甲基化与肿瘤的相关性研究

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甲基 化与肿瘤 的相关 性研 究
侯 志 平 ｔ－ 元 周 德 医学 院 ， 河北 承德 ０ ７ ０ ； ． 德 医学院附 属 医院 ） ６ ０ ０ ２承
【 关键词 】 甲基化 ； 观遗 传 ； 表 肿瘤 【 中图分类号１ ３ ． ３ Ｒ７ ０ ２ 【 文献标识码】 【 Ａ 文章编 号】 ０ ４ ６ ７ （０ ０ ０ － １ ４ ０ ｌ ０ － ８ ９ ２ １ ）２ ０ ９ － ３ 恶性 肿 痛 的 发生 是 一个 多 因素 、 多阶 段 的 复 杂过 乏还 可特异引起Ｐ 编 码序列 的低 甲基化 ， 改变其表达 ； 程， 涉及 多种基 因的功 能异 常 。 导致 这些基 因功 能异 常 胆碱 缺乏， 可诱发ｃ ｍｖ 基 因启动子部位去甲基化 ， 致 － ｃ 导 的 原 因 包 括 基 因 突 变 、 因 缺 失 、 因 表 观 遗 传 学 基 基 Ｃ ＩＶ 高表达 ， －Ｔ Ｃ Ｉ 是肝癌发生的重要因素之一 。 其次 ， 饮食 （ ｉｅ ｅｉ） ｅ ｇ ｎ ｔ 改变 等。 ｐ ｃ 在表观遗传学中， 甲基化研究的最为 中的硒 、 钙等微量元 素对 甲基化酶具 有抑制作 用 ， 、 硒 钙 深入 ， 甲基化 异常可 导致基 因表达 的异常 及基 因组稳 定 缺乏导致 甲基化酶 活性增加 ， 与结肠癌 的发 生有关…。 性的降 低， 而促 进肿瘤 发生和发展。 继 近年来 ， ＤＮＡ甲基 １ ４ Ｒ Ａ干扰 与 甲基化 在哺乳动物和植物细胞中 ， ． Ｎ 化 异 常 在肿瘤 发 生 中所 起 的作 用 成为 研 究 的热 点 。 目 双链ＲＮＡｓ包括ｓＲＮ ｎ ＲＮＡ） （ ｉ Ａ￣ｍｉ 可以诱导 产生转录后 前， 在该领域 的研 究主要 集中在 甲基 化在转 录调控 中的 水平 的基 因沉寂。 最新研 究表明 ， ｉ ｓ ＲＮＡ可 以作 用于特 作 用机制 、 甲基 化 检测对 肿瘤 的诊 断和预 后评 估 ， 以及 定基 因的启动 子区 ， 诱导 启动子ＤＮＡ发生 甲基化 ， 抑制 应用 甲基 化抑 制剂 治疗 肿瘤 等方 面 。 基 因转 录 ， 而 导致 转录 水平 的基 因沉寂 。 从 １ Ｄ Ａ甲基化 Ｎ ２ 甲基 化与肿瘤 Ｄ ＮＡ甲基化 属于表观遗传 学范畴 ， 表观遗传学是指 当基因组ＤＮＡ的 甲基化状态发生 改变时 ， 会造成机 不涉及ＤＮＡ序列改变 Ｈ在细胞分 裂中可遗传 的基因组 体染 色体不稳 定或基 因表达异常 ， 在肿瘤 的发生 中起重 修饰方式…。 其分子机制 包括ＤＮＡ甲基化 、 蛋自修饰 、 组 要作 用 。 因组 中 绝大 多数 位 点 的 甲基 化状 态 是恒 定 基 染色 质重塑和 ＲＮＡ干 扰等 。 ＤＮＡ 甲基 化 的过程 是在 的 ， 少数 位 点 的甲基 化状 态可 以发生 改变 ， 但 如某 些组 ＤＮＡ甲基转移 酶（ ＤＮＭＴ） 催化 下， 利用Ｓ 腺苷 甲硫氨酸 ２ 织特异基 因的启动 子 甲基化 状态具 有组织特异性 ， 即仅 提 供的 甲基 ， 胞嘧啶 的第５ 将 位碳原子 甲基化 ， 从而使胞 在表达 的组 织 中呈非 甲基化 状态 。 常的 甲基化 可分为 异 嘧啶转化 为５ 一甲基 胞嘧啶。 在哺乳动物基 因组 中， ＤＮＡ 高 甲基化 和低 甲基 化 ， 前者 指正常组 织中不发生 甲基化 甲基化 的主 要位点是 Ｃ Ｇ二核苷酸 ， ｐ 它在基因组 中呈 不 的位点被 甲基化 ， 后者是指 在正常组 织中发生 甲基 化的 均 匀分布 。 某些 区域 ＣＰＧ序 列 的密度 比平均 密度 高 在 位 点 去 甲基 化 。 ｌ －２ 倍 ， ０ ０ 其长度人丁２ ０ ０ 个碱基 ， 些区域 命名为 Ｃ Ｇ 这 ｐ ２ １ 高 甲基化与肿 瘤 基 因启动子 区的Ｃ Ｇ岛在正常 ． ｐ 岛。 Ｇ岛常位于基 因～ 游 调控 区的启动 予 ， ＣＰ 卜 这些基 因 状 态下 一般 是非 甲基化 的 ， 当其 发生 甲基化 时 ， 常导致 为管家基 因或组 织特异表达基因 。 Ｇ岛通常处于非 甲 Ｃｐ 基 因转录沉寂 ， 使重要基 因如抑癌基 因、 ＤＮＡ修 复基因 基化 状态 ， 因能正 常农 达 ， 基 当其 发生 甲基化 时则 影响 等 丧失功 能 ， 从而 导致 正常 细胞 的生长 分化调 控失 常 ， 基 因转 录调控 ， 使基 因表达 发生沉寂 。 ＣｐＧ岛相反 的 与 以及ＤＮＡ损伤不能被及时修 复 ， 与多种 肿瘤形 成密切 这 是， 基因组 中散在分布 的Ｃｐ Ｇ二 核苷酸通常 处于 甲基化 相关 。 甲基化 增强 的基 因大致 分为 以下几类 ： 使 信号转 状态。 影响Ｄ ＮＡ甲基 化的因素主要包括 ： ①ＤＮＡ甲基转 导通路基 因（ Ｃ、 Ｋ ／ Ｔ ｌＲＡ Ｓ ）细胞周期调 ＡＰ Ｌ Ｂ１ Ｓ Ｋｌ、 Ｓ Ｆ１， 移酶 ； ②组 蛋 白甲基化 ； ③饮 食等环境 因 素对 甲基 化 的 控基因（ １Ｐ ５Ｎ ａ Ｐ ６Ｎ ｂ ｐ ４ Ｆ ， ＲＢ 、 ＩＩ Ｋ４ 、 １Ｉ Ｋ４ 、 ｌＡＲ ）血管生成 影响； ④ＲＮＡ干扰 与甲基 化。 抑制基 因（ ＨＢ １， Ｔ Ｓ ）凋亡基 因（ ＡＰ ｃｓ ａｅ ８， Ｎ Ｄ Ｋ、ａｐ ｓ－ ）Ｄ Ａ错 １１ ＤＮ ． Ａ甲基转移酶 （ Ｎ Ｄ ＭＴ） ＤＮ Ａ甲基化是由Ｄ Ｍｑ Ｎ ’ 配 修复基 因（ ＭＴ、 ＭＧ ＢＲＣ 、 ＭＬ ）转移相关基因 Ａｌｈ Ｈ１， 催化完成的。 白志勇等［ ２ １ 测定白血病细胞 系（ ２ ０ ＨＬ ６ 细胞 、 （ － ａ ｈ ｒｎ、 Ｅ ｃ ｄ ｅ ｉ ＶＨＬ、 Ｉ － ）其它 ： Ｔ ＭＰ ３ 。 降钙素 、 雌激素 、 ＫＧＩ 细胞 、 ６ 细胞、 Ｅ Ｋ５ ２ Ｃ Ｍ细胞） 急性自血病患者骨髓单 ＲＡＲＢ等。 提示 多途径 参与 了肿瘤 的发生。 个核 细胞和结肠癌 、 卵巢癌 、 肾癌 、 成骨 肉瘤 、 胃癌 、 乳腺 最近 有人对 人类７ 个肿瘤细胞 系 中ｌ 种基 因的启 ０ ５ 癌 的Ｄ ＮＭＴ活性 ， 发现其Ｄ ＮＭＴ 活性 均有不 同程 度的增 动 子甲基 化状态进行 系统研 究 ， ０ 这７ 个细胞 系包括 ｌ 种 ２ 高， 初步证实 甲基 转移酶 活性增高 是急性 自血病的高 发 肿 瘤 ， 别是 乳 腺癌 、 分 结直 肠 癌 癌 、 列腺 癌 、 肺 前 自血 现象 。 肿瘤 细胞ＤＮＭＴ 的转 录与活性 的增高 可能是 局部 病、 黑素 瘤 、 膀胱癌 、 颈部 肿瘤 、 头 神经 胶质瘤 、 肾肿瘤 、 Ｄ ＮＡ高 甲基化发生 的机制 。 甲状腺 癌和淋 巴瘤 ， 明每种肿 瘤至少 有一个基因 的启 证 １ ２ 组蛋 白甲基化 国外学者 用真菌及哺乳细胞进行 ． 动子区发生高 甲基化 。 刘莲叶等 ［ ４ ｌ 用ＭＳ 法检测７ 胃癌 Ｐ 个 研 究均发现 ， 蛋 白甲基 化可 以指导ＤＮＡ甲基 化 ， 者 组 两 肿瘤细胞株 的Ｆ Ｔ基因 甲基化状 态， 个 肿瘤细胞株 ＨＩ 有６ 共 同对基 因表达 起抑 制作 用 。 检测到基因５ Ｃ Ｇ岛甲基化 ， ＨＩ ｐ Ｆ Ｔ的ｍＲＮＡ表达 缺失 ， １ ３ 饮食 等环境 因素对 甲基化 的影响 饮食因素至少 ． 与胃肠 癌的发 生密切相关 。 苏长青等 采用Ｓ 酶切基因 ｍａ 可通过 两种机制影 响 甲基化 。 首先 ，｛ 和维生素Ｂ．可 １酸 １ ， 组ＤＮＡ的方法 ， ８ 例 肺癌标本和 ｌ 例正 常肺组织的 对 ９ ０ 提 供甲基 而影响 的 甲基化 ， 叶酸长 期缺乏 可导致基 因组 Ｃ Ｋ ／ ｌ基因进行Ｓ ｕｈ ｒ 杂交分析发现 ： Ｄ Ｄ Ｎ２ ｐ ６ ｏ ｔｅ ｎ Ｃ ＫＮ２ ／ 甲基化水平降低 ， 进而诱发癌基因的激活 ， 基因组不稳定 ｐ６ １ 基因５端 Ｃ Ｇ岛甲基化是该基因失活的重要机制 ， ｃ ｐ 是 性增加 。 这既可表现 为衰老 ， 同时 又可诱 发肿瘤 。 叶酸 缺 肺癌 细胞 区别于正 常细胞的分 子事件之 一 ， 可能参 与肺