 包括基 因突变 导致 靶酶 与药物 的亲和力 降低 ， 以及靶酶 的过
度表达Ｉ Ｉ ； 耐 药 菌 细胞 膜 上 外 排 泵 基 因 的过 度 表 达 Ｉ 。 １ ） 唑 类 药物 的靶 酶 发 生 改 变
真菌耐药性研究现状及新型抗真菌药物研究进展
１ 前 言 抗 真 菌 药物 的 耐 药 性逐 渐 被 临床 医生 所 重 视 ，
尽 管 白色 念 珠 菌 是 从 念 珠 菌 病 感 染 者 体 内分 离 出 的最 常 见 致 病 菌 ，但 是 在 全 世 界 范 围 内 由其他 念 珠 菌 属 引起 的感 染 也越 来 越 受 人 关 注 ，包 括 光 滑 念 珠菌 （Ｃ ｇｌａｂｒａｔａ）、近平 滑 念珠 菌（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、 热 带念珠 菌 （ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）以及 来 自不 同 区域 的其他 念 珠 菌 属 。值 得 关注 的是 ， 非 白色 念 珠 菌 属 的耐 药 性 呈 上 升 趋 势 。 世 界 卫 生 组 织报 道 称 ：非 白色 念 珠 菌 属 对 氟 康 唑 类 的 耐 药 性 是 抗 真 菌 耐 药性 最 普 遍 的类 型 。一 直 以来 ，氟 康 唑 不 仅 价 格 便 宜 、 而且 有 良好 的耐 受 性 且 便 于 患 者 使 用 ，然 而 ，氟康 唑 耐 药 性 的 出现 推 测 其 他 唑 类 药 物 也 可 能 已经 产 生 耐 药 性 ，氟 康 唑耐 药 机 制 有 可 能是 病 原 微 生 物 对 药 物 的 敏感 性
收稿 日期：２ｏ１８—０８—０２ 作者简介：向小洪，讲师，主要从事病原真菌耐药性及新 型抗菌药物靶标研究 。
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Ｗ ｏｒｌｄ Ｎｏｔｅｓ ｏｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２０１８，Ｖｏ１．３９，Ｎ ｏ．５
降低 ，ＥＲＧｌｌ基 因编 码 的 羊毛 甾醇 １，４ 一脱 甲基 酶 ， 降低 。对 临床 分 离得 到 的耐 药 光 滑 念 珠 菌 菌 株 的检
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本文综述了作用于真菌细胞壁、抑制真菌蛋白质合成、抑制鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四类新型抗真菌药物的作用机制和研究进展。
关键词:抗真菌药物中图分类号:R978.5 文献标识码:A 文章编号:100120971(2001)0620347205 真菌感染是一种常见病、多发病。
由于近年来临床上广谱抗生素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用,艾滋病的流行以及放射治疗和器官移植的广泛进行,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅上升[1]。
目前临床上常用的抗真菌药物有两大类:干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬)和干扰真菌核酸合成的药物(52氟胞嘧啶)。
然而,两性霉素B由于具有肾毒性而大大限制其应用;氟康唑和伊曲康唑虽然毒性较小,但 收稿日期:2001205208是它们易产生耐药性而使治疗指数大为降低;52氟胞嘧啶也存在着抗菌谱窄、复发率高等问题;而特比萘芬对深部真菌感染无效。
因此临床上迫切需要开发出高效、低毒、广谱的新型抗真菌药物。
近年来抗真菌药物研究取得了较大的进展,有一些新的作用途径、作用靶点被发现,并有数个具有开发前景的化合物进入了临床研究。
本文就新型的抗真菌药物作一综述。
1 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物以真菌细胞壁为靶点的新型抗真菌药物研究是近年来的热点。
真菌细胞壁由β2(1,3)2葡聚糖、甘露糖和几丁质等成分组成,它在维持细胞的生长和正常的生理功能中起了重要的作用。
由于哺乳动物没有细胞壁,因而作用于真菌细胞壁生物合成相关酶的药物具有高效、低毒的特点。
按作用机制不同,作用于细胞壁的抗真菌药物可分为β2(1,3)2葡聚糖合成酶抑制剂、几丁质合成酶抑制剂、甘露聚糖2蛋白质复合物抑制剂。
1.1 β2(1,3)2葡聚糖合成酶抑制剂β2(1,3)2葡聚糖合成酶位于细胞膜,它催化转运尿苷二磷酸中的葡萄糖基生成β2(1,3)2葡聚糖。
β2(1,3)2葡聚糖合成酶为真菌生长所必需,抑制该酶可使细胞壁结构异常,致使细胞破裂,细胞内容物渗漏[2]。
棘球白素B (echinocandin B )类似物和阜孢霉素(papulacandin )类似物是两大类β2(1,3)2葡聚糖合成酶的非竞争性抑制剂。
近年来对棘球白素作了大量的结构改造,并广泛考察其安全性、有效性和耐受性,并有几个衍生物已进入临床研究。
默克公司开发的caspofungin (MK 2991)是一个水溶性的抗真菌药,目前正进行Ⅲ期临床试验。
caspo 2fungin 具有广谱抗真菌活性,它对耐受氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性[3,4]。
动物模型研究结果表明,caspofungin 能延长受念珠菌、曲霉菌感染小鼠的生存期,并降低组织中真菌计数[5,6]。
FK 463是棘球白素的半合成脂肽类似物,具有水溶性,可注射给药。
FK 463具有广谱活性,尤其对耐受氟康唑的念珠菌活性较高[7],其MIC 值低于氟康唑和两性霉素B ,是治疗耐受氮唑类的念珠菌感染的良好候选药物,目前正进行临床研究[8]。
由于阜孢霉素及其衍生物体内活性较低,其发展受到很大限制。
目前,发现了两个活性较好的化合物corynecandin 和Mer 2WF3010,可进行进一步研究[9,10]。
1.2 几丁质合成酶抑制剂几丁质是β2(1,4)连接的N 2乙酰葡萄糖胺(N 2G lcNAC )的链状聚合物,是细胞壁的支架结构。
几丁质合成酶催化N 2G lcNAC 的聚合,在真菌的细胞分裂和成熟中起了重要作用。
真菌体内有3种几丁质合成酶:Chs1,Chs2,Chs3。
其中Chs1是修复酶,不是必需的,而Chs2和Chs3非常重要[11]。
多氧菌素D (poly oxins D )和尼可霉素Z 和X (nikkomycin Z ,X )是两类几丁质合成酶抑制剂[12],其中以尼可霉素Z和X 研究得较为深入。
尼可霉素Z 和X 的结构与几丁质合成酶的底物UDP 2N 2乙酰葡糖胺类似,因而可竞争性地抑制几丁质合成酶。
由于哺乳动物细胞内不含几丁质合成酶,因而该类药物可选择性地作用于真菌,降低毒副作用。
尼可霉素Z 和X 对富含几丁质合成酶的真菌活性较高,但同时说明它们的抗菌谱相对较窄。
经研究证实,尼可霉素与氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)联合应用会大大提高疗效[13]。
尼可霉素Z 正在进行治疗球孢子真菌病的Ⅰ期临床研究。
目前,又筛出一个新型的几丁质合成酶抑制剂arthrichitin 。
arthrichitin 克服了尼可霉素抗菌谱窄的缺点,对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性,但其活性还有待于进一步提高[14]。
1.3 作用于甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物的药物甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物(mannopro2 tein)是真菌细胞壁的中、外层结构。
普那米星(pradimicin)和benam omicin类药物通过Ca2+选择性地与真菌细胞壁上的甘露聚糖和甘露聚糖复合物桥连,使甘露聚糖的空间结构发生改变,从而引起细胞壁破裂,细胞膜通透性增加,导致细胞死亡。
普那米星类抗真菌药物具有广谱的体内、体外活性,并对氮唑类和耐受52氟胞嘧啶的菌株有活性。
虽然该类药物的活性只有两性霉素B的1/50～1/40,但其毒性仅为两性霉素B的0.8%[15]。
通过对普那米星的改造,目前发现其水溶性类似物BMS2181184抗菌谱较广,并且活性较高[16]。
此外,benam omicin及类似物目前用于治疗受机会性真菌感染的艾滋病患者。
随着对甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物三维结构的深入了解,将有助于设计出高活性的新结构类型化合物。
2 抑制真菌蛋白质生物合成的药物2.1 真菌延长因子抑制剂延长因子(elongation factor,EF)是真菌和哺乳动物细胞中蛋白质的生物合成所必需的。