慢性移植肾肾病

慢性移植肾肾病

概述：

慢性移植肾肾病（CAN)是导致移植肾晚期功能丧失的最主要原因，是影响移植肾长期存活的重要因素。慢性移植肾肾病(CAN)是指同种异体肾移植数月、特别是1年或数年后，移植肾功能进行性减退，最终肾功能衰竭、恢复透析，组织学上移植肾呈现出间质纤维化、肾小球基底膜增厚、皱缩、系膜基质增多、动脉硬化、小动脉透明变性、动脉血管纤维性内膜增厚、毛细血管基底膜分层、断裂等。目前慢性移植肾肾病、慢性排斥反应、慢性移植物功能丧失、慢性移植物纤维化可以认为是同一个概念。

随着长期存活的移植病例越来越多，慢性移植肾功能减退的临床重要性日益突出。慢性移植肾肾病（CAN）的病理生理学机制复杂，目前对其认识有限，也缺乏有效的治疗手段。

CAN的诊断：

在移植肾功能减退的基础上，CAN的诊断重视组织结构的改变。临床研究中，多数病例移植肾的功能与结构损害的程度直接相关。移植肾功能检测包括血清Cr、24 h尿蛋白（定量或定性）和GFR，其中以GFR的测定最为重要。但功能性指标的干扰因素多，短期内可能出现较大的波动，其水平最终由移植肾组织结构改变决定。病理检查对CAN的诊断及其预后评估十分重要，我们发现疗效较好的病例组织学损害均较轻。

CAN的临床病理学特点：

➢部分CAN合并亚临床排斥反应。临床研究中，有（30-45 %）在明确诊断为CAN的同时合并有急性排斥反应，依据Banff97标准诊断为疑似急性排斥反应以及轻微急性排斥反应。亚临床排斥反应的存在表明免疫学因素在CAN的发

生与发展中发挥作用，其原因可能与免疫抑制不足有关，这种亚临床排斥反应不导致血清Cr急剧上升，但却致使移植物结构毁损持续进行。CAN动物模型即由极轻微的亚临床排斥反应诱导而成[5,6]。抗急性排斥反应治疗后血清Cr下降，是这一观点在疗效上的体现。虽然亚临床排斥反应的概念已为人所熟知，但在普遍缺乏病理诊断的背景下，实际处理中似仍重视不足。

➢肾小球硬化率有可能成为判断CAN病变程度和预后的指标。我们发现，肾小球硬化率低于30 %的病例对治疗的反应普遍良好，表现为治疗后整体水平的血清Cr值下降。若硬化率在30 %~50 %，部分患者治疗无效，肾功能呈进行性恶化。肾小球硬化率超过50 %的病例，则移植物的功能很快丧失。血清Cr 水平虽能方便地反映肾功能，但并不直接反映预后，GFR在治疗前后也可能会有较大的波动。相比而言，肾小球硬化率可能更有助于量化评估CAN的病变程度和预后。

➢间质纤维化/肾小管萎缩及肾小球硬化对移植肾功能的影响具有不同的临床意义。临床中发现，间质纤维化一般与肾小管萎缩同时出现（肾小管萎缩可能与间质纤维化的机械压迫以及由此导致的血液供应减少有关），但肾小管萎缩和间质纤维化的程度与肾小球硬化率并不一致，与移植肾功能及对治疗的反应性也无明显的一致性，提示在CAN进展过程中，间质纤维化与肾小管萎缩虽然也有重要作用，但由于肾单位最核心的结构是肾小球，因此肾小球硬化较间质纤维化和肾小管萎缩对功能的影响更为直接和重要。尽管间质纤维化与肾小管萎缩是CAN的重要表现，但常是非均一性和多灶性的，这也是Banff97标准对CAN 予以不同程度诊断的组织学依据，同时也暗示这一病理改变对移植肾功能的影响有限。

➢体液免疫与CAN的联系有待更多的证据。近来多认为CAN的发生与体液免疫有关。血管内皮炎一般认为是体液免疫的表现。

针对临床病理学特点的治疗方案：

➢治疗合并的亚临床排斥反应。爬行性肌酐者用激素治疗后血清Cr回落，但这并不意味激素治疗对CAN有效，其机理在于治疗合并发生的亚临床排斥反应。出现这种情况的时候并确诊后，一般先采用甲基强的松龙进行冲击治疗，治疗方案一般如下：冲击三天，第一天以大剂量，如2克，以后每天依次减少500毫克，即第二天1.5克，第三天1克。此时可以适度将基础免疫药物，如CsA 或FK506增加使用量。等到肌酐下降后适度减量至维持量。

➢基础免疫抑制剂的转换。钙调磷酸酶抑制剂尤其是CsA的肾毒性是CAN的病因之一，故治疗CAN应尽可能选用肾毒性低或无肾毒性的药物。CAN的特征病理表现为增殖性改变，而西罗莫司有抑制细胞增殖的作用，基本无肾毒性，因此可能成为治疗CAN较理想的基础性免疫抑制剂。鉴于MMF对体液免疫有抑制效应，在可耐受药物不良反应的前提下，西罗莫司与MMF联用方案在治疗CAN中值得推荐。一般认为，西罗莫司的转换时机是在血清Cr＜200 μmol/L、尿蛋白为800~1000 mg/d、GFR＞0.67 ml/s（40 ml/min）时，这一标准体现的是肾小球所受损的程度。FK506对移植肾的毒性作用较CsA轻，对抗体产生的抑制作用较CsA略强，具有转换价值，但可能仅对损害较轻者有效。转换治疗的效果最终取决于移植肾的病理损害程度。而CsA与西罗莫司联用的方案则值得推敲，原因在于：（1）二者相互提升药物浓度，增加了药物调整的困难和检测费用；（2）西罗莫司加剧了CsA在肾脏中的沉积，CsA对移植物的损害与其血浓度可能不一致。临床中部分患者由CsA转换为FK506，部分由CsA转