心肾综合征诊疗进展
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Loop diuretics: Maximum effective dose and major side effects.uptodate. Apr 2019.
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗定义：最大静脉有效剂量利尿作用减弱，最终限制钠和氯的排泄， 是利尿剂使用过程中常见的现象。
利尿剂抵抗与肾功能损害、HF后再入院和死亡率增加相关。
J Am Coll Cardiol 2006; 47:1987. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1587.
Circulation 2000; 102:203. Am Heart J 2005; 149:209.
J Card Fail 2007; 13:422.
病理生理机制
CRS 1型
流行病学
心衰患者中重度肾功能损害（GFR小于60 mL / min / 1.73 m2）的患病率约为 30％~60％。
Grace L. Smith等对超过80,000名住院和非住院HF患者的16项研究进行的系统 评价中，29％的患者存在中度至重度肾功能损害。
美国急性失代偿心力衰竭国家登记处（Acute Decompensated Heart Failure National Registry ，ADHERE）：105,388住院病人，30％心衰病人有慢性肾 功能不全史，20％ Scr>2mg/dl。
高钾血症和肾功能恶化在内的不良事件的风险高于没有CKD的患者。 在药
物开始和滴定期间应密切监测CKD患者，并应在整个治疗期间定期监测电解
质和肌酐。
Circulation. 2019;139:00–00. Circulation. 2009;120(16):1577. J Am Coll Cardiol 2013; 62:1585. Eur J Heart Fail 2013; 15:1236.
心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官 的急性或慢性功能损害的临床综合征。
European Heart Journal (2010)31,703–711.
心肾综合征的主要终点事件
Circulation. 2019;139:00–00.
分型
European Heart Journal (2010)31,703–711.
有证据表明心脏功能的改善与1型和2型CRS患者的肾功能改善有关，来自左 心室辅助装置（LVADs）和心脏再同步治疗的研究：
一项对入选INTERMACS登记的4917名LVAD患者的研究表明，在LVAD植入 后一个月内观察到估计GFR（eGFR）的改善。
来自观察性研究和MIRACLE试验的数据分析发现，心脏再同步治疗改善了 HF患者的LV射血分数和eGFR。
Circulation. 2019;139:00–00.
治疗 – 血管扩张剂
用于治疗急性失代偿性心力衰竭的静脉血管扩张剂包括硝酸盐（如硝化甘 油和硝普钠）和奈西立肽，后者是重组人脑钠尿肽。
硝酸盐类有效减轻肺充血，与低剂量利尿剂合用疗效比单用大剂量利尿剂更 有效。
硝酸盐类药的剂量必须仔细调整，过度扩血管导致血压↓，交感神经、 RAAS活化，液体潴留。
输注呋塞米或其他袢利尿剂加白蛋白可能对难治性水肿和严重低蛋白血症 （血浆白蛋白<2.0 g / dL）患者有效。但是，如果联合治疗，应在联合白蛋 白输注后监测钠排泄，如果不导致钠排泄的净增加，则应停止输注。
治疗 – 超滤
在心力衰竭患者中，超滤最常被用于急性失代偿性心力衰竭和利尿剂抵抗和/或肾 功能受损的患者。与利尿剂治疗相比，超滤可通过去除等渗液体来保持电解质平衡。
Circulation. 2019;139:00–00
利尿剂抵抗的原因
钠摄入量过多。 利尿剂分泌至管腔减少。
袢利尿剂蛋白质结合率高（≥95％）。它们主要通过近端小管离子共转运 体分泌到肾小管管腔，而不是通过肾小球滤过。例如，心力衰竭（由于心 输出量减少）和肝硬化（由于肾血管收缩）中的肾灌注减少以及肾衰竭中 肾小管分泌的竞争性抑制可能导致利尿剂分泌受损。 严重低蛋白血症（<2g / dL）可能减少利尿剂向肾小管的转运。此外，肾 病患者中的过滤白蛋白可以结合管状腔中的袢利尿剂，从而干扰它们的功 能。 在Henle袢以外的部位钠重吸收增加。
心肾综合征
天津市中医药研究院附属医院 肾内科 韩阳
心肾综合征---定义和分型 心肾综合征---流行病学 心肾综合征---病理生理机制 心肾综合征---治疗
定义
2010年急性透析质量指导组（Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI)发表专家共识 明确将“心肾综合症”(cardio-renal syndrome，CRS) 定义为：
J Heart Lung Transplant. 2013 ;32(12):1205-13. Pacing Clin Electrophysiol. 2010;33(7):850. J Card Fail 2008; 14:539.
治疗 – 利尿剂
通常以袢利尿剂开始的利尿剂是用于管理HF患者的体积超负荷的一线疗法， 其表现为外周和/或肺水肿。 对于HF患者，如果出现充血的临床证据，BUN /肌酐比值升高不应妨碍利尿剂治疗。
联合治疗
噻嗪类+袢利尿剂效果远好于单用袢利尿剂，但血钾低或正常低限应联用保 钾利尿剂（螺内酯或阿米洛利）。
联合治疗必须经过仔细的初步监测，因为可发生明显的利尿，其中每日钠和 钾的损失分别大于300 meq和200 meq。
联合保钾利尿剂，更多是为了保钾而不是显着增加利尿。
输白蛋白
与单用呋塞米相比，联合治疗不会增加呋塞米或钠排泄的速度。
因此，2009年美国心脏协会/美国心脏病学会指南指出，超滤对于难治性充血性HF不能对药 物治疗有反应的患者是合理的。
J Am Coll Cardiol. 2007;49(6):675. J Am Coll Cardiol 2005; 46:2043. N Engl J Med 2012; 367:2296. Circulation. 2009;119(14):1977.
会产生进一步的利尿;该剂量称 为最大有效剂量，随着肾功能 恶化而增加
呋塞米与钠排泄之间的剂量 - 反应关系
Loop diuretics: Maximum effective dose and major side effects.uptodate. Apr 2019.
最大静脉有效剂量
肾功能 GFR正常
中度肾功能不全 （GFR>30）
重度肾功能不全 （GFR>30） 无尿的AKI
肝硬化 心衰 肾病综合征
呋噻米 40mg 40-80mg 120mg
80mg
布美他尼 1mg 2-3mg 3mg
8-10mg
托拉噻米 10-20mg 20-50mg
50mg
20-50mg
200mg
8-10
50-100mg
500mg
给予袢利尿剂抑制髓袢对NaCl的重吸收，增加远端小管中的钠重吸收，增加 远端小管腔细胞膜中Na-Cl协同转运蛋白活性，该蛋白对噻嗪类药物敏感， 联合噻嗪类利尿剂可阻断远曲小管对氯化钠重吸收。
联合治疗时噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪25-50mg bid，最大剂量为200mg/d）， 应在袢利尿剂之前2至5小时使用，因为噻嗪类药物的峰值作用在摄入后4至6 小时。
ห้องสมุดไป่ตู้
利尿剂的制动现象
由于其他肾单位段的钠重吸收增加导致利尿剂作用的反应降低被称为利尿 剂制动现象。
在近端小管中，血管紧张素II和去甲肾上腺素的活性增强。 在远端小管中，传递至远曲小管的钠增加，并导致重吸收增加。 在集合管中，盐皮质激素活性增加。
噻嗪类利尿剂
约75％至80％未被Henle袢重吸收的钠会被远曲小管重吸收。
治疗 – RAAS阻滞剂
RAAS阻滞剂的选择：ACEI或ARB、脑啡肽酶/ARB复合制剂、醛固酮受体
拮抗剂。
用ACEI或ARB抑制血管紧张素是射血分数降低HF的标准治疗，与症状改善、
HF住院减少和生存率提高有关。但ACE抑制剂或ARB治疗HF通常与肾功能
的改善无关。
有队列研究表明RAAS拮抗剂在CKD患者中保持其HF的临床益处，但是包括
对硝酸盐类药的耐药性（尤其是大剂量静脉注射）发生迅速，有效时间一般 只有24～48h。
Eur Heart J 2005：26：384.
治疗 – 血管扩张剂
最大的一项试验，Ascend-HF，发现治疗后肾功能恶化的风险没有变化，呼 吸困难改善程度、再入院或死亡等主要终点与安慰剂组比较无统计学差异。 但奈西立肽与低血压发生率增加有关。基于这些结果，在急性心力衰竭患者 中，不建议将奈西立肽用于常规使用。
在UNLOAD和RAPID-CHF中，超滤与利尿剂治疗相比具有显着更高的液体流失率，但血清肌酐 没有差异。
在CARESS-HF中，对肾功能恶化和持续性充血性HF患者的超滤与阶梯式药物治疗（包括大剂量 连续输注袢利尿剂、加用噻嗪类利尿剂、选择静脉注射肌力药物和/或血管扩张剂治疗）进行比 较。 尽管超滤和药物治疗组的体重减轻相似，但超滤治疗导致血清肌酐增加和不良事件发生率 增加。
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 2型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 3型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 4型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 5型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
心肾标志物和预防策略
European Heart Journal (2010)31,703–711.
管理策略
European Heart Journal (2010)31,703–711.
治疗 – 改善心功能
J Am Coll Cardiol. 2013 Aug;62(6):516-24. Circulation. 2013;128(16):1810.
利尿药作用位点和分类
最大有效剂量
袢利尿剂的作用是剂量依赖性的， 主要取决于利尿剂被输送到其作用 部位的速率： 在非常低的剂量下没有利尿作用 在较高剂量下可以逐渐增加利尿 达到平台，即使更高的剂量也不
利尿剂抵抗应对策略
多次给药 持续泵入 联合噻嗪类利尿剂或保钾利尿剂 输注白蛋白 超滤
Continuous infusion
使用连续输注需要患者对袢利尿剂有反应。对于最大推注剂量没有反应的 患者，不应尝试连续输注。
静脉输注前需给予负荷剂量，一般静脉内5分钟内给予40至80mg呋塞米的负 荷剂量。给予负荷剂量后，呋塞米的起始输注率随肾功能水平而变化： 严重肾功能不全（eGFR<30 mL / min），建议初始输注率为20 mg /h。如 果不能维持利尿，则给予第二次推注，然后以40mg / h的更高速率输注。 肾功能正常或接近正常，建议初始输注速度为5 mg / h。如果利尿不持续， 则给予第二次推注，然后以10mg / h的更高速率输注。
另外，血液浓缩的时间可能很重要，因为一项对845例HF住院患者的研究发现，住院期间晚 期血液浓缩与生存率提高有关，而早期血液浓缩与无血液浓缩相比无法改善生存。 与早期 血液浓缩相比，晚期血液浓缩与较高的平均每日袢利尿剂量和较大的体重减轻相关。
2013年美国心脏病学会/美国心脏协会HF指南中的建议，利尿剂治疗的目的是消除液体潴留 的临床证据，如颈静脉压升高和外周水肿。 如果患者出现低血压或肾功能恶化，则可以减 缓利尿的速度。 然而，利尿剂治疗的目标是消除液体潴留，即使这导致无症状的轻度至中 度血压或肾功能降低。
治疗-β受体阻滞剂
β受体阻滞剂包括美托洛尔、比索洛尔（β-1受体阻滞剂）和卡维地洛（α-1， β-1和β-2受体阻滞剂）已被证明可降低HF死亡率，并被美国心脏病学会推荐 为HF管理指南1A类证据。
MERIT-HF研究表明美托洛尔与安慰剂比较，对eGFR> 60、45至60、以及 <45 mL / min 的所有亚组均有效，显着降低心衰住院率、全因死亡率和心血 管死亡率的风险。
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗定义：最大静脉有效剂量利尿作用减弱，最终限制钠和氯的排泄， 是利尿剂使用过程中常见的现象。
利尿剂抵抗与肾功能损害、HF后再入院和死亡率增加相关。
J Am Coll Cardiol 2006; 47:1987. J Am Coll Cardiol 2004; 44:1587.
Circulation 2000; 102:203. Am Heart J 2005; 149:209.
J Card Fail 2007; 13:422.
病理生理机制
CRS 1型
流行病学
心衰患者中重度肾功能损害（GFR小于60 mL / min / 1.73 m2）的患病率约为 30％~60％。
Grace L. Smith等对超过80,000名住院和非住院HF患者的16项研究进行的系统 评价中，29％的患者存在中度至重度肾功能损害。
美国急性失代偿心力衰竭国家登记处（Acute Decompensated Heart Failure National Registry ，ADHERE）：105,388住院病人，30％心衰病人有慢性肾 功能不全史，20％ Scr>2mg/dl。
高钾血症和肾功能恶化在内的不良事件的风险高于没有CKD的患者。 在药
物开始和滴定期间应密切监测CKD患者，并应在整个治疗期间定期监测电解
质和肌酐。
Circulation. 2019;139:00–00. Circulation. 2009;120(16):1577. J Am Coll Cardiol 2013; 62:1585. Eur J Heart Fail 2013; 15:1236.
心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官 的急性或慢性功能损害的临床综合征。
European Heart Journal (2010)31,703–711.
心肾综合征的主要终点事件
Circulation. 2019;139:00–00.
分型
European Heart Journal (2010)31,703–711.
有证据表明心脏功能的改善与1型和2型CRS患者的肾功能改善有关，来自左 心室辅助装置（LVADs）和心脏再同步治疗的研究：
一项对入选INTERMACS登记的4917名LVAD患者的研究表明，在LVAD植入 后一个月内观察到估计GFR（eGFR）的改善。
来自观察性研究和MIRACLE试验的数据分析发现，心脏再同步治疗改善了 HF患者的LV射血分数和eGFR。
Circulation. 2019;139:00–00.
治疗 – 血管扩张剂
用于治疗急性失代偿性心力衰竭的静脉血管扩张剂包括硝酸盐（如硝化甘 油和硝普钠）和奈西立肽，后者是重组人脑钠尿肽。
硝酸盐类有效减轻肺充血，与低剂量利尿剂合用疗效比单用大剂量利尿剂更 有效。
硝酸盐类药的剂量必须仔细调整，过度扩血管导致血压↓，交感神经、 RAAS活化，液体潴留。
输注呋塞米或其他袢利尿剂加白蛋白可能对难治性水肿和严重低蛋白血症 （血浆白蛋白<2.0 g / dL）患者有效。但是，如果联合治疗，应在联合白蛋 白输注后监测钠排泄，如果不导致钠排泄的净增加，则应停止输注。
治疗 – 超滤
在心力衰竭患者中，超滤最常被用于急性失代偿性心力衰竭和利尿剂抵抗和/或肾 功能受损的患者。与利尿剂治疗相比，超滤可通过去除等渗液体来保持电解质平衡。
Circulation. 2019;139:00–00
利尿剂抵抗的原因
钠摄入量过多。 利尿剂分泌至管腔减少。
袢利尿剂蛋白质结合率高（≥95％）。它们主要通过近端小管离子共转运 体分泌到肾小管管腔，而不是通过肾小球滤过。例如，心力衰竭（由于心 输出量减少）和肝硬化（由于肾血管收缩）中的肾灌注减少以及肾衰竭中 肾小管分泌的竞争性抑制可能导致利尿剂分泌受损。 严重低蛋白血症（<2g / dL）可能减少利尿剂向肾小管的转运。此外，肾 病患者中的过滤白蛋白可以结合管状腔中的袢利尿剂，从而干扰它们的功 能。 在Henle袢以外的部位钠重吸收增加。
心肾综合征
天津市中医药研究院附属医院 肾内科 韩阳
心肾综合征---定义和分型 心肾综合征---流行病学 心肾综合征---病理生理机制 心肾综合征---治疗
定义
2010年急性透析质量指导组（Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI)发表专家共识 明确将“心肾综合症”(cardio-renal syndrome，CRS) 定义为：
J Heart Lung Transplant. 2013 ;32(12):1205-13. Pacing Clin Electrophysiol. 2010;33(7):850. J Card Fail 2008; 14:539.
治疗 – 利尿剂
通常以袢利尿剂开始的利尿剂是用于管理HF患者的体积超负荷的一线疗法， 其表现为外周和/或肺水肿。 对于HF患者，如果出现充血的临床证据，BUN /肌酐比值升高不应妨碍利尿剂治疗。
联合治疗
噻嗪类+袢利尿剂效果远好于单用袢利尿剂，但血钾低或正常低限应联用保 钾利尿剂（螺内酯或阿米洛利）。
联合治疗必须经过仔细的初步监测，因为可发生明显的利尿，其中每日钠和 钾的损失分别大于300 meq和200 meq。
联合保钾利尿剂，更多是为了保钾而不是显着增加利尿。
输白蛋白
与单用呋塞米相比，联合治疗不会增加呋塞米或钠排泄的速度。
因此，2009年美国心脏协会/美国心脏病学会指南指出，超滤对于难治性充血性HF不能对药 物治疗有反应的患者是合理的。
J Am Coll Cardiol. 2007;49(6):675. J Am Coll Cardiol 2005; 46:2043. N Engl J Med 2012; 367:2296. Circulation. 2009;119(14):1977.
会产生进一步的利尿;该剂量称 为最大有效剂量，随着肾功能 恶化而增加
呋塞米与钠排泄之间的剂量 - 反应关系
Loop diuretics: Maximum effective dose and major side effects.uptodate. Apr 2019.
最大静脉有效剂量
肾功能 GFR正常
中度肾功能不全 （GFR>30）
重度肾功能不全 （GFR>30） 无尿的AKI
肝硬化 心衰 肾病综合征
呋噻米 40mg 40-80mg 120mg
80mg
布美他尼 1mg 2-3mg 3mg
8-10mg
托拉噻米 10-20mg 20-50mg
50mg
20-50mg
200mg
8-10
50-100mg
500mg
给予袢利尿剂抑制髓袢对NaCl的重吸收，增加远端小管中的钠重吸收，增加 远端小管腔细胞膜中Na-Cl协同转运蛋白活性，该蛋白对噻嗪类药物敏感， 联合噻嗪类利尿剂可阻断远曲小管对氯化钠重吸收。
联合治疗时噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪25-50mg bid，最大剂量为200mg/d）， 应在袢利尿剂之前2至5小时使用，因为噻嗪类药物的峰值作用在摄入后4至6 小时。
ห้องสมุดไป่ตู้
利尿剂的制动现象
由于其他肾单位段的钠重吸收增加导致利尿剂作用的反应降低被称为利尿 剂制动现象。
在近端小管中，血管紧张素II和去甲肾上腺素的活性增强。 在远端小管中，传递至远曲小管的钠增加，并导致重吸收增加。 在集合管中，盐皮质激素活性增加。
噻嗪类利尿剂
约75％至80％未被Henle袢重吸收的钠会被远曲小管重吸收。
治疗 – RAAS阻滞剂
RAAS阻滞剂的选择：ACEI或ARB、脑啡肽酶/ARB复合制剂、醛固酮受体
拮抗剂。
用ACEI或ARB抑制血管紧张素是射血分数降低HF的标准治疗，与症状改善、
HF住院减少和生存率提高有关。但ACE抑制剂或ARB治疗HF通常与肾功能
的改善无关。
有队列研究表明RAAS拮抗剂在CKD患者中保持其HF的临床益处，但是包括
对硝酸盐类药的耐药性（尤其是大剂量静脉注射）发生迅速，有效时间一般 只有24～48h。
Eur Heart J 2005：26：384.
治疗 – 血管扩张剂
最大的一项试验，Ascend-HF，发现治疗后肾功能恶化的风险没有变化，呼 吸困难改善程度、再入院或死亡等主要终点与安慰剂组比较无统计学差异。 但奈西立肽与低血压发生率增加有关。基于这些结果，在急性心力衰竭患者 中，不建议将奈西立肽用于常规使用。
在UNLOAD和RAPID-CHF中，超滤与利尿剂治疗相比具有显着更高的液体流失率，但血清肌酐 没有差异。
在CARESS-HF中，对肾功能恶化和持续性充血性HF患者的超滤与阶梯式药物治疗（包括大剂量 连续输注袢利尿剂、加用噻嗪类利尿剂、选择静脉注射肌力药物和/或血管扩张剂治疗）进行比 较。 尽管超滤和药物治疗组的体重减轻相似，但超滤治疗导致血清肌酐增加和不良事件发生率 增加。
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 2型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 3型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 4型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
病理生理机制
CRS 5型
J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39.
心肾标志物和预防策略
European Heart Journal (2010)31,703–711.
管理策略
European Heart Journal (2010)31,703–711.
治疗 – 改善心功能
J Am Coll Cardiol. 2013 Aug;62(6):516-24. Circulation. 2013;128(16):1810.
利尿药作用位点和分类
最大有效剂量
袢利尿剂的作用是剂量依赖性的， 主要取决于利尿剂被输送到其作用 部位的速率： 在非常低的剂量下没有利尿作用 在较高剂量下可以逐渐增加利尿 达到平台，即使更高的剂量也不
利尿剂抵抗应对策略
多次给药 持续泵入 联合噻嗪类利尿剂或保钾利尿剂 输注白蛋白 超滤
Continuous infusion
使用连续输注需要患者对袢利尿剂有反应。对于最大推注剂量没有反应的 患者，不应尝试连续输注。
静脉输注前需给予负荷剂量，一般静脉内5分钟内给予40至80mg呋塞米的负 荷剂量。给予负荷剂量后，呋塞米的起始输注率随肾功能水平而变化： 严重肾功能不全（eGFR<30 mL / min），建议初始输注率为20 mg /h。如 果不能维持利尿，则给予第二次推注，然后以40mg / h的更高速率输注。 肾功能正常或接近正常，建议初始输注速度为5 mg / h。如果利尿不持续， 则给予第二次推注，然后以10mg / h的更高速率输注。
另外，血液浓缩的时间可能很重要，因为一项对845例HF住院患者的研究发现，住院期间晚 期血液浓缩与生存率提高有关，而早期血液浓缩与无血液浓缩相比无法改善生存。 与早期 血液浓缩相比，晚期血液浓缩与较高的平均每日袢利尿剂量和较大的体重减轻相关。
2013年美国心脏病学会/美国心脏协会HF指南中的建议，利尿剂治疗的目的是消除液体潴留 的临床证据，如颈静脉压升高和外周水肿。 如果患者出现低血压或肾功能恶化，则可以减 缓利尿的速度。 然而，利尿剂治疗的目标是消除液体潴留，即使这导致无症状的轻度至中 度血压或肾功能降低。
治疗-β受体阻滞剂
β受体阻滞剂包括美托洛尔、比索洛尔（β-1受体阻滞剂）和卡维地洛（α-1， β-1和β-2受体阻滞剂）已被证明可降低HF死亡率，并被美国心脏病学会推荐 为HF管理指南1A类证据。
MERIT-HF研究表明美托洛尔与安慰剂比较，对eGFR> 60、45至60、以及 <45 mL / min 的所有亚组均有效，显着降低心衰住院率、全因死亡率和心血 管死亡率的风险。