抗真菌药物增效剂的研究进展_代黎
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
作者简介： 代黎，男 （ 汉族） ，硕士研究生在读． E-mail： dllln @ 126． com 通讯作者： 张大志，E-mail： zhangdzh@ hotmail． com
来国内外学者关于与抗真菌药物具有增效作用的 活性成分进行总结，以期望能为今后对抗真菌耐药 提供新的思路。
1 天然植物提取物
对氟康唑的 MIC80 值下降到 0． 125 μg / mL，且与其 他唑类药物也有协同作用，具有剂量依赖性。
连翘酯 苷 为 中 药 连 翘 的 主 要 有 效 成 分 之 一。 刘伟等［11］研究表明，16 μg / mL 的连翘酯苷与氟康 唑合用，即可使耐药白念珠菌对氟康唑的 MIC80 值 从 ＞ 64 μg / mL 下降到 0． 125 ～ 0． 25 μg / mL。合用 于白念珠菌深部感染的小鼠，发现各组肾脏重量明 显下降，当连翘酯苷为 9 mg / kg，氟康唑为 0． 5 mg / kg 时，与正常对照组无差异，显示了连翘酯苷对抗 真菌药物的增效作用。
·116·
中国真菌学杂志 2013 年 4 月 第 8 卷 第 2 期 Chin J Mycol，April 2013，Vol 8，No． 2
·综述·
抗真菌药物增效剂的研究进展
代黎1 姜远英2 张大志1 ( 1． 第二军医大学药学院有机教研室，上海 200433; 2． 第二军医大学药学院药理学教研室，上海 200433)
【Abstract】 Recently，antifungal resistance showed an increasing trend，especially，the resistance to azole antifungal agents such as fluconazole is the most serious，which attributes to one of the reasons for treatment failure． Increasing dosage of drug or drug combination therapy are common methods to treat drug-resistant fungal． Moreover，it is reported that some plant extracts or small molecules can significantly increase the susceptibility of antifungal drug against resistant isolates． The synergistic effect of two agents is expected to be a new strategy to combat resistant fungal． Herein，we reviewed the advances in research on the sensitizer of antifungal drugs at home and abroad． 【Key words】 antifungal resistance； synergist； anti-fungal
中国真菌学杂志 2013 年 4 月 第 8 卷 第 2 期 Chin J Mycol，April 2013，Vol 8，No． 2
·117·
0． 25 μg /mL。 诃子具有抗真菌、抗氧化、抗癌、强心、细胞损
伤保护等药理作用。安毛毛等［5］通过体内动物实 验，证明诃子的 75% 乙醇提取物可显著提高真菌 感染 小 鼠 的 存 活 时 间 和 存 活 率。与 4 μg / mL、1 μg / mL 氟康唑合用，诃子对不同真菌菌株的 MIC80 值由 312． 5 ～ 1 250 μg / mL 下降到≤4． 88 ～ 312． 5 μg / mL。
C15 -表面活性肽 （ C15 -Surfactin） 具有多种生物 活性。Liu 等［15］研究其协同抗真菌作用，发现 6． 25 μg / mL C15 -Surfactin 与 0． 004 μg / mL 酮 康 唑 合 用 时，能有效抑制白念珠菌。而二者单用有效抗真菌 浓度分别为 ＞ 100 μg / mL、0． 016 μg / mL。
圣罗勒 （ Ocimum sanctum ） 是印度传统医学 里经常使用的药物。K Amber 等［9］通 过 74 株 对 氟康唑敏感及 16 株对氟康唑耐药白念株菌的研 究，表明圣罗勒不仅具有单独的抗真菌活性，还能 恢复氟康唑、酮康唑对耐药白念菌的作用，其主要 含有 44． 63% 的甲基对烯丙基苯酚和 21． 84% 的 芳樟醇。
紫草素具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗生 育、降血糖及保肝护肝等作用。朱臻宇等［14］将 2 ～ 4 μg / mL 紫草素与氟康唑合用可使耐药白念珠菌 MIC80 值从≥64 μg / mL 下降到 0． 125 ～ 0． 5 μg / mL， 且紫草素对咪康唑，酮康唑，两性霉素 B 也具有协 同增效作用。
Advances in research on synergists of antifungal drug
DAI Li1 ，JIANG Yuan-ying2 ，ZHANG Da-zhi1 （ 1． Department of Organic Chemistry，Second Military Medical University，Shanghai 200433； 2． Department of Pharmacology， Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）
在整个人类与疾病对抗的漫长历史过程中，天 然来源的植物一直以来都扮演着极其重要的作用， 许多药物都是由天然植物发展而来，中医中药更是 以天然植物为基础，以其治病。
覆盆子 ，属于 蔷 薇 科 ，具 有 延 缓 衰 老 ，提 高 免 疫力等功效。曹 永 兵 等［4］将 覆 盆 子 的 70% 乙 醇 提 取 物 用 于 协 同 抗 耐 药 白 念 珠 菌 ，近 平 滑 念 珠 菌 等，研究显 示 19． 53 ～ 312． 5 μg / mL 的 覆 盆 子 提 取 物 与 氟 康 唑 联 用 ，即 可 使 临 床 耐 药 白 念 珠 菌 对 氟康唑的 MIC80 值从 ＞ 64 μg / mL 下降到 0． 125 ～
厚朴酚 （ honokiol） 为中药厚朴皮中抗菌作用 的有效成分。Jin 等［18］将厚朴酚与氟康唑合用于 24 株临床分离的唑类耐药白念，体外均表现出协
·118·
中国真菌学杂志 2013 年 4 月 第 8 卷 第 2 期 Chin J Mycol，April 2013，Vol 8，No． 2
月季花有活血调经、消肿解毒之功效。曹永兵 等［7］将其 70% 乙醇提取物与氟康唑、伊曲康唑、酮 康唑等抗真菌药物合用，能使抗真菌药物恢复对耐 药真菌的作用。4． 88 μg / mL 的月季花提取物可使 咪康唑、酮康唑、伊曲康唑对耐药白念珠菌的 MIC80 值从 32 ～ 64 μg / mL 下降到 0． 125 μg / mL。
2 天然活性成分
随着天然产物提取分离技术的发展，极大地促进 了天然活性成分的研究，近年来发现的对抗真菌药物 具有协同作用的天然活性成分主要有以下几种。
茶黄素为茶多酚的一种，具有抗癌、抗突变、改 善心 脑 血 管 疾 病、治 疗 Hale Waihona Puke Baidu 尿 病 等 功 能。 刘 银 丽 等［10］将 16 μg / mL 的茶黄素与氟康唑合用，即可使 耐药白念珠菌对氟康唑的 MIC80 值从 ＞ 64 μg / mL 下降到 0． 062 5 ～ 0． 125 μg / mL，使临床热带念珠菌
【摘要】 近年来，真菌耐药发生率呈逐年上升趋势，真菌对氟康唑等氮唑类药物的耐药性最为严重，成为临床抗真菌治疗 失败的原因之一。对于耐药真菌的治疗，往往采用加大剂量或联合用药的方法。此外，文献报道了一些植物提取物、小分子 化合物能显著增强抗真菌药物对耐药真菌的敏感性，两个药物的协同作用有望成为治疗耐药真菌的新策略。该文结合近几 年的研究报道，简要综述了抗真菌药物增效剂的研究进展。 【关键词】 真菌耐药； 增效剂； 抗真菌 【中图分类号】 R 978． 5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-3827（ 2013） 08-0116-04
乳铁蛋白 （ Lactoferrin） 一种广谱的抗微生物 多肽。Venkatesh 等［16］ 发 现 在 对 抗 白 念 珠 菌 时， Lactoferrin 与氟康唑具有协同作用，但未阐明其机 制。Kobayashi 等［17］通过研究得到以下结论，Lactoferrin 能增强氟康唑对麦角甾醇突变白念珠菌的 抑制作用，但对外排泵突变菌株没有作用，增效作 用不是由于改变了细胞内药物的摄取量。
同作用，FICI 值为 0． 125 ～ 0． 5，小 鼠 体 内 试 验 表 明，厚朴酚、氟康唑合用组相比单用氟康唑组存活 率从 80% 提高到了 100% 。
大蒜素 （ Allicin） 是从大蒜的鳞茎中提取的一 种含硫有机化合物。Guo 等［19］研究大蒜素与氟康 唑的协同作用，作用于 24 株耐药白念珠菌，对 23 株菌表现出协同作用，体内试验进一步证明了大蒜 素对氟康唑的增效作用。
五倍子 具 有 收 敛、抗 菌、解 毒 等 作 用。刘 伟 等［6］研究显示其不仅具有单独抗真菌作用，且与 4 μg / mL、1 μg / mL 氟康唑合用，能使其对近平念珠 菌、克柔念珠菌等耐药真菌的 MIC80 值，从 156． 25 ～ 625 μg / mL 下降到≤4． 88 ～ 78． 125 μg / mL。
芒果苷 是 一 种 四 羟 基 吡 酮 的 碳 糖 苷，曹 颖 瑛 等［12］将 2 ～ 8 μg / mL 的芒果苷与氟康唑、咪康唑、 酮康唑合 用，可 使 克 柔 念 珠 菌、耐 药 白 念 珠 菌 的 MIC80 值明显下降。1 ～ 8 μg / mL 的芒果苷可使两 性霉素 B 对白念珠菌的 MIC80 值从 1 ～ 2 μg / mL 下 降到 0． 062 ～ 0． 031 μg / mL。
［Chin J Mycol，2013，8（ 2） ： 116-119］
近年来，随着癌症化疗、器官移植、艾滋病患者 的增加，广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，深 部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上 述患者的主要死亡原因之一［1］，且真菌耐药发生率 呈逐年上升趋势［2］。真菌对抗真菌药物如氟康唑、 两性霉素 B、伊曲康唑等药物均不同程度地出现耐 药性，对 氮 唑 类 药 物 的 耐 药 性 最 为 严 重，治 愈 困 难［3］。面对真菌耐药所致的深部真菌感染治疗失 败并无良 策，研 发 一 个 更 高 效 的 抗 真 菌 药 物 需 要 10 a 左右，而真菌对新药物进入临床应用后的几年 内即可产生耐药性，新药的研发速度远不及耐药性 产生 的 速 度 。因 此 ，本 文 结 合 我 们 的 研 究 ，对 近 年
山奈酚来源于姜科植物山奈或小檗科植物窝 儿七的根茎。曹颖瑛等［13］研究表明，0． 5 ～ 4 μg / mL 的山奈酚可使白念珠菌对氟康唑的 MIC80 值下 降 16 ～ 64 倍，1 ～ 8 μg / mL 的山奈酚即可使咪康 唑，酮康唑 对 耐 药 白 念 珠 菌 的 MIC80 值 从 32 ～ 64 μg / mL 下降到 0． 125 ～ 0． 5 μg / mL。
临床上两性霉素 B 与唑类药物合用，以减少其 肾毒性，Yongmoon Han［8］研究发现葡萄籽提取物 （ grape seed extract） 具有协同两性霉素 B 对抗耐药 白念珠菌的作用，将感染了白念珠菌的小鼠联合给 药葡萄籽提取物和两性霉素 B，小鼠平均存活期为 38． 4 d，比单独给药两性霉素 B 的小鼠组平均多存 活了 24 d。
来国内外学者关于与抗真菌药物具有增效作用的 活性成分进行总结，以期望能为今后对抗真菌耐药 提供新的思路。
1 天然植物提取物
对氟康唑的 MIC80 值下降到 0． 125 μg / mL，且与其 他唑类药物也有协同作用，具有剂量依赖性。
连翘酯 苷 为 中 药 连 翘 的 主 要 有 效 成 分 之 一。 刘伟等［11］研究表明，16 μg / mL 的连翘酯苷与氟康 唑合用，即可使耐药白念珠菌对氟康唑的 MIC80 值 从 ＞ 64 μg / mL 下降到 0． 125 ～ 0． 25 μg / mL。合用 于白念珠菌深部感染的小鼠，发现各组肾脏重量明 显下降，当连翘酯苷为 9 mg / kg，氟康唑为 0． 5 mg / kg 时，与正常对照组无差异，显示了连翘酯苷对抗 真菌药物的增效作用。
·116·
中国真菌学杂志 2013 年 4 月 第 8 卷 第 2 期 Chin J Mycol，April 2013，Vol 8，No． 2
·综述·
抗真菌药物增效剂的研究进展
代黎1 姜远英2 张大志1 ( 1． 第二军医大学药学院有机教研室，上海 200433; 2． 第二军医大学药学院药理学教研室，上海 200433)
【Abstract】 Recently，antifungal resistance showed an increasing trend，especially，the resistance to azole antifungal agents such as fluconazole is the most serious，which attributes to one of the reasons for treatment failure． Increasing dosage of drug or drug combination therapy are common methods to treat drug-resistant fungal． Moreover，it is reported that some plant extracts or small molecules can significantly increase the susceptibility of antifungal drug against resistant isolates． The synergistic effect of two agents is expected to be a new strategy to combat resistant fungal． Herein，we reviewed the advances in research on the sensitizer of antifungal drugs at home and abroad． 【Key words】 antifungal resistance； synergist； anti-fungal
中国真菌学杂志 2013 年 4 月 第 8 卷 第 2 期 Chin J Mycol，April 2013，Vol 8，No． 2
·117·
0． 25 μg /mL。 诃子具有抗真菌、抗氧化、抗癌、强心、细胞损
伤保护等药理作用。安毛毛等［5］通过体内动物实 验，证明诃子的 75% 乙醇提取物可显著提高真菌 感染 小 鼠 的 存 活 时 间 和 存 活 率。与 4 μg / mL、1 μg / mL 氟康唑合用，诃子对不同真菌菌株的 MIC80 值由 312． 5 ～ 1 250 μg / mL 下降到≤4． 88 ～ 312． 5 μg / mL。
C15 -表面活性肽 （ C15 -Surfactin） 具有多种生物 活性。Liu 等［15］研究其协同抗真菌作用，发现 6． 25 μg / mL C15 -Surfactin 与 0． 004 μg / mL 酮 康 唑 合 用 时，能有效抑制白念珠菌。而二者单用有效抗真菌 浓度分别为 ＞ 100 μg / mL、0． 016 μg / mL。
圣罗勒 （ Ocimum sanctum ） 是印度传统医学 里经常使用的药物。K Amber 等［9］通 过 74 株 对 氟康唑敏感及 16 株对氟康唑耐药白念株菌的研 究，表明圣罗勒不仅具有单独的抗真菌活性，还能 恢复氟康唑、酮康唑对耐药白念菌的作用，其主要 含有 44． 63% 的甲基对烯丙基苯酚和 21． 84% 的 芳樟醇。
紫草素具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗生 育、降血糖及保肝护肝等作用。朱臻宇等［14］将 2 ～ 4 μg / mL 紫草素与氟康唑合用可使耐药白念珠菌 MIC80 值从≥64 μg / mL 下降到 0． 125 ～ 0． 5 μg / mL， 且紫草素对咪康唑，酮康唑，两性霉素 B 也具有协 同增效作用。
Advances in research on synergists of antifungal drug
DAI Li1 ，JIANG Yuan-ying2 ，ZHANG Da-zhi1 （ 1． Department of Organic Chemistry，Second Military Medical University，Shanghai 200433； 2． Department of Pharmacology， Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）
在整个人类与疾病对抗的漫长历史过程中，天 然来源的植物一直以来都扮演着极其重要的作用， 许多药物都是由天然植物发展而来，中医中药更是 以天然植物为基础，以其治病。
覆盆子 ，属于 蔷 薇 科 ，具 有 延 缓 衰 老 ，提 高 免 疫力等功效。曹 永 兵 等［4］将 覆 盆 子 的 70% 乙 醇 提 取 物 用 于 协 同 抗 耐 药 白 念 珠 菌 ，近 平 滑 念 珠 菌 等，研究显 示 19． 53 ～ 312． 5 μg / mL 的 覆 盆 子 提 取 物 与 氟 康 唑 联 用 ，即 可 使 临 床 耐 药 白 念 珠 菌 对 氟康唑的 MIC80 值从 ＞ 64 μg / mL 下降到 0． 125 ～
厚朴酚 （ honokiol） 为中药厚朴皮中抗菌作用 的有效成分。Jin 等［18］将厚朴酚与氟康唑合用于 24 株临床分离的唑类耐药白念，体外均表现出协
·118·
中国真菌学杂志 2013 年 4 月 第 8 卷 第 2 期 Chin J Mycol，April 2013，Vol 8，No． 2
月季花有活血调经、消肿解毒之功效。曹永兵 等［7］将其 70% 乙醇提取物与氟康唑、伊曲康唑、酮 康唑等抗真菌药物合用，能使抗真菌药物恢复对耐 药真菌的作用。4． 88 μg / mL 的月季花提取物可使 咪康唑、酮康唑、伊曲康唑对耐药白念珠菌的 MIC80 值从 32 ～ 64 μg / mL 下降到 0． 125 μg / mL。
2 天然活性成分
随着天然产物提取分离技术的发展，极大地促进 了天然活性成分的研究，近年来发现的对抗真菌药物 具有协同作用的天然活性成分主要有以下几种。
茶黄素为茶多酚的一种，具有抗癌、抗突变、改 善心 脑 血 管 疾 病、治 疗 Hale Waihona Puke Baidu 尿 病 等 功 能。 刘 银 丽 等［10］将 16 μg / mL 的茶黄素与氟康唑合用，即可使 耐药白念珠菌对氟康唑的 MIC80 值从 ＞ 64 μg / mL 下降到 0． 062 5 ～ 0． 125 μg / mL，使临床热带念珠菌
【摘要】 近年来，真菌耐药发生率呈逐年上升趋势，真菌对氟康唑等氮唑类药物的耐药性最为严重，成为临床抗真菌治疗 失败的原因之一。对于耐药真菌的治疗，往往采用加大剂量或联合用药的方法。此外，文献报道了一些植物提取物、小分子 化合物能显著增强抗真菌药物对耐药真菌的敏感性，两个药物的协同作用有望成为治疗耐药真菌的新策略。该文结合近几 年的研究报道，简要综述了抗真菌药物增效剂的研究进展。 【关键词】 真菌耐药； 增效剂； 抗真菌 【中图分类号】 R 978． 5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-3827（ 2013） 08-0116-04
乳铁蛋白 （ Lactoferrin） 一种广谱的抗微生物 多肽。Venkatesh 等［16］ 发 现 在 对 抗 白 念 珠 菌 时， Lactoferrin 与氟康唑具有协同作用，但未阐明其机 制。Kobayashi 等［17］通过研究得到以下结论，Lactoferrin 能增强氟康唑对麦角甾醇突变白念珠菌的 抑制作用，但对外排泵突变菌株没有作用，增效作 用不是由于改变了细胞内药物的摄取量。
同作用，FICI 值为 0． 125 ～ 0． 5，小 鼠 体 内 试 验 表 明，厚朴酚、氟康唑合用组相比单用氟康唑组存活 率从 80% 提高到了 100% 。
大蒜素 （ Allicin） 是从大蒜的鳞茎中提取的一 种含硫有机化合物。Guo 等［19］研究大蒜素与氟康 唑的协同作用，作用于 24 株耐药白念珠菌，对 23 株菌表现出协同作用，体内试验进一步证明了大蒜 素对氟康唑的增效作用。
五倍子 具 有 收 敛、抗 菌、解 毒 等 作 用。刘 伟 等［6］研究显示其不仅具有单独抗真菌作用，且与 4 μg / mL、1 μg / mL 氟康唑合用，能使其对近平念珠 菌、克柔念珠菌等耐药真菌的 MIC80 值，从 156． 25 ～ 625 μg / mL 下降到≤4． 88 ～ 78． 125 μg / mL。
芒果苷 是 一 种 四 羟 基 吡 酮 的 碳 糖 苷，曹 颖 瑛 等［12］将 2 ～ 8 μg / mL 的芒果苷与氟康唑、咪康唑、 酮康唑合 用，可 使 克 柔 念 珠 菌、耐 药 白 念 珠 菌 的 MIC80 值明显下降。1 ～ 8 μg / mL 的芒果苷可使两 性霉素 B 对白念珠菌的 MIC80 值从 1 ～ 2 μg / mL 下 降到 0． 062 ～ 0． 031 μg / mL。
［Chin J Mycol，2013，8（ 2） ： 116-119］
近年来，随着癌症化疗、器官移植、艾滋病患者 的增加，广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，深 部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上 述患者的主要死亡原因之一［1］，且真菌耐药发生率 呈逐年上升趋势［2］。真菌对抗真菌药物如氟康唑、 两性霉素 B、伊曲康唑等药物均不同程度地出现耐 药性，对 氮 唑 类 药 物 的 耐 药 性 最 为 严 重，治 愈 困 难［3］。面对真菌耐药所致的深部真菌感染治疗失 败并无良 策，研 发 一 个 更 高 效 的 抗 真 菌 药 物 需 要 10 a 左右，而真菌对新药物进入临床应用后的几年 内即可产生耐药性，新药的研发速度远不及耐药性 产生 的 速 度 。因 此 ，本 文 结 合 我 们 的 研 究 ，对 近 年
山奈酚来源于姜科植物山奈或小檗科植物窝 儿七的根茎。曹颖瑛等［13］研究表明，0． 5 ～ 4 μg / mL 的山奈酚可使白念珠菌对氟康唑的 MIC80 值下 降 16 ～ 64 倍，1 ～ 8 μg / mL 的山奈酚即可使咪康 唑，酮康唑 对 耐 药 白 念 珠 菌 的 MIC80 值 从 32 ～ 64 μg / mL 下降到 0． 125 ～ 0． 5 μg / mL。
临床上两性霉素 B 与唑类药物合用，以减少其 肾毒性，Yongmoon Han［8］研究发现葡萄籽提取物 （ grape seed extract） 具有协同两性霉素 B 对抗耐药 白念珠菌的作用，将感染了白念珠菌的小鼠联合给 药葡萄籽提取物和两性霉素 B，小鼠平均存活期为 38． 4 d，比单独给药两性霉素 B 的小鼠组平均多存 活了 24 d。