肺动脉高压研究现状和进展
肺动脉高压诊断进展
致心力 衰竭 。
１ 分 类 Ⅲ
本 病分类 较 为复 杂 ， 致 分两类 ， 大 一类 为 特发 性
Ｐ ＡＨ（Ｐ Ａ） 其 中包 括 原 发 性 Ｐ ＩＰ ， ＡＨ（ Ｐ Ｐ Ｈ） 或 称 ，
１ ３ ４ 肺 泡低 通 气综 合征 ．．
１ ３ ５ 长 期生 活 于高 原环 境 ．． １ ３ ６ 发 育异 常 ．． １ ４ 慢 性肺 动 脉血 栓和 （ ） 塞所 致 ． 或 栓 １ ４ １ 肺 动 脉近 端血 栓 栓塞 ．． １ ４ ２ 肺 动脉远 端 血栓 栓塞 ．．
家族 性 Ｐ ＡＨ（ Ｐ Ｆ ＡＨ） 可 能 与 家 族 遗 传 、 因 突变 ， 基 有关 ， 能肯定 与外 源 病 因有 关 。另 一类 为 继发 性 不 Ｐ ＡＨ， 发 于心血 管病 、 病变 及 胸 廓 畸形 、 循 环 继 肺 肺 病变及 药 物 中毒 、 Ｖ感 染 、 缔 组织 病 等 ， 如 下 ＨＩ 结 详
收 稿 日期 ：０ ８１—１ ２ ０ —０１
此处 所 述 仅 限 属 于 Ｐ ＡＨ 诊 断 标 准 ， 涉及 原 不 发病 及合 并症 。血流 动力 学作 为 Ｐ ＡＨ 诊 断 的金 标
准 ， 息 状 态 下 ， 动 脉 平 均 压 ＞ ２ 静 肺 ５ ｍｍ ， 动 Ｈｇ 运
状 态 下肺 动脉 平 均 压 ＞３ ０ ｍｍ 。与 肺 血 管 阻抗 Ｈｇ
原发 病诊 断 ， 订 出全 面治 疗计划 。 制 ３ 特发 性肺动 脉 高压 （Ｐ Ｆ 发病 机理 及病理 改 变 ＩＡ ）
辅 助检 查 最 重 要 的是 多普 勒 超 声 心 动 图检 查 （ Ｇ） ＵＣ 。绝 大部 分病人 靠 此做 出诊 断 ， 了解肺 动 脉 宽度 、 力 ， 心 射 血 分 数 ， 排 出 先 心 病 等 继 发 压 右 并 Ｐ ＡＨ。ＵＣ 估 测 肺 动 脉 压 高 ， 合 率 达 ９ ， Ｇ 符 Ｏ／ ９ ６ ＵＣ Ｇ估测 肺动 脉压较 导 管测 压低 １ ， １ｍｍ Ｈｇ 可参
肺动脉高压的分子生物学机制研究
肺动脉高压的分子生物学机制研究肺动脉高压是一种罕见却危险的心血管疾病，它通常由于肺动脉内的血管收缩和增厚导致的血压升高而引起，可能导致气短、心悸、胸痛等症状。
虽然已经有一些治疗肺动脉高压的方法，如药物和手术等，但该疾病的具体病因和发病机制仍然不完全清楚。
最近的一些研究表明，肺动脉高压的发生和发展可能与一些特定的分子生物学机制有关。
一、肺动脉高压的分子生物学机制的研究现状肺动脉高压的研究一直以来都是许多科学家的关注焦点。
在分子生物学的角度上，当前的研究主要集中在肺血管细胞功能和病理生理学的改变，以及肺动脉的生长、增值、凋亡和血管活性等方面。
在癌症或动脉粥样硬化等其他疾病研究中，一些先前的研究表明，某些细胞因子可以对细胞凋亡和生长至关重要，这些因子同样也可能参与肺血管细胞功能和肺动脉高压的病理生理改变，并发挥一定的作用。
另外，一些研究还探讨了某些信号通路在肺动脉高压中可能起的作用。
例如，通过在实验室中模拟肺动脉高压的条件，一些研究人员发现，mTOR和NFATc3等蛋白质在该过程中扮演了重要的角色。
同时，研究人员也研究了另一些蛋白质，例如肺血管平滑肌细胞和内皮细胞中的肌动蛋白、RhoA、多肽等等。
二、分子生物学机制的进一步研究作为分子生物学研究的一部分，研究人员希望找到更多的细胞因子或信号通路，以便更好地理解肺动脉高压的病理生理学改变。
例如，一些最近的研究表明，刺激肺动脉平滑肌细胞的ATP在肺动脉高压的形成中起到了重要的作用。
研究人员研究了ATP介导通过钙离子的作用，调节平滑肌功能的分子机制，以在分子层面上评估这种作用。
他们发现，异丙肾上腺素或ATP的单独刺激可以促进肺平滑肌细胞的收缩，但使用相关抗体可以逆转这一过程。
此外，一些研究还发现，其他多肽因子如胰岛素样生长因子(IgF)-II等也会影响肺动脉平滑肌细胞增殖，并可能改变肺血管内皮和平滑肌的状态。
研究还表明，肺动脉高压中的血液黏稠度和红细胞数量也可能参与其中，并对肺血管细胞的生长和变化产生一定的影响。
肺动脉高压发病机理研究
肺动脉高压发病机理研究一、研究背景肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种罕见但危及生命的疾病，其特征为肺动脉压力升高导致右心室功能衰竭。
近年来，随着生命质量的提高和诊疗手段的进步，PAH的发病率不断增加，对于其发病机理的研究也越来越引起关注。
二、病因分析PAH的病因尚未完全明确，但目前已知的因素包括以下三个方面：1. 遗传易感性PAH的遗传易感性表现为家族聚集性，近年来已经鉴定了多种遗传突变型号，如BMPR2、ACVRL1、ENG等。
遗传易感性的异常可以导致肺动脉内皮细胞增殖、肌小球增生并修饰肺小动脉管腔，是PAH发生的一大原因。
2. 代谢紊乱代谢紊乱即人体内代谢产物的堆积，最终会影响各种组织器官的功能。
肺动脉内皮细胞摄取的代谢物和乳酸的产生都是促进PAH形成的重要因素。
3. 环境因素环境因素是指与生活、环境、职业等有关的因素，如长期慢性肺病、特定药物的滥用等。
这些因素可以导致肺小动脉内皮细胞增生，最终导致PAH。
三、病理生理基础肺高压的病理表现常常是肺小动脉和肺毛细血管内皮细胞增殖，并有着血管重塑、肺动脉壁增厚等表现。
这些变化改变了肺动脉系统的几何形状和力学特性，使得肺动脉的压力和阻力急剧上升，最终导致右心室肥厚和功能损害。
四、发病机制探讨PAH发生不是单一因素的影响，而是多因素因素相互作用的结果。
存在多条通路与PAH是否发生密切相关，如下：1. 通路1：内皮细胞功能障碍机体内原本的内皮细胞包含一系列的功能，如释放抗凝血物质、血管扩张物质、产生氧化还原酶等。
但在PAH时，内皮细胞的功能开始失调，迫使内皮细胞转变成不能产生抗凝血物质、不能产生血管扩张物质的有害状态。
这时候，内皮细胞分泌细胞因子，如血管收缩素、内皮素等，促进了肌小球增殖并降低了肺血管的容积。
这也是引起PAH的一种基本机制。
2. 通路2：肌小球增生PAH时，肺小动脉管壁开始产生肌小球增生。
低氧性肺动脉高压的研究进展
低氧性肺动脉高压的研究进展发布时间：2021-12-29T11:52:24.812Z 来源：《医师在线》2021年8月16期作者：王琳琳刘铭宇刘丽云杨晓东[导读]王琳琳刘铭宇刘丽云杨晓东通讯作者（佳木斯大学附属第一医院；佳木斯佳木斯 154000）摘要：肺动脉高压是指当机体出现肺动脉压力增高时，同时伴或不伴有肺小动脉病变的一种病理状态,长时间的病理条件下最终导致肺循环淤阻及右心衰竭。
肺部疾病和（或）长期低氧造成的肺部持续性低氧状态可引起低氧性肺动脉高压，研究统计得知，该疾病具有逐渐上升的致残、致死率。
只有对HPH的发生机制研究更通透，掌握简易早期诊方法，研究出更好的治疗措施，才可能对降低HPH病残率、病死率更有价值。
关键词：低氧性肺动脉高压、发病机制、诊断方法、治疗引言：肺动脉高压（PAH）的其中一种由缺氧引起的肺动脉压力高于正常，称之为低氧性肺动脉高压（HPH）［１］。
低氧性肺动脉高压具有高发病率、预后不良的特点［2］。
在长期低氧条件下该疾病发生的病理变化是肺血管会出现血管收缩，也可能出现血管重塑。
1.发病机制低氧性肺动脉高压的发病机制比较复杂，仍未研究透彻，但已有研究发现，缺氧情况下促使缺氧诱导因子合成增多，进而导致血管活性因子表达异常，从而发生HPV和 HPVR，同样的气体信号分子、低氧性炎症、非编码RNA、离子通道的变化在影响肺血管收缩和舒张功能以及平滑肌细胞增殖方面发挥着不小的作用，进而最终导致HPH的发生。
在由正常生理状态下逐渐进展到HPH的过程中，长期处于低氧条件下，机体会被刺激而产生大量的活性氧（ROS），而过量的ROS会打破肺动脉平滑肌细胞增殖和凋亡的失衡，当增殖处于长期主导时，肺动脉结构就会发生重塑以及肺动脉管壁进一步增厚，由于管壁增厚，血管直径不变的情况下，管腔将会狭窄，而血流量保持不变，进而肺动脉压力会逐渐上升，为保持正常生理功能，右心室将会逐渐肥厚。
生物体内的许多系统在低氧的条件下会诱发炎症反应，而反应中出现的炎症因子会引起血管病变，比如会影响肺血管的张力，让肺动脉内皮细胞的功能发生异常，促使肺动脉平滑肌细胞的过度增生等。
肺动脉高压基因诊治的研究进展
肺动脉高压基因诊治的研究进展肺动脉高压是一种以肺动脉压力增高、肺血管重构为主要病理改变的进展性疾病，其病因尚未完全阐明，治疗上缺乏有效的根治手段，预后不良。
近年来，随着细胞及分子学研究的开展，基因技术被应用于肺动脉高压的诊治。
基因技术从分子生物学水平探索肺动脉高压发病的遗传学基础，目前已取得一系列进展，有望开辟肺动脉高压诊治的新领域。
现就基因技术在肺动脉高压的诊治方面的研究进展做一综述。
标签：肺动脉高压；基因诊断；基因治疗肺血管疾病（Pulmonary vascular disease，PVD）是一类严重威胁人类健康的疾病，其发病机制复杂，治疗涉及多个学科，病死率高，预后差。
肺动脉高压（Pulmonary artery hypertension，PAH）是最常见的一种肺血管疾病，以肺动脉压力进行性增高、肺血管重构为主要病理改变，临床可表现为呼吸困难、乏力、活动耐量减低、晕厥、心绞痛等，严重者可发展为右心功能衰竭而死亡。
由于肺动脉高压的病因及发病机制仍未确切，基因诊疗技术尚处于基础研究和临床动物试验阶段。
1基因诊断基因诊断技术通过探究疾病的致病基因，不仅能对遗传疾病做出确切的诊断、指导治疗和评估预后，还能为其他家族成员提供有效的患病风险评估，制定科学的随访策略，进行合理的早期干预[1]。
目前被证实与PAH的发病有关联的突变基因有骨形成蛋白II型受体基因（BMPR2 gene），激活素受体样激酶1基因（ACVRL1/ALK1），内皮糖蛋白基因（Endoglin），微小核糖核酸（miRNAs）。
1.1骨形成蛋白II型受体（BMPR2）骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）基因是特发性肺动脉高压（FPAH）和家族性肺动脉高压（IPAH）的重要致病基因。
BMPR2属于转化生长因子β（TGF-β）受体超家族成员，当配体TGF-β与之结合时，产生的效应使下游一类重要的转录因子smads蛋白发生磷酸化，继而调控靶基因的转录，参与细胞的生理活动。
肺动脉高压的遗传突变研究进展
肺动脉高压的遗传突变研究进展引言：肺动脉高压是一种罕见但严重的心血管疾病，其主要特征是肺动脉内的血压升高。
过去几十年来，遗传因素在肺动脉高压的发病机制中得到了越来越多的关注。
随着技术的不断进步，人们对这些遗传突变与肺动脉高压之间的关系有了更深入的认识。
本文将介绍近年来针对肺动脉高压遗传突变研究领域取得的重要进展。
一、基因突变与家族性肺动脉高压近期研究发现，一些患者存在家族性肺动脉高压（FPAH）倾向，而该疾病通常由单个致病基因突变引起。
目前已经确认数种与FPAH相关的致病基因，包括BMPR2、ACVRL1和ENG等。
其中，BMPR2是最常见也是最具代表性的致病基因，在FPAH患者中检测到该基因突变的比例超过80%。
进一步研究发现，BMPR2基因编码的蛋白质参与了TGF-β通路的调节，突变导致该信号通路功能异常，从而导致肺动脉高压的发生。
二、新发现的致病基因除了已知的BMPR2等致病基因外，最近几年来科学家们陆续发现了一些新的与肺动脉高压相关的遗传突变。
例如，在2016年的一项研究中，科学家们揭示了CBL、TBX4和EIF2AK4等基因突变与非家族性肺动脉高压（IPAH）之间的关联。
这些新发现对理解肺动脉高压的发生机制以及提供进行早期干预和治疗手段具有重要意义。
三、遗传突变与疾病严重程度随着更多遗传突变被揭示出来，人们开始关注特定突变与肺动脉高压严重程度之间是否存在相关性。
近期针对BMPR2基因不同突变类型对肺动脉高压表型表现差异进行的一项分析显示，大部分患者的临床表型受到遗传突变的影响，不同突变类型可能导致不同的病理过程和预后结果。
这一研究结果有助于进一步深入了解肺动脉高压的发展和个体化医疗治疗策略的制定。
四、基因治疗的潜力借助对肺动脉高压遗传突变的深入了解，科学家们正积极探索基因治疗作为一种新型干预手段。
例如，在小鼠模型中，通过插入正常BMPR2基因来纠正突变引起的肺动脉高压已经取得了初步成功。
肺动脉高压的治疗新进展和研究
肺动脉高压的治疗新进展和研究肺动脉高压是一种比较罕见的疾病，其特征是肺血管阻力的增加，导致肺动脉内的压力升高。
虽然这种疾病比较罕见，但是它会导致肺循环的紊乱，从而影响到心脏的功能。
如果不及时治疗，肺动脉高压会导致心脏功能障碍，乃至死亡。
因此，科学家一直在寻找新的治疗方法，以期能够更好地控制这种疾病。
最近的一项研究表明，肺动脉高压可以从基因层面得到更好的治疗。
科学家们发现，肺动脉高压的发生与一些基因的突变有关。
这些突变导致了肺动脉的平滑肌细胞增生，而这种增生则导致了肺动脉的狭窄。
因此，科学家们认为，如果能够针对这些基因进行治疗，就有可能更好地控制疾病的发展。
现在，科学家们已经在实验室里进行了一些试验，尝试针对这些基因进行治疗。
他们发现，在实验室里使用基因编辑技术，可以有效地抑制这些基因的突变，从而减轻肺动脉高压的症状。
当然，这项研究还处于实验阶段，需要更严格的验证和进一步的研究才能确定其可行性。
此外，肺动脉高压的药物治疗也有了新的进展。
目前，世界卫生组织推荐选择二氢吡啶门冬氨酸转移酶抑制剂和胺基酰胺低脂肪饮食。
而最近的一项研究则指出，一种名为Bosentan的新型药物也有可能成为肺动脉高压的新选择。
这种药物可以有效地扩张肺床，从而增加肺血流，并降低肺动脉高压的症状。
目前，这种药物已经在多个临床试验中得到了良好的结果。
最后，随着人们对肺动脉高压认识的不断深入，越来越多的新研究也在进行。
一些科学家正在探索如何利用干细胞治疗肺动脉高压。
他们认为，通过将干细胞注入肺动脉，在其生长和分化的过程中，可能会促进肺动脉的修复和再生。
总之，随着科学技术的不断进步，人们对肺动脉高压的认识也在不断深入。
针对肺动脉高压的新型药物与治疗方法逐渐出现，为患者带来了新的希望。
这些新进展也使得肺动脉高压疾病的治疗更加全面和个性化，为科学家们进一步深入研究肺动脉高压提供了更多的思路和动力。
肺动脉高压的诊断治疗进展
Ⅱa
C
口服抗凝剂
（50％-80％）
Ⅱa
C
吸入万他维（Iloprost）
依洛前列醇是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静 脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优 势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺 泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列醇可以直接 作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在 肺泡产生作用，应使雾化颗粒直径足够小（3～5m）。
肺动脉高压概念
肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并 导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主 要包括特发性肺动脉高压，和其它疾病相关性 肺动脉高压，如结缔组织疾病、先天性体－肺 循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷 病毒感染等。
肺动脉高压的判定标准：静息 mPAP>25mmHg,或运动时 mPAP>30mmHg,并且 PCWP≤15mmHg,PVR>3 Wood单位）。
随机临床试验表明，长期口服波生坦可使PAH 患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、 心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间
得到明显改善。 ——阿魏酸
波生坦（bosentan）
有非随机对照试验表明，波生坦对儿童PAH患者也有良好的 疗效。波生坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功 能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推 荐靶目标剂量为125mg bid。
PPH 组 91% [81;99] 74% [60;88]
63%5 70%1; 72.4%2 89%3; 87%4 55%3; 45%4
SPH 组 78%
52% [31;72]
1 Sitbon, J Am Coll Cardiol 2002 2 McLaughlin Circulation 2002 3 McLaughlin Eur Respir J 2005 4 Provoncher Eur Heart J 2006 5 expected survival in AIR2 according to d‘Alonzo, Ann Int. Med 1991
肺动脉高压的治疗现状与进展
指南更新内容解读
1、PH的分类与诊断
ESC 2022年的指南中，对PH的分类进行了更新。根据最新的分类标准，PH分 为五类：特发性肺动脉高压（IPAH）、左心疾病相关性肺动脉高压（PH-LHD）、 肺部疾病相关性肺动脉高压、药物或毒素所致PH以及其他原因所致PH。这一分类 标准的更新有助于更好地理解PH的病因和病理生理机制，为后续的治疗提供指导。
5、推荐长期氧疗
长期氧疗可以改善肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压患者的症状和生 活质量。指南建议对这类患者进行长期氧疗。
6、不推荐常规给予靶向药物治 疗
在指南中，专家并不推荐常规给予靶向药物治疗。这是因为靶向药物存在一 定的副作用，而且对于肺部疾病和（或）低氧所致的肺动脉高压患者来说，其疗 效并不明确。因此，在应用靶向药物前，医生应该充分评估患者的病情和风险收 益比。
参考内容
基本内容
肺动脉高压（PH）是一种常见的肺部疾病，其特点是肺动脉血压持续升高， 导致右心衰竭和死亡。根据病因，肺动脉高压可以分为三类：遗传性肺动脉高压、 继发性肺动脉高压和未知原因的特发性肺动脉高压。其中，肺部疾病和（或）低 氧所致的肺动脉高压是最常见的类型之一。
对于肺动脉高压的诊断，中国最新的指南做出了以下推荐：
最后，肺动脉高压的早期诊断和预防也是亟待解决的问题，这有助于提高患 者的生活质量和降低治疗成本。
展望未来，肺动脉高压治疗的前景和未来发展方向值得我们期待。首先，随 着生物医学工程的不断进步，组织工程和再生医学等新兴领域将在肺动脉高压治 疗中发挥越来越重要的作用。这些技术的不断发展，将为患者提供更加可靠和有 效的治疗方法。其次，随着基因组学和蛋白质组学等领域的深入研究，针对肺动 脉高压发病机制的靶向治疗将得到进一步的发展。
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重的呼吸系统疾病，患者通常会出现气流受限、气促和咳嗽等症状。
根据世界卫生组织（WHO）的数据显示，COPD已经成为全球第四大致命疾病，并且预计到2030年将成为第三大致命疾病。
虽然COPD本身就已经给患者带来了巨大的痛苦和负担，但是更为危险的是它可能引发的并发症，其中最常见的就是肺动脉高压（PAH）。
肺动脉高压是一种由肺动脉系统内血管狭窄、肺动脉收缩和肺动脉内血管壁增厚所导致的疾病，其特点是肺动脉内血压升高，最终导致右心室功能受损。
COPD患者并发PAH会导致患者的预后恶化，因此对于COPD并发PAH的研究显得尤为重要。
目前，对于COPD并发PAH的研究主要集中在以下几个方面：1. 发病机制COPD和PAH都是复杂的疾病，其发病机制涉及到细胞信号通路、炎症反应、氧化应激等多个方面。
研究人员一直致力于探究COPD患者为何容易并发PAH的机制。
研究表明，COPD患者长期暴露于烟草烟雾和其他有害气体中，会导致肺部炎症反应和氧化应激的加剧，从而引发肺血管内皮损伤和内皮细胞功能异常，最终导致肺动脉高压的发生。
COPD患者体内炎症因子的释放也和PAH的发生密切相关。
这些研究成果为进一步预防和治疗COPD并发PAH提供了重要的理论基础。
2. 诊断与评估COPD并发PAH的诊断一直是临床难点之一。
一方面，COPD本身就具有气流受限和气促等症状，而PAH引起的症状也类似，因此很容易被忽视。
传统的肺动脉压力测定也存在着一定的风险和局限性。
研究人员一直在探索更为准确和安全的检测手段和评估方法。
目前，一些新型的影像学技术如心脏超声、磁共振和计算机断层扫描（CT）等被广泛应用于COPD 并发PAH的诊断和评估中，为患者提供了更为全面和准确的医学信息。
3. 治疗针对COPD并发PAH的治疗同样需要深入研究。
传统的治疗手段主要是针对症状进行缓解，如使用支气管扩张剂和糖皮质激素。
高原肺动脉高压研究进展
㊃综述㊃高原肺动脉高压研究进展王嘉琦㊀李为昊㊀陈玉成610041成都,四川大学华西医院心脏内科通信作者:陈玉成,电子信箱:chenyucheng2003@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.020㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀高原肺动脉高压由高原低压低氧的特殊环境引起,是高原定居人群和流动人群生命健康的重要威胁㊂高原肺动脉高压的发病与基因和环境相关,其发生发展的主要机制为低氧性肺血管收缩和重构,目前研究显示可能与交感神经系统兴奋㊁一氧化氮生成减少㊁内皮素1的合成增加㊁单磷酸腺苷活化蛋白激酶激活和胞质游离钙离子浓度升高等有关㊂本文就高原肺动脉高压的研究历史及研究进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀高原;㊀肺高压;㊀流行病学;㊀发病机制;㊀治疗基金项目:四川省科技厅重点研发项目(2019YFQ0004)Research progress in high-altitude pulmonary hypertension㊀Wang Jiaqi,Li Weihao,Chen YuchengDepartment of Cardiology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu610041,ChinaCorresponding author:Chen Yucheng,Email:chenyucheng2003@ʌAbstractɔ㊀High-altitude pulmonary hypertension is caused by the unique environment of lowpressure and low oxygen at high altitudes,posing a significant threat to the health and well-being of both permanent and temporary residents in high-altitude areas.The development of high-altitude pulmonary hypertension is influenced by both genetic and environmental factors,with the main mechanisms beinghypoxia-induced pulmonary vasoconstriction and remodeling.Current research suggests that it may also be associated with sympathetic nervous system activation,reduced nitric oxide production,increased endothelin-1synthesis,activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase,and elevated cytoplasmic freecalcium ion concentration.This article provides a comprehensive review of the research history and progressin the field of high-altitude pulmonary hypertension.ʌKey wordsɔ㊀High-altitude;㊀Pulmonary hypertension;㊀Epidemiology;㊀Pathogenesis;㊀TreatmentFund program:Key R&D Project of Sichuan Provincial Department of Science and Technology(2019YFQ0004)㊀㊀慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)是长期居住在海拔2500m以上高原地区的居民,受高原特殊环境长期影响所致的可逆的临床综合征㊂高原肺动脉高压(high-altitude pulmonary hypertension,HAPH)是慢性高原病的一种,常发生于长居高原或移居后未习服高原环境的儿童或成人[1]㊂HPAH在高原地区发病率较高,对患者生产生活影响大,严重时甚至可能危及生命㊂但限于目前研究证据不足, HAPH的发病机制仍尚无定论,HAPH患者的药物治疗方案也尚未统一,故HAPH广受关注㊂现就HPAH相关热点的研究进展进行综述㊂1㊀定义和流行病学根据第六届世界肺动脉高压大会更新的肺动脉高压分类,HPAH可归类为第三类肺动脉高压, 3.4非肺部疾病导致的低氧血症所致的肺动脉高压 [2]㊂HAPH多发于海拔2500m以上高原,在高原低压低氧环境下,肺小动脉持续收缩,平滑肌细胞增生,肌层增厚,导致肺动脉压力升高㊂HAPH又称高原心脏病(high-altitude heart disease,HAHD)或缺氧性肺心病㊂2004年第六届国际高原医学大会上通过‘慢性和亚急性高原病共识“,把在定居地海拔下行右心导管检查,平均肺动脉压>30mmHg或肺动脉收缩压> 50mmHg,伴右心室肥大㊁心力衰竭㊁中度低氧血症且不伴红细胞增多症的高原病定义为HAPH[3]㊂目前全世界海拔2500m以上高原约有1.4亿常住人口,4000万流动人口[1]㊂研究发现,约14%的吉尔吉斯高原人有右心室肥大的心电图证据[4]㊂最近的一项研究用经胸壁超声心动图测量四川省甘孜州炉霍县长居藏民的肺动脉血流加速时间并计算平均肺动脉压,发现上述人群HAPH 发病率为6.2%[5]㊂肺动脉高压在高原人群中发病率高,对居民的生产和活动影响大,已成为值得关注的CMS㊂2㊀发病机制高原地区的低压低氧环境引起人体多种生理性变化㊂肺泡氧分压降低,导致肺血管收缩增加,把血液从氧合不足的肺泡分流到通气更充分的肺泡,从而改善机体的氧供,这一过程称为低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)[6]㊂但是在高原地区,由于肺泡长时间缺氧且各肺泡缺氧程度相似,导致肺部血管普遍收缩,肺动脉压力升高并可能引发血管重构,导致肺血管阻力进行性增加,右心室后负荷增加,最终导致右心室肥大㊁右心心力衰竭和死亡㊂2.1㊀内皮源性舒张因子分泌异常一氧化氮(nitric oxide,NO)是由局部内皮细胞合成并分泌的内皮源性舒张因子㊂健康人群吸入NO能够选择性诱导肺血管舒张,逆转低氧性肺血管收缩㊂NO合成缺陷可能导致高原肺水肿和HAPH㊂内皮一氧化氮合酶(endothelial NO synthase,eNOS)是催化NO生成的关键酶,eNOS基因的遗传多态性可能是高原环境下肺循环中NO合成受损的基础㊂Wang等[7]发现长时间处于在高海拔地区诱导了eNOS 的合成并增加NO生成,促进大鼠对高原环境的习服和肺动脉压力的降低㊂非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)与许多心血管和代谢疾病㊁心血管危险因素有关,在患有肺部疾病的患者中水平显著升高㊂ADMA是eNOS的竞争性抑制剂,在长期暴露于慢性或慢性间歇性低压缺氧的过程中,ADMA的浓度升高,与L-精氨酸竞争结合eNOS催化位点,从而竞争性抑制eNOS活性,阻碍NO生成,导致肺动脉压力升高㊂Bailey等[8]对高原肺水肿易感人群的研究发现,高海拔环境下肺动脉压力升高的患者,肺血管中自由基生成和跨肺输出增多,促炎细胞因子生成增加,NO生物利用度降低,提示HAPH与自由基介导的NO生物利用度降低有关㊂内皮素1(endothelin-1,ET-1)由肺内皮细胞合成,是一种强效且持久的血管收缩肽,在肺血流的调节中起重要作用㊂Barker等[9]比较健康人群㊁急性高原病患者和高原肺水肿患者的血浆生物标志物发现,高原肺水肿患者的ET-1水平显著升高,且ET-1水平和疾病严重程度相关㊂ET-1可与内皮细胞上表达的内皮素受体A(endothelin receptor A, ETA)及在内皮细胞和平滑肌细胞上表达的内皮素受体B (endothelin receptor B,ETB)结合,与平滑肌细胞上的两种受体结合后促进细胞的有丝分裂,诱导血管收缩;与内皮细胞上的受体结合增加ET-1清除的速率,促进内皮细胞释放NO 和前列环素㊂Nakamura-Utsunomiya等[10]发现,中性粒细胞通过产生NO抑制eNOS和ET-1的表达,表明NO也可通过调节ET-1的合成,间接影响血管的舒缩和动脉压力㊂2.2㊀缺氧诱导因子积累和调节HPV导致肺动脉平滑肌细胞氧气供应减少,减少细胞内线粒体活性氧合过氧化氢的产生,从而改变细胞的氧化还原信号通路并病理性激活转录因子㊂缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)由HIF-1α㊁HIF-2α或HIF-3α和HIF-β亚基的异二聚体构成,是对缺氧环境和细胞炎症反应的主要转录调节因子,在细胞稳态中发挥重要作用㊂在有氧条件下,HIF-α亚基被氧依赖性HIF-脯氨酰羟化酶(HIF proline hydroxylase,HPH)羟基化而瞬间失活,导致其被泛素化进而被蛋白酶体水解㊂在缺氧条件下,HPH被阻断,导致HIF-α亚基稳定积累,并与HIF-β二聚化,从而导致靶基因的转录,旨在恢复并维持细胞的氧气供应㊂HIF在不同类型细胞中作用不一,内皮细胞中的HIF促进细胞增殖和存活,同时增加ET-1等细胞因子的表达㊂在缺氧条件下,HIF-1α经RhoA/ROCK信号通路被激活,上调肺动脉平滑肌细胞中机械敏感瞬时受体电位蛋白(transient receptor potential canonical,TRPC)1和6通道的表达和功能,诱导电压门控K+通道表达,并导致电压门控Ca2+通道的去极化和激活㊂细胞内Ca2+与钙调蛋白(calmodulin,CaM)和刺激性肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase,MLCK)结合,诱导平滑肌细胞收缩,从而增强肺血管的收缩[11]㊂右心室缺氧也可能导致HIF积累,影响心室重构,且HIF对心室重构的作用独立于肺血管重构㊂HIF2调节肾脏促红细胞生成素和血管内皮生长因子靶基因的表达,并导致红细胞增多,血细胞比容和肺血管阻力增加㊂动物实验表明,HIF-1α缺失的小鼠在慢性缺氧条件下肺血管重构和肺动脉高压程度减轻,但可能加重右心室肥大和重构[12-13]㊂Hu等[13]研究发现,对缺氧环境下的小鼠应用HIF-2α抑制剂后,与对照组相比,小鼠平均肺动脉压力降低,右心室重构减轻,证明了HIF2在慢性缺氧的肺血管和心室重构反应中的重要作用㊂2.3㊀蛋白激酶调控信号通路单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是一种能够调节代谢和氧化还原信号通路的异源三聚体丝氨酸-苏氨酸激酶,在细胞增殖的调节中起关键作用㊂AMPKα1促进自噬体成熟和溶酶体融合,AMPK α2的激活启动缺血后血管的修复[14]㊂Ibe等[15]研究离体人肺动脉平滑肌细胞在缺氧环境下的表现,AMPKα1促进细胞自噬和肺动脉平滑肌细胞的存活,AMPKα2通过调节髓性细胞白血病顺序1防止细胞凋亡㊂Moral-Sanz等[16]认为AMPKα1在轻度和重度缺氧环境下表达促进HPV,而AMPKα2则在重度缺氧时才表达并促进HPV㊂然而Goncharov等[17]发现在低氧诱导肺动脉高压的小鼠模型中,肺血管平滑肌细胞表达的AMPK水平相比正常小鼠反而下降㊂这一差异可能是由于不同研究中所取材的肺动脉直径不同,由于AMPKα1主要在毛细血管来源的肺动脉上皮细胞中表达,而AMPKα2主要在导管来源的肺动脉上皮细胞中表达[18],不同直径的肺动脉中AMPKα1和AMPKα2表达模式和功能不同㊂AMPK在缺氧诱导的肺动脉高压机制中通过对HPV的调节起重要作用,但目前尚没有关于AMPK在高原性肺动脉高压中作用机制的研究㊂2.4㊀离子通道的表达调节急性缺氧时肺血管的收缩主要是由Ca2+通过电压依赖性Ca2+通道流入细胞,导致肺动脉平滑肌细胞细胞质中游离的Ca2+浓度升高引起的㊂Jain等[19]在小鼠离体肺上发现,去除细胞外Ca2+消除了缺氧性肺血管收缩,在小鼠离体肺上阻断L型电压依赖性Ca2+通道㊁非选择性阳离子通道和TRPC6/TRPV1通道能够显著且可逆地抑制缺氧性肺血管收缩㊂慢性缺氧条件下,肺动脉平滑肌细胞上电压门控K+通道(voltage-gated K+channel,Kv)α亚基的表达下调㊂缺氧诱导的Kv通道α亚基表达的下调和Kv通道表达和功能的抑制均特异地发生在肺动脉中㊂慢性缺氧时肺动脉平滑肌细胞中Ca2+浓度的增加主要由缺氧诱导的K+通道抑制引起, K+通道的抑制导致细胞膜去极化,并诱导L型Ca2+通道的激活[20]㊂由于缺氧诱导的钾和钙通道的改变,HAPH患者肺动脉平滑肌细胞的增殖增加,细胞凋亡减少㊂K+和Ca2+通过离子通道表达的调节控制膜电位㊁胞质钙离子浓度㊁细胞体积㊁基因转录㊁细胞增殖和凋亡,调节低氧环境下肺动脉压力和肺血管重构㊂2.5㊀心肌生物标志物的激活和过度表达心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)是一种稳定的小分子蛋白,其分子量小,在游离细胞质中大量存在且具有水溶性,在心肌损伤后能够迅速从肌细胞中释放到血循环中,是一种适合早期诊断急性心肌梗死的敏感生物标志物[21]㊂Mirna等[22]研究发现,在第二㊁三类肺高压患者中H-FABP水平均显著升高,表明H-FABP可能用于鉴别毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压㊂体外和动物实验中发现缺氧条件下H-FABP的分泌和表达上升[23]㊂Zhuang等[24]发现,在缺氧条件下H-FABP表达上调,导致左心室射血分数降低,增强了丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路的磷酸化并降低了磷酸化蛋白激酶B的水平,加重了心功能障碍和心室结构重构,不过目前尚不清楚H-FABP影响心肌细胞增殖和凋亡的确切机制,需要进一步研究解释其作用方式㊂B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和N末端B 型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)是肺动脉高压临床上最重要的血浆生物标志物之一㊂既往研究表明,氧分压降低或缺氧是调节BNP合成和释放的独立因素[25]㊂在人BNP基因的启动子序列中发现了功能性HIF-1α相应元件,证明HIF-1α能够在缺氧条件下诱导BNP启动子的激活,BNP mRNA的转录以及BNP的合成和分泌[26]㊂Kosanovic等[27]监测受试者在不同海拔处的BNP水平,发现血浆BNP水平随受试者在高海拔地区停留的时间明显上升,当受试者返回低海拔地区后显著下降,证明BNP可能是高原低压低氧环境下HAPH诊断和预后的重要生物标志物㊂2.6㊀基因的选择性表达HAPH的发病机制与基因相关㊂长居高原的人群,如西藏人㊁吉尔吉斯人和安第斯人等,相比由低海拔地区移居高原的人群,发生HPAH的概率较低,可能与基因的选择性表达相关[28]㊂目前已在高海拔人群中发现,NO/AMDA通路和HIF通路相关的基因变异㊂研究发现,二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase,DDAH)1㊁DDAH2㊁丙氨酸乙醛酸转氨酶(alanine-glyoxylate aminotransferase,AGXT)2基因单核苷酸多态性与ADMA水平和HAPH间存在显著关联㊂DDAH1决定基线血浆ADMA,DDAH2调节缺氧时ADMA的增加㊂在缺氧条件下, AGXT2和DDAH2基因表达可能上调,从而促进慢性缺氧条件下肺血管NO的生成[29]㊂一项研究发现,藏族人中调节HIF-2α的内皮PAS结构域包含蛋白(endothelial PAS domain-containing protein,EPAS)1基因突变与较低的平均肺动脉压相关㊂长居低海拔地区但存在EPAS1突变的藏族人,HPV反应也较低[30]㊂Iranmehr等[31]研究了长居高原的吉尔吉斯人中HAPH易感人群和健康人的全基因测序,发现肌微管素相关蛋白(myotubularin related protein,MTMR)4㊁原肌球调节蛋白(Tropomodulin,TMOD)3和血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)1基因的过度表达可能导致骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)通路功能失调,破坏细胞移行和组织修复,影响白细胞对内皮细胞的粘附进而介导内皮细胞炎症反应,从而导致患者对HAPH易感性增加㊂最近,Xu等[32]在HAPH小鼠模型中发现,编码丝氨酸蛋白酶抑制剂的Serpina1基因㊁编码z-晶状体蛋白的Cryz基因和能够稳定COX1-COX14-COA3复合物,提高线粒体呼吸链复合物活性的CMC1基因是小鼠HAPH 形成机制的关键基因㊂Hannemann等[29]发现DDAH1基因的单核苷酸多态性与血浆ADMA浓度相关,DDAH2基因的单核苷酸多态性与慢性间歇性缺氧期间ADMA的增加程度㊂ADMA是一种内源性NO合成抑制剂,在慢性间歇性缺氧时表达上调,通过L-精氨酸-ADMA-NO通路作用于HAPH㊂3㊀临床表现HAPH的发生和发展与基因和环境密切相关[28],患者在高原生活的时间长短㊁海拔高度㊁家族病史㊁生活习惯等可以辅助诊断㊂HPAH的症状㊁体征和心电图特点与平原肺动脉高压相似,降低海拔后,症状可在几周内自行消失㊂超声心动图是筛查HAPH最常用的方法,可以评估左右心室结构功能并估计肺动脉压力㊂右心导管检查是排除左心疾病引起的肺动脉高压及测量HAPH肺动脉压的金标准,由于右心导管检查为有创检查,操作较复杂,未在HAPH 诊断中广泛开展,在临床上常用的筛查方法是超声心动图联合心电图筛查HAPH[33]㊂心脏磁共振检查是无创评价右心室功能的金标准,在肺动脉高压的早期诊断和危险分层中具有重要价值㊂在一项西藏HAPH患儿的研究中,心脏磁共振成像观察到患儿右室壁增厚㊁右心增大㊁右室射血分数降低和肺动脉扩张[34]㊂目前心脏磁共振成像在HAPH诊断中的研究开展较少,未来应在临床更广泛开展,辅助评估HAPH患者心脏结构功能和心肌受损情况㊂4㊀治疗HAPH最有效的治疗方法是向低海拔地区迁移㊂有研究表明,常住高原的HAPH患者,移居至零海拔地区2年后,肺动脉压平均下降12mmHg,平均肺动脉压与肺血管阻力均降至正常水平;从零海拔地区回到高原后,患者平均肺动脉压再次上升[35]㊂对于无条件迁移或不愿迁移的人群,可给予相应治疗降低肺动脉压㊂4.1㊀肺动脉高压靶向药物治疗NO由环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)介导,能够舒张血管,抗细胞增殖,与各类肺动脉高压发病机制相关㊂磷酸二酯酶(phosphodiesteras,PDE)能够水解cGMP,在体内降解NO㊂PDE-5为PDE在肺血管中的主要亚型,西地那非㊁他达拉非等药物能够选择性抑制PDE-5的活性,已被证明能够降低肺动脉压,有益于肺动脉高压患者的治疗㊂有研究把随机给予西地那非和安慰剂的12名健康男性暴露于海拔4350m的环境中6d,结果表明服用西地那非的受试者,氧分压更高,肺泡-动脉氧含量差值更小,最大耗氧量随海拔升高减少的幅度更小[36]㊂然而Toro-Salinas等[37]研究11名健康志愿者在缺氧条件下服用西地那非后的表现发现,西地那非未能改善志愿者的氧分压和高强度运动时的心血管和呼吸参数㊂利奥西呱等可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激动剂能够增加sGC活性,在缺乏NO的情况下增加cGMP合成,已被证明能够改善PAH㊁慢性血栓栓塞性肺动脉高压和间质性肺病相关PH患者的肺血管阻力㊁心排血量和运动能力㊂Chamorro等[38]研究发现,利奥西呱在体外和体内实验中都能够有效抑制缺氧性血管收缩和HPV㊂最近的一项研究,让志愿者在实验室模拟高原低压低氧环境,发现在模拟高原环境下,一次性口服1mg利奥西呱降低了志愿者的肺血管阻力,静息和低运动水平时的心输出量增加[39]㊂波生坦㊁马昔滕坦等内皮素抑制剂已被证明可以用于治疗平原肺动脉高压㊂Modesti等[40]发现波生坦可降低正常成人在高海拔地区的肺动脉压㊂Kojonazarov等[41]对138例HAPH的天山高原居民患者进行研究发现,HAPH患者ET 水平较健康高原人更高,在进行单次口服125mg波生坦治疗后,患者的肺动脉收缩压显著降低,效果优于吸氧㊂然而,也有研究发现,与安慰剂相比,服用波生坦的受试者在高原运动实验期间的平均SpO2更低,口服波生坦并不能提高受试者在高原的运动能力或降低肺动脉收缩压[42]㊂此外,在动物实验中,马昔滕坦可显著改善大鼠模型的肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)和右室肥大,同时降低血浆代谢物水平,显著改善大鼠的HAPH,可作为HAPH 治疗的一种选择[43]㊂前列环素类药物通过抑制肺动脉平滑肌细胞增殖㊁促进其凋亡,减少肺动脉血管壁中的I型胶原沉积沉积,逆转肺血管重构,是严重PAH患者首选的降低死亡率疗法㊂在HAPH动物实验中,口服前列环素受体激动剂司来帕格能够显著改善大鼠模型的mPAP和右室肥大[43]㊂雾化前列环素包括吸入曲前列尼尔和吸入伊洛前列素等,结合了前列环素与吸入药物的优点,选择性扩张肺血管,在间质性肺病相关PH㊁慢性血栓栓塞性肺动脉高压和PAH患者中改善患者运动能力并延缓临床恶化[44-45],在重症HAPH患者的治疗应用中可能存在巨大潜力㊂4.2㊀其它药物治疗由于我国高原多位于西部欠发达地区,目前获批使用的肺动脉高压靶向药物在HAPH的治疗上可能受患者经济条件的限制,可以考虑通过重新利用治疗其他疾病的药物来扩大HAPH的治疗方案选择[46]㊂乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂,能够刺激通气并增加动脉氧合,提高慢性高原病患者的氧饱和度,并继发性导致红细胞比容降低,是预防急性高原病的重要药物㊂乙酰唑胺价格便宜㊁副作用小,可用于慢性高原病患者的治疗㊂但是,Berger等[47]在一项双盲实验中发现,服用乙酰唑胺后快速上升到海拔4500m处的登山者,与服用安慰剂的对照组相比,右室压力并未明显降低㊂乙酰唑胺在HAPH治疗中的作用亟须进一步研究㊂法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂和血管扩张剂,已被批准用于治疗脑血管痉挛㊂在缺氧性肺动脉高压动物模型中,法舒地尔降低了PAP和肺血管阻力,小样本临床试验证明了其治疗HAPH患者的短期疗效和安全性[48]㊂越来越多的证据表明,炎症和氧化应激在肺动脉高压的发生机制中起重要作用㊂最近一项研究,报告了在HAPH模型大鼠中应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦后减轻了肺动脉高压和左室舒缩障碍㊂厄贝沙坦的治疗效果可能与其降低白介素1㊁C 反应蛋白等炎症因子水平㊁降低血管收缩因子和炎症介质的释放,或改变某些肠道菌群的丰度有关[49],但具体机制仍不明确,需要进一步研究㊂5 小结和展望HAPH是高原地区常见的慢性高原病,若不及时治疗病情可能恶化甚至威胁生命㊂HAPH的发生发展主要由于人体在高原地区低压低氧环境下产生一系列生理反应,通过神经系统和各类细胞因子的调节,导致肺血管收缩㊁肺动脉压力升高㊁血管重构和血管阻力增加㊂HAPH的症状㊁体征与平原肺动脉高压相似,超声心动图㊁心脏磁共振和右心导管检查有助于HAPH的早期确诊,改善HAPH患者的预后㊂高原医务工作者需要及时识别HAPH的症状,结合相应的检查结果做出诊断并进行对症治疗㊂目前,HAPH最有效的治疗方法仍是向低海拔地区迁移㊂当患者无条件或意愿迁移时,可给予利奥西呱㊁波生坦或马昔滕坦等肺动脉高压靶向药物进行治疗,或根据患者经济情况给予乙酰唑胺㊁法舒地尔等其他药物进行对症治疗以期降低患者肺动脉压㊁提高患者生存质量㊂中国高原面积广袤,常居人口近千万,罹患HAPH人数众多㊂对HAPH发病机制的深入探究,以及高原人群HAPH 的筛查㊁早期确诊和新型治疗方法的研究㊁应用和推广,对于保障高原人民的生命健康具有重要意义,亟待进一步的关注和研究㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Mirrakhimov AE,Strohl KP.High-altitude PulmonaryHypertension:an Update on Disease Pathogenesis andManagement[J].Open Cardiovasc Med J,2016,10:19-27.DOI:10.2174/1874192401610010019.[2]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会,全国肺栓塞与肺血管病防治协作组,等.中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志,2021,101(1):11-51.DOI:10.3760/112137-20201008-02778.㊀Pulmonary Embolism&Pulmonary Vascular Diseases Group ofthe Chinese Thoracic Society,Pulmonary Embolism&PulmonaryVascular Disease Working Committee of Chinese Association ofChest Physicians,National Cooperation Group on Prevention&Treatment of Pulmonary Embolism&Pulmonary VascularDisease,et al.Guidelines for the Diagnosis and Treatment ofPulmonary Hypertension in China(2021Edition)[J].Natl MedJ China,2021,101(1):11-51.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20201008-02778.[3]León-Velarde F,Maggiorini M,Reeves JT,et al.Consensusstatement on chronic and subacute high altitude diseases[J].High Alt Med Biol,2005,6(2):147-157.DOI:10.1089/ham.2005.6.147.[4]Furian M,Latshang TD,Aeschbacher SS,et al.Markers ofcardiovascular risk and their reversibility with acute oxygentherapy in Kyrgyz highlanders with high altitude pulmonaryhypertension[J].Pulmonology,2021,27(5):394-402.DOI:10.1016/j.pulmoe.2021.02.001.[5]Gou Q,Shi R,Zhang X,et al.The Prevalence and Risk Factorsof High-Altitude Pulmonary Hypertension Among Native Tibetansin Sichuan Province,China[J].High Alt Med Biol,2020,21(4):327-335.DOI:10.1089/ham.2020.0022.[6]Dunham-Snary KJ,Wu D,Sykes EA,et al.Hypoxic PulmonaryVasoconstriction:From Molecular Mechanisms to Medicine[J].Chest,2017,151(1):181-192.DOI:10.1016/j.chest.2016.09.001.[7]Wang Y.Mean Pulmonary Arterial Pressure Decreases withExposure Time in the Tibet Plateau[J].Am J Biomed Sci Res,2021,12(5):479-486.DOI:10.34297/ajbsr.2021.12.001793.[8]Bailey DM,Dehnert C,Luks AM,et al.High-altitudepulmonary hypertension is associated with a free radical-mediatedreduction in pulmonary nitric oxide bioavailability[J].JPhysiol,2010,588(Pt23):4837-4847.DOI:10.1113/jphysiol.2010.194704.[9]Barker KR,Conroy AL,Hawkes M,et al.Biomarkers ofhypoxia,endothelial and circulatory dysfunction among climbersin Nepal with AMS and HAPE:a prospective case-control study[J].J Travel Med,2016,23(3):taw005.DOI:10.1093/jtm/taw005.[10]Nakamura-Utsunomiya A,Tsumura M,Okada S,et al.Downregulation of endothelial nitric oxide synthase(eNOS)andendothelin-1(ET-1)in a co-culture system with humanstimulated X-linked CGD neutrophils[J].PLoS One,2020,15(4):e0230665.DOI:10.1371/journal.pone.0230665. [11]Wang XY,Mo D,Tian W,et al.Inhibition of RhoA/ROCKsignaling pathway ameliorates hypoxic pulmonary hypertension viaHIF-1α-dependent functional TRPC channels[J].Toxicol ApplPharmacol,2019,369:60-72.DOI:10.1016/j.taap.2019.02.017.[12]Ball MK,Waypa GB,Mungai PT,et al.Regulation of hypoxia-induced pulmonary hypertension by vascular smooth musclehypoxia-inducible factor-1α[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,189(3):314-324.DOI:10.1164/rccm.201302-0302OC.[13]Hu CJ,Poth JM,Zhang H,et al.Suppression of HIF2signallingattenuates the initiation of hypoxia-induced pulmonaryhypertension[J].Eur Respir J,2019,54(6):1900378.DOI:10.1183/13993003.00378-2019.[14]Abdel Malik R,Zippel N,Frömel T,et al.AMP-ActivatedProtein Kinaseα2in Neutrophils Regulates Vascular Repair viaHypoxia-Inducible Factor-1αand a Network of Proteins AffectingMetabolism and Apoptosis[J].Circ Res,2017,120(1):99-109.DOI:10.1161/circresaha.116.309937.[15]Ibe JC,Zhou Q,Chen T,et al.Adenosine monophosphate-activated protein kinase is required for pulmonary artery smoothmuscle cell survival and the development of hypoxic pulmonaryhypertension[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,49(4):609-618.DOI:10.1165/rcmb.2012-0446OC. [16]Moral-Sanz J,Lewis SA,MacMillan S,et al.The LKB1-AMPK-α1signaling pathway triggers hypoxic pulmonary vasoconstrictiondownstream of mitochondria[J].Sci Signal,2018,11(550):eaau0296.DOI:10.1126/scisignal.aau0296.[17]Goncharov DA,Kudryashova TV,Ziai H,et al.Mammaliantarget of rapamycin complex2(mTORC2)coordinates pulmonaryartery smooth muscle cell metabolism,proliferation,and survivalin pulmonary arterial hypertension[J].Circulation,2014,129(8):864-874.DOI:10.1161/circulationaha.113.004581.[18]Flores K,Siques P,Brito J,et al.AMPK and the Challenge ofTreating Hypoxic Pulmonary Hypertension[J].Int J Mol Sci,2022,23(11):6205.DOI:10.3390/ijms23116205. [19]Jain PP,Hosokawa S,Xiong M,et al.Revisiting the mechanismof hypoxic pulmonary vasoconstriction using isolated perfused/ventilated mouse lung[J].Pulm Circ,2020,10(4):2045894020956592.DOI:10.1177/2045894020956592. [20]Yoo HY,Kim SJ.Oxygen-dependent regulation of ion channels:acute responses,post-translational modification,and response tochronic hypoxia[J].Pflugers Arch,2021,473(10):1589-1602.DOI:10.1007/s00424-021-02590-7.[21]张欢,华毛,冯喜英,等.脑钠肽㊁低氧诱导因子-1α㊁心肌型脂肪酸结合蛋白在高原肺动脉高压中的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2017,10(5):604-607.DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.029.㊀Zhang H,Hua M,Feng XY,et al.Research progress of brainnatriuretic peptide,hypoxia inducible factor-1α,myocardial fattyacid binding protein in high altitude pulmonary hypertension[J].Chin J Lung Dis(Electronic Edition),2017,10(5):604-607.DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.029.[22]Mirna M,Rohm I,Jirak P,et al.Analysis of NovelCardiovascular Biomarkers in Patients With PulmonaryHypertension(PH)[J].Heart Lung Circ,2020,29(3):337-344.DOI:10.1016/j.hlc.2019.03.004.[23]Rezar R,Jirak P,Gschwandtner M,et al.Heart-Type FattyAcid-Binding Protein(H-FABP)and its Role as a Biomarker inHeart Failure:What Do We Know So Far?[J].J Clin Med,2020,9(1):164.DOI:10.3390/jcm9010164. [24]Zhuang L,Li C,Chen Q,et al.Fatty acid-binding protein3contributes to ischemic heart injury by regulating cardiac myocyteapoptosis and MAPK pathways[J].Am J Physiol Heart CircPhysiol,2019,316(5):H971-H984.DOI:10.1152/ajpheart.00360.2018.[25]Goetze JP,Bruneau BG,Ramos HR,et al.Cardiac natriureticpeptides[J].Nat Rev Cardiol,2020,17(11):698-717.DOI:10.1038/s41569-020-0381-0.[26]Weidemann A,Klanke B,Wagner M,et al.Hypoxia,viastabilization of the hypoxia-inducible factor HIF-1alpha,is adirect and sufficient stimulus for brain-type natriuretic peptideinduction[J].Biochem J,2008,409(1):233-242.DOI:10.1042/bj20070629.[27]Kosanovic D,Platzek SM,Petrovic A,et al.CirculatingApoptotic Signals During Acute and Chronic Exposure to HighAltitude in Kyrgyz Population[J].Front Physiol,2019,10:54.DOI:10.3389/fphys.2019.00054.[28]Eichstaedt CA,Benjamin N,Cao D,et al.Genetics of High-Altitude Pulmonary Edema[J].Heart Fail Clin,2023,19(1):89-96.DOI:10.1016/j.hfc.2022.07.002.[29]Hannemann J,Siques P,Schmidt-Hutten L,et al.Associationof Genes of the NO Pathway with Altitude Disease and HypoxicPulmonary Hypertension[J].J Clin Med,2021,10(24):5761.DOI:10.3390/jcm10245761.[30]Peng Y,Cui C,He Y,et al.Down-Regulation of EPAS1Transcription and Genetic Adaptation of Tibetans to High-AltitudeHypoxia[J].Mol Biol Evol,2017,34(4):818-830.DOI:10.1093/molbev/msw280.[31]Iranmehr A,Stobdan T,Zhou D,et al.Novel insight into the。
肺动脉高压的发病机制研究及治疗进展
肺动脉高压的发病机制研究及治疗进展导言：肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种罕见而严重的疾病，其主要特点是肺动脉血压升高、肺小动脉阻力增加、最终导致右心室扩大和功能障碍。
肺动脉高压的发病机制非常复杂，涉及多种因素和通路。
一、遗传性因素近年来的研究表明，遗传因子在肺动脉高压的发生中起到了关键作用。
由突变引起的遗传缺陷可能会影响内皮细胞、平滑肌细胞或细胞外基质等方面的功能，从而导致PAH。
例如，突变在BMPR2 (骨形态发生蛋白受体2) 基因中被发现与家族性PAH有关，并且这一突变与免疫紊乱以及血管重构过程有关。
二、内皮细胞损伤内皮细胞在维持正常血管舒张和收缩平衡方面起到关键作用。
然而，一系列的损伤因素如炎症、氧化应激和代谢紊乱等都可以导致内皮细胞功能受损。
一旦内皮细胞损伤，就会释放出一系列促血管收缩物质如内皮素-1、血小板激活因子等，进而引发血管收缩和增生。
三、平滑肌细胞异常增殖正常情况下，平滑肌细胞的增殖和凋亡处于动态平衡。
然而，在PAH患者中，平滑肌细胞的增殖过程显著增强，并且其抗凋亡能力也增加。
这种异常的增殖和抗凋亡状态最终导致了肺小动脉壁的增厚和阻塞。
四、通路异常活化多种信号通路在PAH的发生中起到关键作用。
其中一个重要的信号通路是骨形态发生蛋白(BMP)-相关通路。
BMP通路参与了正常肺动脉壁组织的发生和修复过程，在PAH中该通路被异常活化，进而影响肺动脉平滑肌细胞的增殖和分化。
此外，其他通路如RhoA/Rho激酶、TGF-β和Wnt/beta-catenin等也与PAH的发生密切相关。
五、治疗进展目前，针对PAH的治疗主要包括一般性药物治疗、内科及介入治疗以及器械辅助治疗等多个方面。
1. 一般性药物治疗一般性药物治疗是指那些能够通过降低肺动脉压力、改善心功能以及减轻心衰的药物治疗方法。
常见的一般性药物包括扩张血管剂如阿司匹林、硝酸甘油等，抑制血管紧张素转化酶（ACEI）抑制剂和β受体阻滞剂等。
剖析肺动脉高压的病理生理与治疗进展
剖析肺动脉高压的病理生理与治疗进展一、肺动脉高压的病理生理分析肺动脉高压是指肺动脉平均压超过25mmHg的一种疾病，其特点是肺血管阻力增加、肺循环压力升高。
本文将对肺动脉高压的病理生理进行剖析。
1. 病理特征肺动脉高压主要表现为以下几个方面的病理特征：（1）血管重构：在长期的血管收缩和损伤条件下，肺脏内血管会发生结构改变，如平滑肌增生、纤维化和内皮细胞异常增殖等。
（2）粘稠度增加：由于红细胞聚集与黏滞性增高，造成了阻塞性被操纵因素。
这导致了血液在微小的血管中流动受限，同时也使得肺循环对右心室负荷增加。
（3）断裂扩张：由于持续性的动态负荷影响下，右心室开始逐渐扩大、壁厚度减少。
这严重影响了心房左室容积，降低或导致了右心衰竭。
（4）炎症反应：肺血管损伤会引发炎性因子的释放，结果就是一系列免疫细胞就会聚集在受损组织中。
因此，这就进一步加剧了由于炎性介质的过度渗透而带来的进展。
2. 发生机制肺动脉高压发生的原因非常复杂，包括遗传、环境和免疫等多种因素相互作用所致：（1）遗传因素：已知一些基因突变可以导致肺动脉高压的发生。
例如，BMPR2和ALK1等基因编码与TGF-β超家族有关的受体，在许多SDH（无金属结合）家族中被找到。
（2）环境因素：慢性缺氧、长期接触某些物质（如药物）、长期暴露在雾霾、污染比较严重的地区等都可能增加患者罹患肺动脉高压的风险。
（3）免疫因素：肺动脉高压可由免疫系统异常引起的慢性炎症过程，如自身免疫炎症、感染或非感染性的细菌、微生物和免疫因子介导。
3. 病理生理过程肺动脉高压是一个连续而复杂的过程，初始阶段血管收缩是主要表现，但随着时间推移，肺微循环变得越来越混乱。
（1）功能发生改变：由于肺动脉高压，右心室开始承受更大的负荷。
在长期内，胸腔内容积会增加。
这会导致心肌愈来愈膨胀，并最终导致右心室功能不全甚至右心力衰竭。
（2）组织缺氧：由于肺动脉高压引起的肺循环异常流量分配使得一些小血管供氧不足。
肺动脉高压：从全球视野到国内现状
·述评·肺动脉高压：从全球视野到国内现状柳志红 段安琪 罗勤（中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院呼吸与肺血管疾病诊治中心，北京１０００３７）【摘要】肺动脉高压是一种异常的血流动力学状态，其病因复杂，进展迅速，对人类的生命健康造成了严重威胁，成为一项全球性的健康难题。
肺动脉高压需根据血流动力学确诊，并进一步临床分类，多学科综合管理对于肺动脉高压的诊疗至关重要。
近年来，中国在肺动脉高压领域取得了显著进展，但仍面临着诊疗规范性欠佳、医疗资源分配不均、专业医学培训不足等挑战。
肺动脉高压诊疗规范性文件的发布有望提高基层医疗水平，为患者提供更全面及优质的医疗服务，从而改善患者的生存环境和生活质量。
【关键词】肺动脉高压；右心导管检查；肺血管病【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ００１ＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＦｒｏｍａＧｌｏｂａｌＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｔｏｔｈｅＤｏｍｅｓｔｉｃＳｉｔｕａｔｉｏｎＬＩＵＺｈｉｈｏｎｇ，ＤＵＡＮＡｎｑｉ，ＬＵＯＱｉｎ（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＶａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＦｕｗａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＰＨ）ｉｓａｎａｂｎｏｒｍａｌｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｔａｔｅ，ｗｉｔｈａｃｏｍｐｌｅｘｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｏｓｉｎｇａｓｅｒｉｏｕｓｔｈｒｅａｔｔｏｈｕｍａｎｌｉｆｅａｎｄｈｅａｌｔｈ，ａｎｄｂｅｃｏｍｉｎｇａｇｌｏｂａｌｈｅａｌｔｈｐｒｏｂｌｅｍ．ＰＨｎｅｅｄｓｔｏｂｅｄｉａｇｎｏｓｅｄｂａｓｅｄｏｎｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ．ＭｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｉｓｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＨ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ＣｈｉｎａｈａｓｍａｄｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆＰＨ，ｂｕｔｓｔｉｌｌｆａｃｅｓｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｓｕｃｈａｓｐｏｏｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔａｎｄａｒｄｓ，ｕｎｅｖｅｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｍｅｄｉｃａｌｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，ａｎｄｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｍｅｄｉｃａｌｔｒａｉｎｉｎｇ．ＴｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｄｏｃｕｍｅｎｔｓｆｏｒＰＨｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｅｎｈａｎｃｅｐｒｉｍａｒｙｈｅａｌｔｈｃａｒｅｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇｍｏｒｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎｄｈｉｇｈ ｑｕａｌｉｔｙｍｅｄｉｃａｌｓｅｒｖｉｃｅｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅｂｙｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｉｒｌｉｖｉｎｇｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｒｉｇｈｔｈｅａｒｔｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ 肺循环位于左右心之间，将心脏和肺紧密相连，掌握着循环系统和呼吸系统的命脉，维系起人体的各项生命活动。
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４．１．４强心剂地高辛常被用于合并心律失常（如房颤、房
扑）的ＰＨ患者，可增加心排血量。但对于７０岁以上、肾功 能不全、低体质量、低氧血症、电解质紊乱、酸中毒、甲状腺功 能减退、严重心肌病的患者，即使使用常规剂量，也可能引起 中毒，治疗这些患者时剂量酌减。 ４．１．５抗凝剂对于中、重度ＰＨ，肺血管床面积已显著减 少，微小血栓栓塞会引起显著血流动力学及换气功能异常，
１０７
万方数据
出丕医药兰Ｑ！Ｑ生筮兰Ｑ鲞箜！鱼塑
旋ＣＴ的图像质量对比研究［Ｊ］．中华老年口腔医学杂志，２００８，
６（４）：２２６－２２９． Ｅｎｄｅｄ，２００７，１０３（１）：１１４－１１９．
［１１］Ｎａｋａｔａ
ｅａｃｈ
Ｋ，Ｎａｉｔｏｈ Ｍ，ｈｕｍｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆｄｅｎｔａｌ
４
５型磷酸ห้องสมุดไป่ตู้酯酶（ＰＤＥ－５）抑制剂西地那非（Ｓｉｌｄｅ－
ｎａ６１）是高选择性的ＰＤＥ－５抑制剂，能够改善ＰＨ患者运动 能力、降低肺动脉压力和改善血流动力学¨一１。因西地那非 可抑制ＰＤＥ－５，可能引起不可逆的肾损害，用药时应注意监 测肾功能。
４．２．２
ＥＴ．１受体拮抗剂ＥＴ－Ｉ拮抗剂可以减少血管收缩，
ＰＨ的治疗
４．１常规治疗 ４．１．１病因治疗如对于结缔组织疾病引起的ＰＨ使用免 疫抑制剂治疗，对于血栓栓塞性ＰＨ使用抗凝剂治疗等。 ４．１．２氧疗低氧引起肺血管收缩、红细胞增多、血液黏 稠、肺小动脉重构加速ＰＨ的进展。一些患者由于ＰＨ致右 房压增高，促使卵圆孔开放，产生右向左分流，这种情况下对 于氧疗反应相对较差。除此外其他伴有低氧血症的ＰＨ均
射剂依前列醇、皮下注射剂曲前列环素、口服制剂贝前列环
素、吸入制剂伊洛前列素。伊洛前列素是我国惟一的ＰＧＩＳ 类药物。多项研究¨Ｉ．”１证实，ＰＧＩＳ类药物能够增加６
ｍｉｎ
步行距离，改善血流动力学参数，延长生存期。此类药物用 于与ＰＤＥ－５抑制剂等其他药物的联合治疗，发挥协同作用， 降低不良反应发生率。与ＰＧＩＳ基因治疗有关（下转１１０页）
ｍｍＨｇ
重要作用，通过三尖瓣返流流速估算肺动脉收缩压，可定性 和定量诊断ＰＨ。ＵＣＧ显示右心房、右心室及主肺动脉扩 大，右心室壁肥厚，室间隔形态等，可发现原发病如房间隔缺 损和动脉导管未闭及继发性改变，还可判断是否合并左心疾 病所致的被动性肺动脉压力升高及冠心病等。目前国际推 荐ＵＣＧ拟诊ＰＨ的肺动脉收缩压标准为≥４０ ３．６右心导管检查
难、乏力、胸痛甚至晕厥，随着病情进展，静息状态下也可出 现呼吸困难、腹胀、下肢水肿等右心衰竭症状。晕厥或眩晕 的ｍ现表明心搏量已经明显下降。少见症状有咳嗽、咯血， 偶可发生声音嘶哑。查体可发现右心肥厚、有心衰竭及ＰＨ 相关疾病体征，如杵状指、发热、皮肤发硬、指端硬化、黏膜溃
基金项目：湖北省卫生厅青年人才基金（９Ｐ／，２００８－２１）。 ・通讯作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｇａｏｂａｏａｎ＿ｈｕｂｅｉ＠１６３．ｅｏｍ １０６
疡、皮肤红斑、皮疹、雷诺现象、口眼干燥、下肢不对称肿胀、 夜间阵发性呼吸困难、蜘蛛痣、肝掌、甲状腺肿大、皮肤毛细
万方数据
出丕医药至Ｑ！Ｑ生筮三Ｑ鲞筮！鱼塑
血管扩张等。 ３．２心电图ＰＨ心电图表现缺乏特异性，以下改变提示存 在ＰＨ：电轴右偏；Ｖｌ导联Ｒ／Ｓ＞ｌ；ＶＩ导联ｑＲ型；Ｖｌ导联 ｒｓＲ’型；Ｖ５或Ｖ６ Ｒ／Ｓ＜１；有心胸前导联ｓＴ段压低和Ｔ波倒 置；ＩＩ、Ⅲ、ａＶＦ导联Ｐ波高尖。
ｉｍａｇｉｎｇ
ｃｏｍ－
［８］石校伟，刘洪臣，王照五，等．牙颌ｃＴ对上颁磨牙近中颊侧第二 根管的影像学研究［Ｊ］．中华老年口腔医学杂志，２００９，７（３）：
１７２．１７４．
ｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｒｏｏｔ
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ｍｕｌｔｉｒｏｏｔｅｄ ｔｏｏｔｈ：Ｂ
山东医药２０１０年第５０卷第１６期
肺动脉高压研究现状和进展
张丹，潘希峰，高宝安＋ （三峡大学第－－Ｊ１名，床医学院宜昌市中心人民医院，湖北宜昌４４３００３）
关键词：肺动脉高压；进展；药物 中图分类号：Ｒ５４３．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１０）１６－０１０６－０３
肺动脉高压（ＰＨ）是一组南不同病因和发病机制引起的 以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征。ＰＨ病理特征 是肺血管收缩、肺血管壁重塑和原位血栓形成，导致右心负 荷增大或功能不全、肺血流减少，严重影响患者生活质量和 预后。静息状态下心导管测定平均肺动脉压（ＭＰＡＰ）≥２５ ｍｍＨｇ或运动状态下ＭＰＡＰ≥３０ ｍｍＨｇ、肺毛细血管楔压或 左房压≤１５ ｍｍＨｇ即可诊断ＰＨ。ＷＨＯ定义ＰＨ的标准为：
２．３
肺动脉收缩压（ＳＰＡＰ）＞加ｍｍＨｇ（相当于多普勒超声检查
三尖瓣血液反流速度＞３．０ ｍ／ｓ）。根据静息状态下ＭＰＡＰ 的水平，ＰＨ可分为轻度（２６—３５ ｍｍＨｇ）、中度（３６—４５
ＩＢｍ－
Ｈｇ）和重度（＞４５ ｍｍＨｇ）。根据ＳＰＡＰ及心功能分级分为轻 度（ＮＹＨＡ Ｉ级、４０一５５ ｍｍＨｇ）、中度（ＮＹＨＡ ｌｌ级、＞５５
Ｅｖｉａｎ诊断分类标准进行了修订，根据此标准将ＰＨ分为五 大类：①动脉型ＰＨ（ＰＡＨ）：包括特发性ＰＨ（ＩＰＡＨ）、家族性 ＰＨ、危险因素或相关疾病相关ＰＨ（如胶原血管病、先天性
体—肺分流、门静脉高压、ＨＩＶ感染、减肥药、甲状腺疾病、高
原病、糖原蓄积症、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白 病、脾切除术、骨髓增生异常综合征等）、肺静脉或毛细血管 病变（如肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤）、新生儿持续性ＰＨ
２
ＰＨ的发病机制
２．１遗传基阂学机制约５０％家族性ＰＡＨ和１０％～２５％ ＩＰＡＨ存在染色体２ｑ３３上编码的骨形成蛋白Ⅱ型受体（ＢＭ． ＰＲｌｌ）基因突变，ＢＭＰＲ ＩＩ基凶突变可以导致转录过程提前 终止，ＢＭＰＲ ＩＩ激酶结构异常可引起受体功能发生显性失活 效应，肺动脉平滑肌细胞异常增殖，凋亡抵抗，导致ＰＨ呤】。 近期发现５羟色胺载体（ＳＥＲＴ）基因突变可引起血管内皮细 胞和肺动脉平滑肌细胞增生，参与形成ＰＨ。 ２．２缺氧机制缺氧激活血管外膜成纤维细胞增殖并合成 基质；基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）上调并介导外膜成纤维细胞 迁移进入血管中膜甚至内膜；基质积聚导致肺血管重构。此 外缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的电压依赖性钾离子 通道，激活钙离子通道开放，导致缺氧性血管收缩并使平滑 肌细胞增殖，引起肺血管重构。
ｍｉｌｌ－
Ｈｇ）、重度（ＮＹＨＡ Ｉｎ级、肺动脉压力升高伴中度右室功能障 碍、Ｓｖ０２＜印％）和极重度（ＮＹＨＡ ＩＶ级、肺动脉压力升高伴 重度右室功能障碍、Ｓｖ０２＜５０％）…。
１
内皮损伤机制
肺血管收缩、肺血管重构和肺血管原
ＰＨ的分类 ２００３年第三届世界肺动脉高压大会（威尼斯会议）对
位血栓形成是ＰＨ发生发展的重要病理生理基础。肺血管 是全身脏器血管系统中最复杂的血管系统，肺血管收缩和舒 张是由肺血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子共同调控的， 内皮受损必将导致收缩和舒张因子失去平衡，血管舒张因子 一氧化氮（ＮＯ）和前列环索的生成障碍伴血管收缩因子内皮 素１（ＥＴ－ｉ）长时间过度表达，不仅可引起肺血管收缩，还可 促进和导致肺血管重构ｐ Ｊ。 ２．４炎症机制Ｔｕｄｅｒ等首次在ＰＨ患者的从状病损动脉 壁周围检测ｆｆ；Ｔ、Ｂ淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，开
３
３．１
肺发育异常等。④慢性血栓和（或）栓塞性疾病相关ＰＡＨ：
肺动脉近端血栓栓塞、肺动脉远端血栓栓塞、非血栓性肺栓
ＰＨ的诊断 临床症状及体征最常见的首发症状是劳力性呼吸困
塞（如肿瘤、寄生虫、异物等）。⑤其他影响肺结构因素导致
的ＰＨ：结节病、肺朗罕氏细胞增生症、肺淋巴管血管肌瘤病、 导致肺血管受压的疾病（如淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵 隔炎等）。
等。②左心疾病相关ＰＨ：指主要累及左房或左事的心脏疾 病，如二尖瓣或主动脉瓣膜疾病。③呼吸系统疾病和（或）
低氧血症相关性ＰＨ：包括慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、间质 性肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、慢性高原病、
启了对ＰＨ与免疫炎症反应相关性研究之门。缺氧、自身免
疫性抗体、病原微生物等多种因素可以导致促炎症因子表达 升高，激活炎症细胞和下游的信号传导通路启动增殖过程和 炎性病变，引起肺小血管炎及肺间质纤维化，导致肺血管床 闭塞和重建一１。
应接受氧疗以保证Ｐａ０２持续＞９０％。
４．１．３利尿剂利尿剂治疗ＰＨ远期疗效尚未明确，但因 其可消除体内水钠潴留，减轻心脏前后负荷，减轻肺淤血，降 低肺动脉压力。缓解症状，已被临床广泛用于ＰＨ患者，应监 测电解质，防止发生电解质紊乱。
３．３胸部ｘ片右下肺动脉干扩张，直径≥１５ ｍｌＴＩ，横径与
气管横径比值≥１．０ｒ７；肺动脉段明显突出或其高度＞ｔ３ 残根征；右室增大等。胸部ｘ线正常并不能排除ＰＨ。 ３．４肺功能和动脉血气分析 主要表现为ＰａＯ：和ＰａＣＯ：
４．２．１
右心导管检查是诊断和评价ＰＨ的金
标准，直接获取准确的肺血流动力学参数，可精确测量混合 静脉血氧饱和度，为ＰＨ诊断及分级提供准确依据；并可行 肺血管急性反应试验，指导ＰＨ药物治疗。
３．７胸部ＣＴ高分辨ＣＴ和ＣＴ肺动脉造影可以清楚显示
肺实质、肺间质、肺动脉、纵隔及心脏改变。主肺动脉与升主 动脉横径比值＞１对于年龄＜５０岁患者诊断ＰＨ有很强的 相关性¨Ｊ。对于肺实质病变所致ＰＨ，ＣＴ重要性体现在对肺 内因素的发现，亦可作为病情估计的参考，如马赛克征、毛玻 璃影等提示血栓栓塞性ＰＨ。 ３．８胸部ＭＲＩ在显示心脏及大血管病变方面明显优于 ＣＴ，在显示主肺动脉、右下肺动脉明显优于彩超，但其存在 肺实质成像较差、成像速度慢、空间分辨率低等不足之处垆Ｊ。 ３．９肺通气一灌注（Ｖ／Ｑ）显像肺Ｖ／Ｑ显像在ＰＨ患者通 常正常，此检查常用于不明原因的ＰＨ患者排除或确定为慢 性血栓栓塞性ＰＨ，结果正常能排除慢性血栓栓塞性ＰＨ，假 阳性见于肺动脉瘤、肺血管炎、外源性肺血管压迫等。 ３．１０血清学检查对于原因不明ＰＨ，应根据患者不同临 床表现进行结缔组织疾病和艾滋病的血清学检查，有关肝病 的肝炎病毒标记物、肝功能检查，有关结节病的血管紧张素 转化酶检查，有关甲状腺疾病的甲状腺功能等检查。