反应设置和项目的安排 药明康德老员工的经验

2.1 项目安排
合理安排项目: 小试和放大要交叉进行,保持二 者的连贯性. 项目需优化的要一次性想到文献 中提到的所有方法,集中起来平行反应.切不可 等一个小试完了再进行下一个. 时间是最重要 的!!!
没有接触的反应最好上午做,便于跟踪反 应,4~5个小时未进行完且转化率低时可考虑改 变反应条件，如提高反应温度.
2.2小试和放大
2.2.1 小试: 小试非常重要!
从毫克到数十克不等,一般满足项目后面4~5步 以上的反应,且每步要留有几十毫克的标准样 品, 最好是要有核磁谱图, 尤其是新的项目关键 中间体必须有正确核磁谱图方可进行放大实验.
小试操作必须严格. 尤其是对金属试剂参与的 反应一定要用新制干燥的溶剂.
如何进行有机合成反应和项目安排
Scaffold Group 2009,3,5
1.反应的设置
1.1 前期准备:
首先,熟读文献: 实验步骤,文献正文及该反应的 相关内容. 理解相关此反应的机理, 了解和预见 出现的现象和副产物.
对所需的试剂和溶剂的特性有充分的了解.毒 性?易燃? t-BuLi, LAH, MeI, POCl3.
0.3~0.5 mol/L. 对Neat 反应要混合均匀.
加料次序: 原则是,固体物或液体物加入到液体物 中. 注意放热反应防止喷料. 控制好温度,尤其是低 温的反应更 应注意.
1.4 : 反应的具体细节
有气体产生和需要通入气体的反应一定要有气体导出装置. 切记 不可将反应体系为完全封闭的.
小试一定要有结论: 严格按照文献后处理操作 不擅自改动. 是否得到目标物, 产率如何, 分离 纯化方法是什么等.
2.2.2 放大: 放大要非常谨慎!
小试得到正确结论后方可放大，第一次放大到 十倍. 谨记: 不可盲目放大. 不可把原料一次性 放大,否则出了问题无法挽回! 要循序渐进. 可 平行几个反应,集中后处理.
有机金属试剂的量取和转移:取少量时用注射器, 要用氮气球置于试剂瓶上避免负压. 大量使用 时用聚四氟乙烯导管氮气压出.
NaH, LAH, Na, K, Li的使用: 注意安全使用! 取LAH 时不可用铁制勺,用木制或塑料的. Na,
K, Li保存于石蜡油或煤油中,使用前用石油醚洗 涤. 催化加氢反应: 一定要做好氮气和氢气的置 换 (至少三次). Pd/C, Re-Ni易于自燃!
搅拌装置的选择: 机械搅拌 >2 L的固液反应, 强力 搅拌: >3 L的均相.250 mL~2 L; 磁力搅拌: 25~250 mL.
1.3 投料:
想清楚投料比: 试剂昂贵与否, 是否有利于后处理 和纯化. 总之,要基于反应的机理上来选择.
反应溶剂的使用: 一般是底物的浓度严格控制在
有完全相同的文献实验步骤,首先严格按照文 献方法投料.没有时则根据机理和反应式,找到 类似的反应设置反应.
1.2 设备仪器的选择:
检查玻璃仪器和反应设备.玻璃仪器有无裂痕, 加热 器是否正常可用,铁架台是否稳固.
正确选择玻璃仪器和搅拌子的大小. 均相反应,液面 < 2/3, ;非均相, 回流或气体的产生< ½, 无水无氧的 反应时更应注意.
反应的跟踪和检测
检测反应是反应成功的关键. 检测手段: TLC 是最重要简便直接的. NMR是终极手段, 其它 还有LC-MS, HPLC, GC, GC-MS, IR, UV, XRay等辅助手段.
何时检测: 可通过实验现象,温度的变化,颜色的 变化, 气体或沉淀的析出等. 一般反应半个小时 要检测, 从快速到慢的反应,可从几分到几小时 内检测.过夜反应: 过夜前后要检测.
行到底. 特别是在最后一步反应前,中间体必须 进行纯化!
总之:
从现象和本质上理解反应.
设置要合理, 检测要及时, 后处理要小心, 纯化手段要省事. 小试非常重要, 放大要非常谨慎! 项目安排要流畅.
谢谢!
11 醉翁亭记
1．反复朗读并背诵课文，培养文言语感。
2．结合注释疏通文义，了解文本内容，掌握文本写作思路。
3．把握文章的艺术特色，理解虚词在文中的作用。
4．体会作者的思想感情，理解作者的政治理想。一、导入新课范仲淹因参与改革被贬，于庆历六年写下《岳阳楼记》，寄托自己“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐”的政治理想。实际上，这次改革，受到贬谪的除了范仲淹和滕子京之外，还有范仲淹改革的另一位支持者——北宋大文学家、史学家欧阳修。他于庆历五年被贬谪到滁州，也就是今天的安徽省滁州市。也
严格按照小试的条件 对前一两步中间体的制备, 如果是反应简单,产
率高的,原料廉价的可不经过小试直接放大, 节 约宝贵的时间!! 但反应要严格监控.
2.3 项目进行中的原பைடு நூலகம்:
优先选择已有的文献方法.鼓励有自己的想法. 路线和工作计划确定后不可轻易更改. 要准确计算起始原料的用量,避免从头来过. 最好是每步中间体要得到纯品. 不可将粗品进
注意尾气的吸收. 酸,碱性的.出气口应在装置的最高处. 需控温的反应 (低温,加热和反热的反应).要用温度计至于多口瓶
上,要内外温都要监控 ! 热浴的选择: 尽量用油浴易控温. 50~160度. > 160度用电热套或
沙浴. 冷却反应: 0度, 碎冰,; -5~-18度,冰盐浴( NaCl, NaNO3); 50~-78度,干冰丙酮, -78~-100度乙醇液氮. 封管反应: 无水无氧操作: 玻璃仪器要烘干( 120度左右), 瓶口处用橡胶塞以 便注射器的使用. 要氮气置换至少三次. 用重新处理的溶剂.
反应的后处理和产物的纯化
后处理是根据反应物质的物理化学性质进行的.
先通过萃取(主要是除去大部分的盐,高沸点极 性溶剂等),酸碱洗.过滤等得到粗产品.
粗产品进一步精制一般通过重结晶,柱层 析,Pre-HPLC, Pre-TLC, 蒸馏,升华等.其中重 结晶,柱层析是最重要的手段!掌握好这两个手 段是合成技能提高的重要标志.