第二章++抗生素

Ⅰ是抗菌谱的决定性基团，改变酰胺侧链可扩大抗菌谱，提 高活性； Ⅱ能影响对β-内酰胺酶的稳定性，改变为甲氧基可显著增强 耐酶性质； Ⅲ对抗菌效力有影响，可变为O或C； Ⅳ能影响抗生素效力和药物动力学的性质,并提高活性。
在7位进行结构改造：
7位侧链引入亲脂性基团(eg：头孢噻吩）
7位引入肟（eg：头孢噻肟）
一、青霉素类抗生素 （penicillins） 青霉素类结构特点 青霉素的化学性质 细菌对抗生素的耐药机制 青霉素的过敏反应 青霉素的构效关系 半合成青霉素及其合成方法
青霉素类结构特点：
青霉素的结构是由β-内酰胺环与四氢噻唑环及酰 基侧链构成。
母核由β-内酰胺环和五元噻唑烷骈合，二环张力都较大； β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受 亲核或亲电试剂的进攻，导致环破裂。
抗生素类药物的发展过程：
•1874年罗伯茨观察到真菌的生长常抑制细菌的生长； •1876年廷德尔发现青霉菌溶解细菌的现象；
•1929年弗莱明发现青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解，
并命名其中存在的物质为青霉素； •1939年弗洛里和钱恩从青霉菌培养液中提取纯化得到青霉素，
并对其抗菌效果进行试验，使人们对青霉素有全新认识；
小结：青霉素与头孢的异同
续前
三、非典型的β-内酰胺类抗生素
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通 常称为非经典的β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典的β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂：
是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发 现的一类药物。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某 些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失 活，这是细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。 β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身

β-内酰胺类抗生素的作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。
细 菌 细 胞 壁 结 构
MurNac＝N-乙酰胞壁酸 ；GlcNac＝N-乙酰葡萄糖胺
m-DAP＝meso-二氨基二酸；L-Ala＝丙氨酸；D-Glu＝谷氨酸
细 胞 壁 的 生 物 合 成 示 意 图
青霉素和粘肽D-Ala-D-Ala末端构象
又具有抗菌活性，通常和不耐酶的β-内酰胺抗生素联合应
用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
β-内酰胺酶抑制剂举例：
O S N O COOH 舒巴坦 CH3 CH3
H O N O O OK OH
克拉维酸
氨曲南
第三节
四环素类抗生素
——来源:放线菌产生
四环类抗生素结构特点：
该类药物有共同的A、B、C、D四个环的母核，D环是苯环， 其他三个均是环己烯环，仅在5、6、7位上有不同的取代基。
两个稠合环不共平面，以稠合边为轴折叠，有三个手性 中心（2S，5R，6R）
第一个用于临床的抗生素：青霉素G
特点：不能口服、不稳定性、容易产生耐药性、抗菌谱窄、 过敏反应。
青霉素的化学性质：
青霉素在稀酸条件（pH＝4）室温水解，发生分子内重排，生 成青霉二酸。
——不耐酸
青霉素在强酸条件下或在二氧化汞作用下，先生成青霉酸和 青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉 醛。
酰化法
酸酐法
DCC法
半合成青霉素的缩合反应
酰氯法 酸酐法 DCC法
作业1



1、名词解释：抗生素 2、抗生素的作用机制有哪些？简述青霉素 类抗生素的作用机制。 3、β-内酰胺类抗生素分类及结构特点是什 么？ 4、以青霉素Ｇ为例描述青霉素的主要化学 性质。
二、头孢菌素类抗生素 （cephalosporins） 头孢菌素类结构特点：
H 2N N O COOH 7-ACA S CH2OCOCH3
例：头孢胺苄的合成
CH COCl H2N N O COOCH2CCl3 Zn HCOOH S N O COOCH2CCl3 CH3 S CH3 NHCOOCH2CCl3 CH CONH NHCOOCH2CCl3 O N S CH3 COOCH2CCl3 CH CONH NH2
H S CH2CONH N O 头孢噻吩 COOH H S O O
H N H2N S C CONH NOCH3 头孢 噻肟
H S N CH2OCOCH3 COOH
O
在7位和3位同时进行改造：
7位侧链引入亲脂性基团，同时在3位引入杂环
（eg：头孢噻啶、头孢唑啉）
H S CH2CONH N O COOH 头孢噻啶 H S + CH2 N
抗生素作用机制：
抑制细菌细胞壁的合成 与细胞膜相互作用 干扰蛋白质的合成 抑制核酸的转录和复制
β-内酰胺 抗生素
四环素类 抗生素
抗生素分类
大环内酯 类抗生素
氨基糖苷 类抗生素
第二节
β -内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素的分类：
青霉素类
头孢菌素类 非典型的β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素的结构特征：
青霉素的过敏反应：
外源性过敏源 为蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白。因为青霉素抗生素均是 经过发酵制取或酶解生成6-APA再经半合成制得，其最终产 品中可能残留微量的蛋白多肽类杂质。
内源性过敏源 为高聚物。β-内酰胺类抗生素在生产、贮存过程中β内酰胺环开环而自身聚合，生成具有致敏作用的高分子聚合 物。
其他天然的青霉素：
头孢菌素的构效关系：
天然的头孢菌素：
头孢菌素C：R＝－H 头霉素C：R＝－OCH3
优点：a、稳定性较青霉素类好 b、过敏反应发生率较青霉素类低,且彼此不发生交叉过 敏反应。 缺点：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性较弱。 b、头孢菌素C口服不吸收
可对天然头孢菌素进行结构改造的部位：
Ⅰ R O O Ⅲ H H H N S N Ⅳ CH2OCOCH3 COOH Ⅱ
7 8 9 6 5 4 3
D
10
C
11a
B
12a
A
2 1
11
12
天然的四环类抗生素：
R1 R2 R3 R4 土霉素：－OH －OH －CH3 －H 金霉素： －H －OH －CH3 －Cl 四环素： －H －OH －CH3 －H
四环类抗生素的化学性质：


4-二甲氨基显碱性，3-烯醇基显酸性
6-OH的存在使药物对酸碱不稳定
头孢菌素类的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻 嗪环骈和而成。 “四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核 的“四元环骈五元环”的稠合体系受到的环张力小。
分子结构中C-2、C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭， 因此比青霉素类更稳定。
有两个手性中心（6R，7R）
头孢菌素类抗生素分类：
第二章 抗生素
antibiotics
第一节
抗生素的定义 抗生素的来源 抗生素的临床应用
概述
抗生素类药物的发展过程 抗生素的作用机制 抗生素的分类
抗生素定义：是微生物的代谢产物或合成的类似物，
宿主不会产生严重的毒副作用的物质。
抗生素的来源：主要是生物合成（发酵），也可通
——不耐酸
青霉素在碱性条件或β-内酰胺酶催化下水解，β-内酰胺环开 裂生成青霉酸；与醇或胺也发生类似开环反应。
——不耐碱
青霉素与醇类和胺类的开环反应：
β-内酰胺环易引起开环反应，分子间发生聚合反应，形成高 分子聚合物，既失去抗菌活性，又成为引起过敏反应的过敏 原。
——不稳定
在偏碱条件下，经青霉素酰化酶水解生成6-氨基青霉烷酸 （6-APA）。
H CHCONH OH
H S N N CH2S COOH N N N
O 头孢孟多
CH3
H CHCONH NH2 头孢克洛
H S N Cl COOH
O
5位S原子用生物电子等排体取代：
半合成头孢菌素的合成方法：
半合成头孢菌素的合成与半合成青霉素类似，是 以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，接上相应取代基 制得。
其中青霉素G含量最高，疗效最好；青霉素V是用于临床的另 一个天然青霉素，耐酸可以口服。
青霉素的构效关系：
半合成的青霉素：
耐酸的半合 成青霉素
耐青霉素酶 的半合成青 霉素
广谱的半合 成青霉素
耐酸的半合成青霉素：侧链具吸电子基
耐青霉素酶的半合成青霉素：侧链引入立体障碍性基团
甲氧西林
苯唑西林
广谱的半合成青霉素：侧链引入极性基团，如－NH2、 －COOH、－SO3H ，或氨苄西林的氨基被酸酰化
——不耐酶
细菌对抗生素的耐药机制：
1、细菌产生水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的 抗生素，使之失去活性。 如：细菌产生的β-内酰胺酶能使含有β-内酰胺环的抗生 素分解。 2、细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素 作用靶点的结构发生变化，导致抗生素无法发挥作用。 如：金色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修 饰，而使细菌对药物不敏感。
•1944年瓦克斯曼通过筛选发现一种新的抗生素链霉素； •随后在寻找新抗生素研究中相续发现了金霉素（1947年），
氯霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952年），
卡拉霉素（1958年），头孢菌素C（1961年）。
青霉素的发现者是英国细菌学家 弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他 的一间简陋的实验室里研究导致人体 发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好， 他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层 青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉 菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱 明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁， 葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发 现深深吸引了他，他设法培养这种霉 菌进行多次试验，证明青霉素可以在 几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱 明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉 素。