二氟尼柳缓释片的制备

第7卷 第3期 2009 年 5 月
文章编号：(2009)03-0084-07
中国药剂学杂志 Chinese Journal of Pharmaceutics
Vol. 7
No3
May 2009 p. 84
二氟尼柳缓释片的制备
贾卫茹1,2，王永军1，何仲贵1
(1．沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016； 2. 辽宁省医药工业研究院, 辽宁 沈阳 110015)
HPMC的用量对药物释放的影响：从预试中可以看出，本药（二氟尼柳）在片中所占的量比较
大，占片质量的50%，如选用低黏度HPMC（E-30）释放太快，达不到要求。因此选用高黏度HPMC，
并以K15M、K100M2种复合骨架材料，比较HPMC、 K15M与K100M2的用量质量比不同，对释放
度的影响(见表3)。
Table 4 Effect of drug loading on the in vitro release of diflunisal
Release/% t release /h w(MCC)=12% w(MCC)=10%, w(MCC)=8%, w(lactose)= 12%
w(lactose)= 2% w(lactose)= 4%
Table 3 Effect of the amount of HPMC on the in vitro release of diflunisal
Release/%
t release /h
10
16
24
30
2
36.6
20.1
13.1
9.0
4
81.2
41.6
25.6
18.1
6
93.4
66.6
39.0
21.2
其中一份加入0.5 g的硬脂酸镁，混匀，直接压片。另一份用体积分数为8%的PVP K30乙醇溶液制粒，
干燥，整粒，加入0.5 g硬脂酸镁，混匀，压片，结果见表7。
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中国药剂学杂志
第7卷
Table 7 Comparison of direct compression and wet granulation technology on the in vitro release of diflunisal
标准曲线的制备：精密称取干燥至恒重的二氟尼柳对照品30 mg，置100 mL量瓶中稀释至刻度， 摇匀，作为标准贮备液，另分别用溶出介质稀释制成：6.0、9.0、18、27、36、45 mg·L-1的系列溶液， 在306 nm波长处测定吸光度A，将A与对应的质量浓度ρ进行线性回归，得标准曲线方程为：ρ=0.011 8A+ 0.002 2，r = 0.999 8(n=6)。
2
9.1
18.0
20.7
46.4
4
19.4
30.6
32.2
75.7
6
25.0
41.9
58.5
89.2
8
31.6
49.4
74.3
98.6
10
33.4
57.3
79.8
-
12
34.9
60.4
83.1
-
第3期
贾卫茹等：二氟尼柳缓释片的制备
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从药物释放度可以看出，在处方基本固定情况下，加入可溶性的乳糖来可使释放速度加快。 黏合剂的种类对药物释放的影响：由于处方中的HPMC遇水变黏，故选用体积分数为80%、95% 的乙醇溶液、体积分数为8%的PVP K30乙醇溶液；用以上3种注意黏合剂，按湿法制粒工艺制备片剂， 并比较其释放度，结果见表5。
2 方法与结果
2.1 二氟尼柳缓释片的制备 将二氟尼柳原料和辅料粉碎，过0.180 mm筛，备用。称取处方量的二氟尼柳及HPMC、微晶纤维
素、乳糖，混合均匀。用体积分数为8%的PVP乙醇溶液制软材，0.900 mm筛制粒，于60~65 °C干燥， 0.900 mm筛整粒。加处方质量1%的硬酯酸镁，混匀，压片，即得。每片含二氟尼柳250 mg，片质量 500 mg。 2.2 分析方法的建立
99.1
12.43
12.37
100.5
21.06
21.12
99.7
99.5
0.8
20.0
21.12
21.32
99.1
21.04
21.06
99.9
26.03
26.23
99.2
25.0
25.56
25.66
99.6
25.12
25.64
98.0
释放度的测定：取二氟尼柳缓释片，照释放度测定法（中华人民药典2005年版附录XD第一法）， 以0.1 mol·L-1三羟甲基氨基甲烷缓冲液900 mL（取三羟甲基氨基甲烷12.1 g，用水溶解并稀释至 900 mL， 用体积分数为7%的枸橼酸溶液调节pH值为7.2，并加水稀释至1 000 mL）为溶剂，转速为50 r·min-1， 依法操作，在1.0， 2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h分别取溶液5.0 mL滤过，并即在操作容器中补 充上述溶液5.0 mL滤过，取样点1 h用原液直接测定，以后分别精密量取续滤液 1.0 mL置于10 mL 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，照紫外分光光度法在306 nm波长处测定吸光度A，根据标准曲线方 程计算样品质量浓度，求算药物累积释放率。 2.3 处方因素对药物释放的影响
摘要： 目的 制备二氟尼柳缓释片，并考察各辅料的影响因素以确定最佳工艺处方。方法 确定 体外分析方法，制备二氟尼柳缓释片，对影响药物释放因素进行考察。结果 处方因素（HPMC 规格、HPMC的用量、填充剂乳糖用量和黏合剂的种类）及工艺因素（制粒、压力和原料药粒 度）对药物释放均有影响。结论 自制二氟尼柳缓释片符合要求，达到缓释效果。 关键词：药剂学；缓释片；二氟尼柳； 羟丙甲纤维素；药物释放度
回收率测定：取二氟尼柳原料与辅料适量分别用溶出介质制成质量浓度分别为制剂溶出浓度的 50%、80%、100% 3种质量浓度（12.5、20.0、25.0 ng·L-1）的溶液，分别取1 mL稀释至10 mL量瓶中， 测定吸光度，代入标准曲线，得出实测质量浓度，计算平均回收率，计算精密度RSD%。结果见表1。
w=1.5%
2
42.2
30.1
20.5
18.2
4
58.2
47.6
42.2
35.2
6
69.8
61.6
58.2
50.4
8
78.9
74.5
71.8.3
82.4
74.0
12
93.1
92.4
89.5
82.2
结论：选用质量分数为1.0%的润滑剂。
2.4 工艺因素对药物释放的影响
粉末直接压片与湿法制粒对释放的影响：按“2.3”条中确定的处方混合物2份，每份50 g（100片），
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贾卫茹等：二氟尼柳缓释片的制备
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检测波长的选择：精密称取二氟尼柳对照品适量，加0.1 mol·L-1三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH 7.2） 配制成一定浓度的样品溶液；另称取处方中所用的辅料，加溶出介质溶解，过滤，取滤液作为空白 辅料溶液。分别移取上述溶液5 mL，在200~400 nm波长内扫描，样品溶液在306 nm波长处有最大吸 收峰，空白辅料溶液在306 nm波长处无吸收，可用分光光度法在306 nm波长处，测定二氟尼柳的吸 收度，计算药物释放度。
8
-
95.2
48.2
24.4
10
-
-
55.3
27.3
12
-
-
62.2
29.4
结果：当固定处方中其他因素，片剂随着HPMC K15M的用量的增大，释放速度逐渐变慢。 填充剂对药物释放的影响：采用K100M、K15M[m(K100M):m(K15M)=5:14]为凝胶骨架材料，可 以较好的控制二氟尼柳的释放，但释放度达不到要求。因此考虑加入填充剂MCC或乳糖来改善药物释 放。设计不同处方，最终确定MCC与乳糖的适宜用量，结果见表4。
收 稿 日 期 ： 2008–07–04 作 者 简 介 ： 贾 卫 茹 (1964-), 女 ( 汉 族 ), 内 蒙 通 辽 人 , 硕 士 , 高 级 工 程 师 , Tel. 024-24204951, E-mail jwr55295@; 王 永 军 (1977-), 男 ( 汉 族 ), 山 东 荣 成 人 , 博 士 ， 讲 师 , Tel. 024-23986325, E-mail i_maple@。
中图分类号：R 94 文献标志码：A
二氟尼柳(氟苯水杨酸，diflunisa1)为水杨酸衍生物，属非甾体消炎镇痛药，二氟尼柳的镇痛作 用为阿司匹林的7.5～13倍，解热作用为阿司匹林的1.4倍，其治疗作用强度约为阿司匹林的3倍[1]。 1975年二氟尼柳片剂首次在美上市，现已被美、英两国药典收载(USP23版，BP1993年版)。二氟尼 柳原料、胶囊剂已被中国药典2005版收载[2]，迄今为止在70多个国家广泛应用。药动学研究表明二 氟尼柳口服吸收良好，2 h后出现血药高峰，消除半衰期125 mg为7.0～8.0 h，500 mg为15 h[1]。口服 二氟尼柳片，血药浓度波动较大，可能出现高峰和深谷现象。若将二氟尼柳制成缓释制剂，除可以 减少对胃肠道的刺激性，降低峰谷间差距，降低毒性与不良反应发生率外，还可以延长作用时间， 提高治疗效果，能显著增加患者的顺应性。二氟尼柳缓释片研究未见文献报道。
t release /h
Release/% Direct compression
Wet granulation
2
42.2
34.1
38.2
6
75.3
55.1
60.7